晚期非小细胞肺癌治疗

4 (3.8) 1 (1.0) 2 (1.9) 1 (1.0) 0 (0.0)
0.212 1.000 0.621 1.000 1.000
培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至 三代化疗药物?

12
目前研究显示三代药物一线治疗晚期 NSCLC均不受组织学类型的影响
泰索帝联合卡铂与培美曲赛联合卡铂有 相似的PFS和OS,但无毒性生存时间培 美曲赛方案优于泰索帝方案,实际上反 映的是培美曲赛更好的耐受性
(N=260)
主要终点：无毒性(3/4 级)生存时间(SWT)
泰索帝75 mg/m2 + 卡铂 [AUC] = 5 mg/mL x min
全球23个中心参与 Rodrigues-Pereira J, et al.. JTO(to be press)
9
S380 研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗 晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究
ECOG1594 组织学类型与生存期关系分析 未发现病理组织学类型的选择性
方案
MST (月) 顺铂紫杉醇
鳞癌 6.9 5.3-9.4 9.4 5.7-15.6 8.1 5.5-11.2 9.3
腺癌 9.1 7.9-10.9 8.1 6.8-9.8 7.7 6.5-9.4 7.6
大细胞癌 6.1 2.99.7 4.5-17.1 6.8 5.9-11.7 8.3
ASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期 随访直到疾病进展，即采用“观察并等候”的策略1
Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–353. 14
既往“观察并等待”模式的局限性
100例
接受一线含铂 两药化疗
~75例
临床获益 (CR/PR/SD)
• 非鳞癌亚组中，力比泰显著降低30%的死亡风险
(全组中，力比泰显著降低21%的死亡风险) 19
Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.
厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多
EGFR 突变型
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PFS率 0.2 0 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 时间 (周) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 时间 (周) HR=0.10 (0.04–0.25) 1.0 Log-rank p<0.0001 Log-rank p=0.0185
KPS>80: n=99 KPS≤80: n=107
<80
吉西他滨组
>80
安慰剂组
<80
18
Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.
JMEN：非鳞癌亚组，力比泰维持治疗延长患者生存 期，显著降低死亡风险
1.0
0.8 生存概率 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 时间 (月) 30 36 42 48 HR=0.70 95%CI=0.56-0.88 P=0.002 力比泰 (n=325): 15.5m 安慰剂 (n=156): 10.3m
Table S380.6.8.1.2.1
SWT
Unadjusted: HR = 0.45 [95% CI, 0.34 to 0.60], P < 0.001 Adjusted: HR = 0.45 [95% CI, 0.34 to 0.61], P < 0.001 Log-rank P-value < 0.001
0.002 66 10.8 1.07 0.77-1.50 0.678
3
*:PFS:5.1个月
问
题
一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择 性能否推至三代化疗药物? 维持治疗:进展与局限? 二线治疗:怎样实现个体化治疗?
4
JMDB: 研究设计
5
JMDB：亚组分析结果
6
Giorgio Vittorio Scagliotti, J Clin Oncol 2008, 26:3543-3551.
吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群
EGFR 突变阳性
吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 个月 安慰剂 (n=15) 中位 PFS, 2.8 个月 100 80 60 40 PFS (%) 20 0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112
“观察并等待” ~38例 接受二线治疗 2-3个月
“能接受后续治疗的患者才 最有可能从治疗中获得生存 的益处.”
Stinchcombe and Socinski, 2009
很多患者由于症状及体 力状态的快速恶化而不 接受更多的治疗
15
Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.
Overall survival
Unadjusted: HR = 1.01 [95% CI, 0.72 to 1.42], P =0.933 Adjusted: HR = 0.93 [95% CI, 0.66 to 1.32], P = 0.698 Log-rank P-value = 0.934
[A1]SOURCE:
26.9
36.7
0.033
NSCLC, 其他 (n=252)
8.6
9.2
P=0.586 1.08 (0.81, 1.45)
4.5
5.6
P=0.064 1.28 (0.99, 1.67)
33.0
24.2
0.156
7
*MST=中位生存时间
#PFS=无进展生存
**RR=缓解率
Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology: Sept 27, 2007; Barcelona, Spain.
JMDB
一线治疗
2
结 果
JMEI
类型* 非鳞癌 MST (月) 经调整的HR 培美曲塞 205 9.3 0.78 多西他赛 194 8.0 JMDB * 培美曲塞顺铂 618 11.0 0.84 吉西他滨顺铂 634 10.1*
JMEN
培美曲塞 325 15.5 0.70 安慰剂 156 10.3
其他 6 3.9-9.1 7.9 6.3-11.3 8.2 5.6-12.4 6.9
P
0.09
顺铂吉西他滨
0.63
顺铂多西他赛
0.91
卡铂紫杉醇 P
8
7.3-12.1
0.18
6.6-9.8
0.39
3.6-16.7
0.39
4.9-11.6
0.82
0.37
S380 研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗 晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究
JMDB：亚组分析结果
MST*, mos
调整 P-值
PFS#, mos
调整 P-值
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
RR**, % P-值 C/P C/G
C/P
C/G
HR (95% CI)
C/P
C/G
HR (95% CI)
腺癌 (n=847)
12.6
10.9
P=0.033 0.84 (0.71, 0.99)
5.5
5.0
P=0.125 0.90 (0.78, 1.03)
95%CI
P 鳞癌 MST (月) 经调整的HR 95%CI P 78 6.2
0.61-1.00
0.048 94 7.4 1.56 1.08-2.26 0.018 244 9.4
0.74-0.96
0.011 229 10.8 1.23 1.00-1.51 0.050 116 9.9
0.56-0.88
培美曲赛500 mg/m2 D1,
既往未化疗的 IIIB/IV期非鳞 NSCLC 分层因素
− PS: 0 or 1 Vs 2 − Stage IIIb Vs IV
卡铂 [AUC] = 5 mg/mL x min
R
激素预处理: 泰索帝组地塞米松8mg PO bid，6 次(在泰索帝静滴前12小时给予首剂)
EGFR 野生型
HR=0.78 (0.63–0.96)
厄洛替尼 (n=22) 安慰剂 (n=27)
0.8
0.6 0.4
厄洛替尼 (n=199) 安慰剂 (n=189)
交互检验 p<0.001
*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异
20
Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9
HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)
时间 (周)
时间 (周)
21
Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.
35 (33.0) 17 (16.0) 13 (12.3) 10 (9.4) 0 (0.0)
68 (64.8) 42 (40.0) 2 (1.9) 3 (2.9) 9 (8.6)
< 0.001 < 0.001 0.006 0.082 0.002
1 (0.9) 2 (1.9) 1 (0.9) 1 (0.9) 1 (0.9)
EGFR 突变阴性
吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 个月 安慰剂 (n=24) 中位 PFS, 1.5 个月 100 80 60 40 PFS (%) 20 0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112
HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)
HR=2.1 (95% CI:1.2~3.8)
全程(始于诱导)
维持(始于维持)
HR=2.1 (95% CI:1.2~3.8)
30
25
20
25.3
HR=0,8 (95% CI: 0.5~1.3)
22.9
HR=0,8 (95% CI: 0.5~1.3)
15
10
12.2
10 10.8
8.3
7
7.8
5 0 >80
31.9
24.5
0.024
大细胞
(n=153)
10.4
6.7
P=0.027 0.67 (0.48, 0.96)
4.5
4.2
P=0.499 0.89 (0.65, 1.24)
31.3
30.9
0.954
鳞癌 (n=473)
9.4
10.8
P=0.050 1.23 (1.00, 1.51)
4.4
5.5
P=0.002 1.36 (1.12, 1.65)
问
题
一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择 性能否推至三代化疗药物? 维持治疗:进展与局限? 二线治疗:怎样实现个体化治疗?
13
既往NSCLC治疗的模式
一线治疗 含铂两药化疗 (4–6 周期)
‘观察并等候’
二线或后续治疗
确诊
CR/PR/SD
PD
PD
由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期
既往研究证明：接受多线治疗的患者 可获得更长的生存期，达到近2年
接受多线治疗与仅接受一线治疗相比，生存期可延长16.3个月
16
Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.
(JMEN)
17
健择/顺铂一线化疗获益患者继续健择 单药治疗显著延长KPS>80的总生存
Progression-free survival
Unadjusted: HR = 0.96 [95% CI, 0.72 to 1.29], P =0.801 Adjusted: HR = 0.91 [95% CI, 0.67 to 1.23], P = 0.534 Log-rank P-value = 0.800
从培美曲赛的研究看晚期NSCLC个体化化 疗的现状与方向
王 洁 北京大学肿瘤医院
培美曲塞治疗非鳞癌的NSCLC患者更为有效： 来自三项大型、III期、随机研究的荟萃分析
JMEI 二线治疗 JMEN 维持治疗
随机 N=663
培美曲塞 随机 N=571 OS 多西他赛 培美曲塞 OS 安慰剂 培美曲塞顺铂 OS 随机 N=1725 吉西他滨顺铂
3.2 months
0.7 months
10
血液系统与非血液系统毒性反应
Pem/Carb (N = 106) Doc/Carb (N = 105) P-value
Treatment-emergent Adverse Event Hematologic events Neutropenia Leukopenia Anemia Thrombocytopenia Febrile neutropenia Non-hematologic events Diarrhea Peripheral sensory neuropathy Vomiting Nausea 11 Stomatitis