百草枯致肺纤维化机制及其治疗研究进展_杨军

交龟中文名来源：尚 未 确 定 双 亲 性 别，因 其 腹 甲 斑 纹 有 黑 颈 乌龟特征，无闭壳结 构，由 黑 颈 乌 龟 的 “黑 ”字 和 黄 喉 拟 水 龟 的“喉”二字 组 合 而 成。 主 要 特 征：背 甲、腹 甲 和 四 肢 的 颜 色 和斑纹具有 黄 喉 拟 水 龟 的 特 征，背 甲 有 少 量 黑 色 放 射 状 斑 纹。 ４．２３ 喉 锯 杂 龟 双 亲 的 中 文 名：黄 喉 拟 水 龟 × 锯 缘 闭 壳 龟，双 亲 的 拉 丁 名：Ｍａｕｒｅｍｙｓ ｍｕｔｉｃａ×Ｃｕｏｒａ ｍｏｕｈｏｔｉｉ。 杂 交龟中文名来源：未 确 定 双 亲 性 别，头 部 和 腹 甲 颜 色 和 斑 纹 具有黄喉 拟 水 龟 特 征 较 多，无 闭 壳 结 构，由 锯 缘 闭 壳 龟 的 “锯”字和黄喉拟水 龟 的 “喉 ”和 组 合 而 成。 主 要 特 征：背 甲、 腹甲和头部斑纹与黄喉拟水龟相似，腹 甲 有 锯 缘 闭 壳 龟 的 形 状 ，肛 盾 形 状 极 相 似 。 ４．２４ 海 南 杂 鳖 双 亲 的 中 文 名：中 华 鳖 （♂ ）× 山 瑞 鳖 （♀），双 亲 的 拉 丁 名：Ｐｅｌｏｄｉｓｃｕｓ ｓｉｎｅｎｓｉｓ×Ｐａｌｅａ ｓｔｅｉｎｄａｃｈ－ ｎｅｒｉ。杂交鳖中文名来源：据养殖户介绍，该鳖是由 雌 性 山 瑞 鳖和雄性中华鳖杂交的后代。首次发现于海南大致坡龟鳖 养殖场，以 此 纪 念，故 名。主 要 特 征：背 甲 斑 纹 具 山 瑞 鳖 的 特 征 ，头 部 斑 纹 与 中 华 鳖 相 似 ，颈 基 部 和 背 甲 前 缘 无 疣 粒 。 ４．２５ 绿玳杂海龟 双亲 中 文 名：绿 海 龟 × 玳 瑁，双 亲 拉 丁 名：Ｃｈｅｌｏｎｉａ ｍｙｄａｓ×Ｅｒｅｔｍｏｃｈｅｌｙｓ ｉｍｂｒｉｃａｔｅ。 杂 交 龟 中 文 名来源：取自绿 海 龟 和 玳 瑁 的 中 文 名 第 一 个 字。 主 要 特 征： 头部特征与玳瑁 相 似，背 甲 盾 片 不 呈 覆 瓦 状 排 列，背 甲 后 缘 呈锯齿状。
蛇 志 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＳＮＡＫＥ （Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｎａｔｕｒｅ）
２０１３年第２５卷第４期 Ｖｏｌ．２５Ｎｏ．４，２０１３
部 颜 色 和 斑 纹 与 百 色 闭 壳 龟 极 相 似 ，无 闭 壳 结 构 。 ４．１９ 黄 氏 杂 龟 双 亲 的 中 文 名：地 龟 × 锯 缘 闭 壳 龟，双 亲 的拉丁名：Ｇｅｏｅｍｙｄａ ｓｐｅｎｇｌｅｒｉ×Ｃｕｏｒａ ｍｏｕｈｏｔｉｉ，别 名：锯 地 杂龟。杂交 龟 中 文 名 来 源：广 东 省 黄 凯 先 生 第 一 个 拥 有 此 龟，以此纪念，故名。主要特征：甲 壳 外 形 酷 似 地 龟，背 甲、头 部、四肢特征 与 地 龟 相 似，特 别 是 背 甲 前、后 缘 呈 强 烈 锯 齿 状，背甲具３条明 显 嵴 棱 与 地 龟 相 同；腹 甲 斑 纹 与 锯 缘 闭 壳 龟相似，无 闭 壳 结 构，无 腋 盾 和 胯 盾。 其 他：未 确 定 双 亲 性 别 ，可 能 是 自 然 杂 交 。 ４．２０ 花 黑 颈 杂 龟 双 亲 的 中 文 名：黑 颈 乌 龟 × 中 华 花 龟， 双亲的拉丁名：Ｍａｕｒｅｍｙｓ ｓｉｎｅｎｓｉ×Ｍａｕｒｅｍｙｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ。 杂 交龟中文名来源：尚 未 确 定 双 亲 性 别，因 其 头 部 和 腹 甲 斑 纹 具中华花龟特征较多，由 中 华 花 龟 “花 ”字 和 黑 颈 乌 龟 的 “黑 颈”组合，无闭壳结构，故名 花 黑 颈 杂 龟。主 要 特 征：背 甲、腹 甲、头侧条纹与中 华 花 龟 相 似，头 侧 条 纹 综 合 了 黑 颈 乌 龟 和 中 华 花 龟 的 特 征 ，背 甲 、头 部 和 四 肢 颜 色 类 似 于 黑 颈 乌 龟 。 ４．２１ 喉花杂龟 双亲的中文名：黄喉 拟 水 龟 （♂）× 中 华 花 龟 （♀ ），双 亲 的 拉 丁 名 ：Ｍａｕｒｅｍｙｓ ｍｕｔｉｃａ×Ｍａｕｒｅｍｙｓ ｓｉｎｅｎ－ ｓｉ。杂交龟中文名来 源：由 黄 喉 拟 水 龟 的 “喉”字 和 中 华 花 龟 的“花”字组 合 而 成，别 名：菲 氏 花 龟、花 黄 喉 杂 交 龟。 其 他： ２００４年 Ｓｐｉｎｋ等报道，该杂交龟是雄性黄喉 拟 水 龟 和 雌 性 中 华 花 龟 杂 交 的 后 代 ，故 其 中 文 名 为 喉 花 杂 龟 。 ４．２２ 黑 喉 杂 龟 双 亲 的 中 文 名：黑 颈 乌 龟 × 黄 喉 拟 水 龟， 双亲的拉丁名：Ｍａｕｒｅｍｙｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ×Ｍａｕｒｅｍｙｓ ｍｕｔｉｃａ。 杂
４０６
蛇 志 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＳＮＡＫＥ （Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｎａｔｕｒｅ）
２０１３年第２５卷第４期 Ｖｏｌ．２５Ｎｏ．４，２０１３
Ⅱ（ＮＡＤＰＨ）还原为 ＰＱ＋ ，然后在 有 氧 环 境 下 反 应 形 成 超 氧 阴离子（Ｏ－ ）和百草枯双阳离子（ＰＱ２＋ ），参与 氧 化 还 原 反 应 循环。超氧阴离子又在超氧化物歧化酶的歧化作用下形成 过氧化氢，再在 Ｆｅ２＋ 的 催 化 下 生 成 活 性 更 强 的 自 由 基 如 羟 自由基［６］。由于肺脏氧供充足，在 百 草 枯 进 入 肺 部 以 后 更 有 利于 ＡＯＳ的生成。亲电子自由基可 以 从 细 胞 膜 的 多 不 饱 和 脂肪酸中摄取氢原子，从而引 起 脂 质 过 氧 化 物 的 产 生［７］。 肺 组织广泛的脂质过氧化作用可使细胞膜的功能受损甚至引 发细胞凋亡。同时大量的氧自由基可引起线粒体功能的损 害、基因的异常表 达、促 炎 因 子 与 抑 炎 因 子 的 失 衡 以 及 酶 的 生成比例性表达等改变，故氧化损伤 在 百 草 枯 致 肺 纤 维 化 过 程中起着至关重要的作用。 ２．２ 线粒体功能障碍 百草枯已 被 证 实 可 导 致 各 种 细 胞 系 中的线粒体损伤，在线粒体中百草枯 主 要 是 在 还 原 型 辅 酶 Ⅰ （ＮＡＤＨ）的作用下被 降 解。 有 研 究 表 明，ＰＱ 进 入 线 粒 体 基 质 后 在 ＮＡＤＨ 的 作 用 下 产 生 超 氧 化 物［８］，诱 导 Ｃａ２＋ 依 赖 性 线粒体内膜通透性增加（可能是由于 脂 质 过 氧 化 作 用），从 而 导致膜去极化，解偶联和线粒 体 基 质 肿 胀［９］。 以 上 的 变 化 使 肺泡上皮细胞和内皮细胞的线粒体 出 现 功 能 紊 乱，进 而 细 胞 的能量供应不足甚 至 枯 竭，引 起 肺 实 质 细 胞 的 凋 亡、Ⅰ 型 肺 泡上皮细胞修复功能的受损以及Ⅱ型肺泡上皮细胞的肺泡 表面活性物质分泌不足，致使肺 泡 腔 塌 陷。 此 时 肺 脏 本 身 的 修复系统被激活，肺 间 质 的 成 纤 维 细 胞 增 生，并 向 肺 泡 腔 靠 近生长，成纤维细 胞 在 生 长 过 程 中 不 断 产 生 细 胞 外 基 质，其 过 度 修 复 最 终 导 致 肺 纤 维 化 的 发 生 。 ［１０］ ２．３ 炎性细胞的活化 百草枯中 毒 造 成 的 肺 组 织 损 伤 可 激 活大量的炎性细 胞，如 巨 噬 细 胞、中 性 粒 细 胞 以 及 嗜 酸 性 粒 细胞等强致炎性细胞。对百草枯致急性肺损伤大鼠模型进 行肺组织病理组织切片以及支气管 肺 泡 灌 洗 液 分 析 ，可 以 发 现中性粒细胞和巨噬细胞的浸润较空白对照组有显著增加， 髓 过 氧 化 物 酶 （ＭＰＯ）的 含 量 也 明 显 升 高 ，而 且 肺 纤 维 化 的 程 度与 ＭＰＯ 的含量成正相关。中性粒细胞和巨噬细胞能够产 生大量 的 介 导 纤 维 增 生 的 细 胞 因 子 ，如 α 肿 瘤 坏 死 因 子 （ＴＮＦ－α）、γ干扰素（ＩＦＮ－γ）和 转 化 生 长 因 子 β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β，ＴＧＦ－β），这 些 细 胞 因 子 又 能 对 上 述 炎 性 细 胞 产生活化作用，形 成 级 联 放 大 反 应，故 中 性 粒 细 胞 和 巨 噬 细 胞 在 百 草 枯 致 肺 纤 维 化 的 过 程 中 发 挥 着 重 要 作 用 。 ［１１，１２］ ２．４ 细胞因子 网 络 （１）转 化 生 长 因 子 β（ＴＧＦ－β）。ＴＧＦ－β 是主要的致肺纤维化细胞因子之一，是 目 前 国 内 外 学 术 界 研 究的热点。ＴＧＦ－β 在 哺 乳 动 物 中 存 在 ３ 种 异 构 体，分 别 为 ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β３，尽管它 们 的 生 物 学 特 性 基 本 相 同 且对大多生物过程都 具 有 调 节 作 用，但 以 ＴＧＦ－β１ 与 纤 维 化 相 关 性 疾 病 的 关 系 最 为 密 切 。 ［１３］ 转 化 生 长 因 子 β１能 加 快 成 纤维细胞的分裂、增 殖，并 促 使 成 纤 维 细 胞 向 肌 成 纤 维 细 胞 转型，进而肌成纤维细胞产生细胞外基质（ＥＣＭ）参与肺 纤 维 化的 形 成 。 ［１４］ 黄 敏 等 研 究 发 现 ，ＴＧＦ－β１ 除 了 有 直 接 参 与 细 胞外基质产生的作用外，还可以在百 草 枯 中 毒 后 期 激 活 下 游 的致纤维化因子结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）［１５］，而 ＣＴＧＦ 作
草枯中毒后出现肺纤维化的机制及对肺纤维化的干预治疗 研究进展综述如下。
布到肺脏、肝脏、肾脏以及骨骼等血 供 丰 富 的 器 官；摄 入 百 草 枯１２～２４ｈ以后，约９０％的 ＰＱ 以原形经肾脏排出体外［５］。
１ 百 草 枯 的 理 化 性 质 及 毒 力 动 力 学 百草枯是一种速效触杀型除 草 剂，又 称 对 草 快、克 芜 踪、 巴拉 刈，化 学 名：１－１－二 甲 基－４－４－联 吡 啶 阳 离 子 盐，相 对 分 子 质量２５７．２，其纯品为白 色 结 晶，在 酸 性 和 中 性 条 件 下 稳 定； 可被碱水解，遇紫 外 线 分 解，惰 性 粘 土 和 阴 离 子 表 面 活 性 能 使其钝化，故喷洒 后 能 够 很 快 发 挥 作 用，接 触 土 壤 后 迅 速 失
２ 百 草 枯 致 肺 纤 维 化 的 机 制 ２．１ 氧化损 伤 活 性 氧 类 物 质 （ＡＯＳ）又 称 反 应 性 氧 类 物 质，包括处于自由基状态的氧（如超氧自由 基 Ｏ２－ 和 羟 自 由 基 ＯＨ），以及 不 属 于 自 由 基 的 过 氧 化 氢 。ＡＯＳ 可 以 是 细 胞 正 常代谢的产物，也可 在 病 理 条 件 下 产 生。ＰＱ 吸 收 入 血 后 迅 速在肺脏的Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮 细 胞 聚 集，首 先 被 还 原 型 辅 酶