经方治疗肝纤维化研究进展

经方治疗肝纤维化研究进展

曹春辉1，潘 玲1，冯广帅1，冯全生2

（1.成都中医药大学2011级硕士研究生，四川 成都610075；

2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都610075）

［中图分类号］R256.497.57 ［文献标识码］A ［文章编号］1004-2814(2013)11-970-03

［基金项目］“十二五”国家科技重大专项项目（2012ZX10005001）；国家自然科学基金资助项目（81072718）；四川省科技支撑计划资 助项目（2010SZ0047）。［通讯作者］冯全生

肝纤维化（hepatic fibrosis）是肝脏对慢性损伤的修复反应，其化学本质是合成增加和（或）降解减少所导致的细胞外基质过度沉积，是肝硬化形成的病理阶段［1］。许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，常见的有病毒性肝炎、脂肪性肝病、胆汁淤积、自身免疫性肝病、遗传和代谢性肝病、化学或药物性肝损伤等［2］。

肝纤维化属中医“胁痛”、“黄疸”、 “臌胀”、“癥瘕”、“积聚”、“痞证”等范畴。正虚血瘀作为肝纤维化的病理特点成为共识［3］。小柴胡汤、四逆散、大黄虫丸、鳖甲煎丸是目前治疗肝纤维化的常用方剂，综述如下。1 临床研究1.1小柴胡汤

小柴胡汤治疗肝纤维化有疏肝利胆，调畅三焦气机的作用［4］，且小柴胡汤可和表解里，调和肝脾，可达调和阴阳的目的［5］。陈丹丹等［6］将常规护肝治疗的120例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为对照组（A 组）、大黄虫丸组（B 组）和小柴胡汤组（C 组），3组均治疗4个月。结果3组肝功能和血清肝纤维化指标均有明显改善，但C 组改善更明显，说明小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效确切。江山等［7］对照观察小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化40例，亦得出相同结论。邓子德等［8］观察改良小柴胡汤对81例慢性肝病患者血清肝纤维化标志物的影响，发现改良小柴胡汤可使血清透明质酸和Ⅲ型前胶原肽明显下降。1.2四逆散

四逆散有疏肝理气、透达郁阳功效，主治肝脾气滞、阳郁致厥证［9］。张光华等［10］认为四逆散为治疗泄泻肝郁乘脾之方，且治疗肝郁胁痛效果理想，而肝郁是肝纤维化常见的证型。现代多用四逆散加味治疗肝纤维化，用原方的报道罕见。郭晓萍等［11］对照观察复方四逆散（四逆散加三七、黄芪、丹参）治疗慢性肝炎肝纤维化30例，发现复方四逆散可明显降低血清肝纤维化标志物水平，减轻肝纤维化程度，促进肝内增生的纤维组织降解和阻止慢性肝炎肝纤维化的进展，且复方四逆散尚有一定的抑制炎症反应、保护肝细胞的作用。王付等［12］观察四逆散加味治疗肝纤维化的临床疗效，治疗组和对照组均予常规保肝治疗，治疗组加用四逆散加味。结果3个月后治疗组与对照组总有效率分别为96%、81%，两组比较有极显著性差异（P ＜0.01），肝功能、肝纤维化指标及肝脾B 超等指标治疗组较对照组改善更明显（P ＜0.05或P ＜0.01）。孙守才等［13］发现加味四逆散能使肝纤维化过程中升高的PC-Ⅲ、HA、LN 含量明显下降，并能修复肝损害，保护肝细胞，减轻肝纤维化

的程度，改善肝功能。1.3大黄虫丸

大黄虫丸有缓攻瘀血，祛瘀生新作用，用于虚劳而内有干血的治疗［14］。余晶［15］观察大黄虫丸治疗慢性肝炎的有效性和对肝纤维化的影响，治疗组给予大黄虫丸3g、每日3次，对照组予常规保肝治疗。治疗12周后两组肝纤维化及肝功能指标均有不同程度好转，与治疗前比较，治疗组有极显著性差异（P ＜0.01），对照组无显著性差异（P ＞0.05），而两组间比较有极显著性差异（P ＜0.01）。邓丽宁等［16］发现大黄虫丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化疗效优于单用大黄虫丸或单用恩替卡韦治疗。1.4鳖甲煎丸

鳖甲煎丸能行气化瘀，除痰消癥，攻补兼施［8］。且其适应症“癥瘕”为肝纤维化常见临床指征［17］。陈瑞玉等［18］将慢性乙型肝炎118例随机分为治疗组60例和对照组58例，两组均予常规保肝降酶治疗，治疗组加用鳖甲煎丸治疗。检测两组治疗前及治疗6个月后肝功能及肝纤维化指标。结果总有效率治疗组86.7%，对照组60.3%，两组比较有显著性差异（P ＜0.05）。两组治疗后肝功能、肝纤维化各项指标比较有显著性差异（P ＜0.05或P ＜0.01）。谢鸿昌等［19］观察鳖甲煎丸治疗血吸虫病肝纤维化疗效，发现鳖甲煎丸结合西药常规治疗的效果优于单用西药治疗组。还有报道鳖甲煎丸用于肝癌介入治疗后所致的肝纤维化有确切疗效［20］。2 实验研究2.1小柴胡汤

马跃荣等［21］为探讨小柴胡汤对大鼠肝纤维化的作用，预防和治疗性用小柴胡汤，结果显示小柴胡汤可明显防止肝维生素A 丢失和促进其含量恢复，降低肝组织胶原含量，抑制肝前α-1型胶原的基因表达，减少肝脏组织Ⅰ、Ⅲ型胶原的沉积和α-平滑肌原纤维阳性的伊东细胞的数目。帅峰［22］研究发现小柴胡汤有防治大鼠肝纤维化的作用，可能是通过下调TMP-1mRNA 的表达而发挥作用。有研究显示，小柴胡汤有抑制大鼠的肝星形细胞活化及增殖，使细胞质内维甲类化合物含有的脂肪滴减少，抑制α-SMA 的表达及Ⅰ型胶原产生，活化IFN-γ，降低自由基活性的作用，通过抗氧化反应提高机体的防御能力，发挥对细胞的保护作用［23］。2.2四逆散

党全伟等［24］研究发现，四逆散加味（四逆散加丹参、桃仁、当归等）水煎后浓缩剂可以降低肝纤维化大鼠的死亡率，显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、ALP、

GGT、HA、PC-Ⅲ及LN含量，提示四逆散加味有抗实验性肝纤维化作用。郑旭锐等［25］实验发现加味四逆散煎剂（四逆散加黄芪、丹参、桃仁等）能明显降低肝纤维化大鼠肝组织Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型胶原的含量，与病理模型组比较有显著性差异（P＜0.05）。尚立芝等［26］探讨四逆散加味（四逆散加人参、茯苓、白术、穿山甲、鳖甲）对肝纤维化的防治作用机制，发现四逆散加味有明显的抗肝纤维化作用，可能与抑制TGF-β1和α-SMA基因表达有关。

2.3大黄虫丸

韩晓静等［27］观察大黄虫丸对肝纤维化大鼠及其生长转化因子β1（TGF-β1），细胞因子干扰素（IFN-γ）的影响。结果显示大黄虫丸预防给药可明显降低实验大鼠血清AST、ALT、HA、LN、T-BILI及TGF-β1含量，以及明显增加血清IFN-γ含量（P＜0.01），且预防组大鼠胶原纤维沉积及假小叶结构明显减少。胡义杨等［28］实验发现大黄虫丸有较显著的抗慢性肝损伤及一定的抗肝纤维化作用。其保护肝功能，抗肝损伤等作用优于秋水仙碱，但抗肝纤维化的作用不及秋水仙碱。孙克伟等［29］研究发现大黄虫丸尤其适用于对肝纤维组织的降解。吕小燕等［30］发现，对TGF-β1和TIMP-1表达的抑制是大黄虫丸抗肝纤维化潜在的作用机制。

2.4鳖甲煎丸

程传浩等［31］研究发现鳖甲煎丸可降低肝纤维化大鼠肝组织TIMP-1的表达，提高基质金属蛋白酶（MMP-1）的活性，促进细胞外基质的降解，从而发挥抗肝纤维化的作用。贺松其等［32］发现鳖甲煎丸能明显降低大鼠血清ALT、AST，减轻模型大鼠肝组织纤维化，抑制模型TGF-β1的表达，与模型组比较有极显著性差异（P＜0.01），说明鳖甲煎丸抗大鼠肝纤维化的机制与抑制大鼠肝组织TGF-β1的表达有关。卢跃卿等［33］发现鳖甲煎丸能明显减轻轻度或较重度肝纤维化大鼠血清Co-Ⅰ、Co-Ⅲ、Co-Ⅳ、HA、LN、PC-Ⅲ含量，改善肝脏血液循环，抑制肝内胶原的沉积，增加肝内胶原纤维的降解。有学者发现加味鳖甲煎丸可降低肝纤维化大鼠过度产生的IgG，表明加味鳖甲煎丸对大鼠免疫功能有一定程度的调节作用，为其临床治疗肝硬化提供了一定的药理学依据［34］。

3 小 结

小柴胡汤、四逆散、大黄虫丸、鳖甲煎丸治疗肝纤维化的疗效确切，且临床研究和实验研究报道较多，但目前的研究多是对病用药，而仲景治病贵在辨证论治。另外，同一个方而不同的剂型治疗肝纤维化，以及同一个方治疗不同病因引起的肝纤维化疗效是否存在差异，均值得进一步研究。临床研究中，临床疗效的评价多侧重于实验室等指标的观察，对患者的主观症状较少提及，在大力提倡“生物—心理—社会”医学模式的背景下，良好的疗效不仅包括实验室等客观指标的改善，还应包括患者主观症状，心理状态等改善，尤其是肝病患者，往往有较大的心理及社会压力。肝纤维化的治疗是一个持久的过程，研究方便而有效的剂型可以避免患者因服药的烦琐而依从性差的问题。

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