【PPT讲义】刘嘉茵-不孕不育症的遗传咨询

Noonan 综合征
常显遗传，表型异质性高。特点为短小身材，典型面容。合并其它缺陷，如 心脏畸形，隐睾症，青春期延迟，进行性精子指标下降，智力低下占30%。 70%~80%患者因PTPNI1(50%)，SOS1，KRAS，NRAS，BRAF，MAP2K1基 因致病。

非综合征性无精和少精子症
基因 XPNPEP2 POF1B DACH2 CHM DIAPH2

一些易位可影响X染色体的空间结构，干扰减数分裂中的配对，引发生殖 细胞的凋亡, 发生POI。
X-连锁的POI 也可能涉及表观遗传学改变，观察到卵母细胞成熟过程中异 染色质的Xq13-q21区域重排，导致特异性基因下调的现象。

综合征性的POI
两次 FSH 水平 >25 IU/L(间隔 4 周检测) ； POI 的发病率~1%（妇科门诊）；


~ 70% 的病例病因不清，与遗传有很强的关联性；
遗传因素 免疫因素 医源性因素 环境因素 不明原因
综合征性的POI


Turner’s 和X染色体缺陷
X染色体数目和结构异常
基因位置 Xq25 Xq21.2 Xq21.3 Xq21.2 Xq22 MIM编号 MIM *300145 MIM *300603 MIM *300608 MIM *300390 MIM *300108

临床表现： ①青春期不发育，第二性征缺失或发育不良，女性原发性闭经， 男性性功能障碍，无或少精子症； ②FSH、LH、E2/T水平低下； ③嗅觉测试 为缺失或减退； ④男性小睾丸、隐睾、小阴茎，女性卵巢和子宫发育不良。
男性不育的相关基因
女性不孕的染色体数目异常
与X染色体相关的异常是最多见的。女性染色体失活机制开始于胚胎囊胚早期。 在生殖细胞里去失活，卵母细胞受累。

男女性性染色体异常的类型
男性不育的性染色体异常
男性不孕的遗传学病因是非常异质化的，>2300个睾丸特异的基因可能涉及，影 响精子的生成。20%携带染色体结构异常。

Klinefelter’s（KS）：90% 47, XXY，10%47,XXY/ 46,XY；不孕和小睾丸特 征，无精症或严重少精症，50%可经TESA-ICSI获得子代。通常KS的精子核 型为23,X或23,Y，胎儿期常染和性染的非整倍体越来越多报道。
基因座位 Xp22.3
20p13 8q12.2 10q26 2q21
遗传方式 X-连锁
AD/AR AR AD AD
基因 FGFR1
PROK2 FGF8 NELF SEMA3A
基因座位 8p11.2
3p21 10q24.32 9q34.3 7q21.11
遗传方式 AD/AR
AD/AR AR AD AD
男性不育的常染色体异常


染色体结构重排
在不育男性中占5%，10倍于正常人群。无精症中14%，少弱精症中4.5%。常 染异常多见于少精症（3%），性染缺陷占无精症的12.6%。 大多成熟精子的染色体是正常和平衡的，但在13,14,15,22为缺失，容易形成单 倍体胚胎，PGS证实，发生早期流产。 某些胚胎为UPD，极少数母源性UPD胚胎可以存活。 涉及21号染色体的父源性罗氏易位，更易形成二体配子，导致21三体胚胎。 不育男性尽管核型正常，但精子的染色体异常率很高，21,22,X,Y,的非整倍体 多见，与精子指标的异常有关。 男性染色体异常的PGD成功率高于女性。




萎缩性肌强直I型
常染色体显性条件性差异表达，DMPK基因的CTG三核苷酸重复延伸，延伸 长度与疾病的严重程度正比，表现为肌肉的强直和痉挛，典型的痛苦面容。 母亲是小重复延伸的携带者，家系中会有许多轻型症状的携带者，男性患者 伴有不育和少弱畸精子症，可通过IVF/ICSI技术生育，也可求助于PGD。

Turner’s：45,XO；45,XO/45,XX；46,X,del(Xp)；46,X,i(Xq)；46,X,r(X)； 46,X,der(X)；80%的单X染色体来自于母亲，20%者来自父方的X染色体，表 型同样。 47,XXX：1/1000女孩，只有10%被诊断，大多为正常女性，可有正常后代， 并不增加子代47,XXX和47,XXY的风险。在POI中，47,XXX核型占3%，X越 多，发育障碍越严重。发生和母亲年龄有关，~60%发生在第一次减数分裂， ~17%发生在第二次减数分裂。



综合征性无精症和少精症


原发性纤毛运动障碍或纤毛不动综合征
常染色体隐性遗传疾病，半数患者因弱精子症而不育，伴随新生儿期或儿童 期就存在的慢性呼吸系统疾病、鼻炎和鼻窦炎，半数患者有部分或全部内脏 反位。 目前发现12个基因呈不同的突变、重复和缺失覆盖<50%的患者，以DNAH5 和DNAI1基因最为常见。 发病率在北欧为1/16000，测算携带者为1/63，计划孕育者需筛查配偶。否则 累及1/126的子代。可通过IVF/ICSI，及PGD技术生育。



综合征性无精症和少精症
遗传缺陷导致的无精子症、少弱畸精子症，多为综合征性。


先天性双侧输精管缺如（CBVD）
是健康男性的一种梗阻性无精子症。80%~90%的患者是由CFTR基因突变导 致的，是囊性纤维化（CF）的常染色体隐性遗传疾病。 男性CF患者99%表现CBVD，10%~20%独立CBVD者伴有泌尿和肾脏系统 的畸形，而非CFTR基因所致。 一般CFTR基因的两个等位突变位点表达，5T变异类型，检测相邻的TG重复 序列。单个位点突变引起独立型CBVD，而非CF。 如果计划孕育，应筛查配偶的CFTR基因，欧美的携带者高达1/20~1/30，可 通过ICSI+PGD，选择移植CFTR正常的女性胚胎。
Xq13.3 – Xq22 Xq22 Xq27 – Xq25 – Xq28
FMR1基因和2~3%的散发性POI有关，10%~15%的家族性POI有关
女性不孕的染色体结构异常


常染色体结构异常：
平衡的染色体重排携带者（平衡易位和臂间倒位）在人群中约1/500，不孕和 流产的风险增加，机制：
（1）重排的断裂点上中断了卵巢发育的特异性基因； （2）“位置效应”干扰了断裂点附近影响基因表达的调控单元； （3）重排可能诱导生殖细胞形成染色体异常的倾向； FOXL2, NOBOX, FIGLA, NR5A1…，影响卵巢的发育、分化、和卵子生成。

妊娠结局：重排的断裂点位置、基因剂量、重排的复杂性等与妊娠结局密切 相关，携带者中50%发生流产。不平衡信号绝大多数来自母源性。
女性不孕的染色体结构异常


46,XY的女性（Swyer’s）
睾丸决定基因的功能缺失，导致完全的和部分的性别翻转。 许多常染色体基因影响性腺发育，呈剂量依赖性。可见多个染色体片段缺失 或重复，涉及多个基因。 发生率1/30,000，表现：身材高大，第二性征缺失，阴蒂肥大，不孕。 发生性腺肿瘤的风险增加，应尽早切除条索状性腺。 生育可借助于卵子捐赠。


自身免疫性多内分泌腺综合征I型（APS1）
APS1是定位于21q22.3的AIRE基因（MIM #607358）突变引起，表现为2~3 个内分泌器官病变，肾上腺机能减退（AD）和甲减常见，60%合并POI。

有~50个位点AIRE基因突变，呈隐性遗传模式。POI妇女常表现为抗-甾体激 素阳性，可能存在器官特异性自身免疫抗体机制。

47,XYY：1/1000发生率，多见于不育症，大多男性生育能力正常，精子里多 余的Y可能在减数分裂前凋亡。
Y染色体微缺失：AZFa,b,c基因缺失，10%的少精症和15%的无精症涉及。


46,XX男性和性发育异常：1/25000发生率， SRY，SOX9，NR5A1/SF1, NROB1, AR, DHH, CBX… 基因易位。

Kallmann’s的遗传咨询


特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）+嗅觉缺失或减退。 发病率男性1/10,000，女性1/50,000。 具有很强的临床异质性，遗传方式包括：常显，常隐（89%），X-隐性（ 11%）三种。 已发现10个致病基因：
基因 KALL
PROKR2 SHD7 WDR11 HS6ST1
(Adverse Reproductive Outcomes)
不良生殖结局的致病因素
不良生殖结局的母体相关危险因素
生殖遗传咨询的主要就诊原因


原发性闭经，月经不调，伴性发育异常
排卵障碍 复发性流产
畸胎史
智障儿、脑瘫儿、以及其它遗传性疾病家族史 试管婴儿治疗前常规筛查

综合征性无精症和少精症


肯尼迪综合征或球状肌萎缩
迟发性X-连锁的隐性疾病，缓慢进展的进行性肌无力，睾丸萎缩导致的少精 或无精，由AR基因的CAG三核苷酸重复延伸。同一基因的点突变导致雄激 素不敏感综合征。 诊断基于病史、家族史、体检，根据升高的肌酸激酶（CK）和LH，FSH， T和P水平确诊，AR的CAG重复序列测定。 如果母亲非携带，孩子不累及。家系中女孩总是携带者，25%的机会下传疾 病，男性精子基本满足IVF/ICSI，可推荐产前诊断或PGD。

Turner’s 的表型和核型
女性不孕的染色体结构异常

X染色体结构异常：
基于研究，X染色体上有4个区域的基因对卵巢功能至关重要： Xp11 – Xp 13.1 （POF4） （POF2） 原发闭经，第二性征不发育，POF（Xq13）； 表型较Xq13略轻（Xq21-q24） （POF1） 卵巢功能减退多见（Xq25- q28）


睑裂、上睑下垂、内眦赘皮综合征（BPES）
BPES (MIM #110100)是一种常显眼睑疾病，合并POI为I型，基因FOXL2， 位于卵巢颗粒细胞，调节：AMH、FSH、雌激素信号通路、颗粒细胞维持。 属于罕见病。


半乳糖血症（CDGs）
GALT (MIM *606999)半乳糖磷酸转移酶基因突变，80%~90%患者伴POI， 卵巢内聚积大量的半乳糖对卵泡发育产生毒性，并促使其闭锁。还有一些其 它的酶也参与了卵巢损伤机制。

AZF基因
AZFa: sY84、sY86
AZFb: sY127、sY134
AZFc: sY254、sY255
根据EAA/EMQN发布的2013 版Y染色体微缺失检测指南，
这6个位点能够诊断几乎所有
临床相关95％以上文献报道的 AZF缺失，满足常规诊断需求。

定位于Y染色体长臂上Yq11，AZFc基因突变最常见（69%），大约70%患者 能用到自己的精子行ICSI生育，咨询性别选择。AZFa，b缺失，多为唯支持 细胞综合征，无法生育。不建议检测gr/gr片段。
不孕不育症的遗传咨询
江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院 生殖医学国家重点实验室 刘嘉茵
生殖障碍问题面临的挑战

多个致病或易感基因和环境交互作用导致的结构和功能的异常 发生机制复杂，人种间有差异
Baidu Nhomakorabea
常规的分子生物学手段无法检测和筛查
研究单一、分散而缺乏系统，基础和临床研究脱节
不良生殖结局
非综合征性无精和少精子症


圆头精子症
少见但严重的常隐遗传病。主要涉及三个基因突 变：SPATAI6，PICK1，DPYI9L2（70%）。因 为缺少顶体C-zeta磷酸酶激活卵子，无法受精。 可试行采用一些化学制剂或电融合的方法，促使 ICSI受精，但效果不佳。



巨头精子症
常隐遗传的畸形精子症。在10例患者的19号染色 体鉴别出AURKC基因，动物上证实其功能为涉及 染色体分离重组和胞质分裂。 基因杂合率1/50，推测1/10000男性发病。推荐作 为供精和孕前常规筛查项目。



亚显微镜下DNA拷贝数变异（CNV）
诊断遗传综合征、甄别出生缺陷、复发性流产、不良妊娠结局； 能发现隐性突变、功能性变异、表观遗传学、环境交互作用机制。
原发性卵巢功能不全（POI））
POI定义为（欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）POI管理指南）

女性 40 岁之前卵巢功能丧失，表现为闭经或月经稀发至少 4 个月;
男性精子异常
出生缺陷的婚前、胚胎植入前、产前、新生儿筛查 精子库供精者，卵子库供卵者的遗传学筛查
反复种植失败
不孕不育征遗传咨询的主要疾病

男性不孕的染色体病和单基因病 女性不孕的染色体病和单基因病
综合征性POI
卵巢性POI
非综合征性POI 综合征性
无精和少精症

非综合征性

高雄激素血症 CAH 生殖道发育异常的基因病 复发性流产的遗传学问题