gnrha简介

GnRH-a简介

l 促性腺激素释放激素(GnRH)是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。

l 从1971年Shally和Guillenmin从猪下丘脑首先分离出促性腺激素释放激素

( gonadotropin releasinghormone，GnRH)并由此获得诺贝尔奖至今，已有40年的历史。但对GnRH及其受体的结构、分布、生物学功能的研究，直到近十几年才逐渐被引起重视并成为研究热点，随后高活性的GnRH类似物大量人工合成并很快转入临床应用。

l GnRH类似物，包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone

antagonist,GnRH-A)现已成为近年来应用最广泛的多肽类激素药物之一。

GnRH -a分子结构及作用机理

l ( GnRH)是下丘脑肽能神经元分泌的10肽激素，通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激素( FSH)和黄体生成素( LH)。在过去30年，许多Gn 天然促性腺激素释放激素RH结构类似物被合成，包括GnRH激动剂(GnRH-a)和GnRH拮抗剂(GnRH-A)。通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，其生物效应较天然GnRH提高50 -100倍。

l 研究发现GnRH -a首次给药初期，GnRH-a具有短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“点火效应”(flare up)，使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。药物持续作用10-15天后，垂体表面的GnRH受体被全部占满或耗尽，对GnRH-a不再敏感，即垂体GnRH-a受体脱敏，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术。

GnRH -a分子结构及作用机理

GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，包括GnRH -I Receptor和GnRH -Ⅱ Receptor，在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等中发现GnRH-mRNA的表达。因此，GnRH-a在治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不孕症及儿童中枢性性早熟中都可起到重要作用。

GnRH-a在妇产科临床的适应症

一、GnRH-a用于子宫内膜异位症

l 子宫内膜异位症

l 疾病特点

A 症状与体征及疾病的严重性不成比例

B 病变广发、形态多样

C 极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连

D具有激素依赖性，易于复发

l GnRH-a应用方法：

A “三联”：术前-手术-术后

B术前用：目前术前用药的优点不明确（？）、缺点（增加患者经济负担）

目前，术前用药一般不用于卵巢的异位囊肿，只限于用于内膜异位深部侵润型（如子宫内膜膀胱、输尿管、或是肠道及盆腔等浸润），术前用药，可降低手术难度及手术创伤。

C术后用：减少和延缓复发，对于是否可以促进和改善生育功能目前还没有明确的证据（？）

GnRH-a用于子宫内膜异位症的治疗目的如下表：

治疗目的

减灭和消除病灶

缓解并解除疼痛

减少和避免复发

改善和促进生育？

（备注：有资料证明，内异症术后药物辅助治疗，GnRHa疗效优于达那唑和孕三烯酮）二、GnRH-a用于子宫肌瘤

GnRH -a治疗的依据：子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，青春期前少见，绝经后肌

瘤缩小或减退，提示肌瘤的生长依赖于女性性激素的作用。

GnRH-a在子宫肌瘤治疗中的优点：

A 其可明显缩小子宫体积和子宫肌瘤的体积

1）术前应用3~6个月，可使子宫和子宫肌瘤的体积缩小52%~77%。

2）子宫和肌瘤的缩小，降低了手术的难度，如可以选择经阴道手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术。

B 其可减少子宫的血流，使术中出血量明显下降，可减少50%。

C 改善贫血，减少了输血的几率：贫血的患者，术前应用GnRHa后，闭经，饮食调理提高血红蛋白，避免输血。

GnRH-a用于子宫肌瘤治疗中的局限性：

l 虽然GnRHa可以缩小肌瘤，但停药后4个月，肌瘤会恢复到以前的大小。因此，不能代替手术。

l 对于接近绝经年龄的患者，可能有一定价值。Imai等研究了21例年龄大于45岁、月经规律的子宫肌瘤患者，用GnRHa6个月，停止治疗25周后，21例中仅2例月经恢复，其余19例未再来月经。说明GnRHa对围绝经患者有导致绝经的趋势——用药后可提前进入围绝经期，如雌激素及孕激素水平下降，导致患者围绝经期症状，需要激素反加治疗。

三、治疗“功血”

l 功血是常见的妇科疾病之一

l 首选是药物治疗（孕激素、雌激素、雄激素、止血药、宫缩剂等），如无效或反复发作，可采取手术（子宫内膜电切、子宫切除）

l GnRHa可用于子宫内膜电切术前的预处理——a）宫腔镜选择的最佳时机为子宫内膜最薄时，才能有效的保证切除子宫内膜基底层及破坏宫腔病变组织；b）GnRHa通过抑制子宫内膜生长，减少内膜层血管数目而使内膜厚度薄化，便于手术操作；c）该类药物对于内膜的抑制至少在用药后的6～8周才能显效，而且药物作用必须与月经周期同步，因此，手术只能在药物治疗后的特定时期内实施，给临床施术带来了很大不便；d）目前，段华教授等建议采用负压吸宫薄化子宫内膜厚度，具有不受月经周期限制，不影响手术时机选择．避免了药物对机体内分泌系统的干扰和影响，减轻了患者的经济负担，对不愿接受药物治疗或急性大出血期的患者仍可施术。为官腔镜术前子宫内膜预处理开辟了一条新的途径

l 对症状严重而不能立即手术的患者，也是有效的姑息治疗措施（改善贫血）。

四、GnRHa在生殖中的应用

近10年来许多生殖中心采用促性腺激素释放激动剂( GnRH-a)使垂体达到降调节后，再加上FSH及hMG，可减少周期取消率，增加卵细胞采集率、受精率，提高妊娠率，是一种值得重视的诱导排卵方案。

GnRHa治疗性早熟

l 性早熟的危害已受到越来越多的重视，儿童性早熟不仅使性征过早发育，导致心理与实际生理年龄不匹配，且性早熟患儿发育时身高往往低于正常发育儿童身高水平，骨龄超前，生长空间缩小，最终影响成年最终身高。