酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼及其合成进展
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０卷第 ３ 期
酪 氨酸 激 酶 抑 制剂 吉 非 替 尼 及 其 合成 进展
李兰 城 （ 内蒙古医科大学基础医学院 呼和浩特 ０ １ ０ ０ ５ ９ ）
摘要 ： 目的 ： 本文对表皮 生长 因子受体 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 酪氨酸激酶抑 制剂吉非替尼及其合成进展进行 了综述 ， 就 目前发展状 况以及该药 物的应 用前景给予一定的评价和展 望。方法： 通过 查阅近十年来国 内外对 吉非替尼合成过程研 究的文献报道及专利 ， 总结合成 方法。 对每种 方法进行介绍和分析 。结论 ： 吉非替尼对于晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的治疗或 用于维持治疗具有临床价值 ， 研 究吉非替尼的合 成进展 有 重要意义。 关键 词 ： 吉非替尼 合成路线 非小细胞癌 研 究进展 中图分类号 ： Ｒ ９ ７ ９ ． １ 文献标识码 ： Ｂ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ３ — ０ １ ０ ４ － ０ ２
Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ住 院患者应 用吉非 非小细胞肺癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ） 是发病率 和死 亡率 最高的恶性肿 州 医学院附属 肿瘤 医院联合进 行 Ｎ 瘤 ，目前患者的治疗方案是 以化疗 为主的综合 治疗 ，中晚期 替尼进行治疗 的临床研究 ，研究 目的是分析吉非替尼治疗效 毒副 反应 、 生存期及其 他相关问题 ， 该组研 究共纳入观 察 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的标准一线化疗方案是 以铂类为基础 的联合化疗［ ｔ ｌ 。 近 果 、 年来随着一批新 的抗肿瘤药物的开发上市 ，它们与铂类联合 对象 ５ ６ 例， 均为晚期患者口 Ｏ ｌ 。吉非替尼应用时间 １ ￣ ７ １ 个月不 因年 老体弱或不愿接受化疗 或放 疗 ） ５ 的治疗方案使许多肺癌患者的生存率和死亡率得到 了很大程 等 ，用 于一线 治疗 者 （ 用 于二线或 三线 治疗者 ５ ｌ 例， 全组 均未进行 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ基冈 度 的提高 。作为蛋 白酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼是苯胺 喹 例 ， 唑 啉的衍生物 ， 具有选 择性 ， 正成为 当前 的热门抗癌药 ， 吉 非 测序突变检测及 Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ法基因拷贝数检测。结果显示 ， 全组 ５ ６ Ｐ Ｒ １ ２例 （ 其中有 ２例接近 Ｃ Ｒ） ，占 ２ １ ． ４ ％； Ｓ Ｄ ２ ０例 ， 占 替 尼为表皮生长 因子受体 、 分子 靶 向治疗 药物 ， 以（ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 为 例 ， ５ ． ７ ％； Ｐ Ｄ ２ ４例 ， 占４ ２ ． ９ ％。 疾病控制率（ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ） 为５ ７ ． １ ％。１ ２ 靶 点 ，通 过与 Ａ Ｔ Ｐ竞争性结 合胞外 的配体结 合位 点 ，抑 制 ３ Ｒ患者 中位缓 解时间为 ６个月 （ ３ ￣ ７ ８ 个月） 。２ ０例 ｓ Ｄ患 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ激活 ， 阻断 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ活化过程 ， 从而抑制 细胞增殖 ， 促进肿 例 Ｐ 者 中位稳定时间为 ４个月（ ２ — ２ ４ 个 月） 。 总生存 时间（ 从 确诊 时 瘤 细胞凋亡 。 问开始计 算 ） ： 服 用吉非替 尼获疾病控 制（ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ ） 患 者的 中位 ｌ吉非替尼应用综述 ８ 个月 （ ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： ０ ． ４ ２ ７ — ９ ５ ． ５ ７ ３个月 ） ； 无效（ Ｐ Ｄ） 患 ｌ ＿ １ 吉非替尼简介 ： 吉非替尼（ ｇ ｅ ｉ ｆ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， １ ） ， 化学名 为 Ｎ 一 （ ３ － 氯一 生存时间为 ４ ２个月 （ ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： １ ０ ． ６ ４ ７ ￣ １ ３ ． ３ ５ ３ 个月 ） ， 两 ４ 一 氟苯基 ） 一 ７ 一 甲氧基一 ６ 一 『 ３ 一 （ 吗啉一 ４ 一 基 ）丙氧基卜４ 一 喹唑啉 者 中位生存 时间为 １ 胺［ ３ １ ， 是 相对低分子 质量的合成苯胺 喹唑啉类化合 物 ， 主要通 组 生 存 时 间 差 异 显 著 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 见图 ２ 。 ｒ 过在体 内与 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ结 合 ， 并与三磷酸腺苷发生反应 ， 体现其抗 肿瘤 活性 。商品名 Ｉ ｒ ｅ ｓ ｓ ａ （ 易瑞沙 ） ， 最早 由英 国 Ａ ｓ ｔ ｒ ａ Ｚ ｅ ｎ ｅ ｃ ａ 公 司研 发 ， 由阿斯利康公 司研制 ， 本品于 ２ ０ ０ ３年获美 国 Ｆ Ｄ Ａ 批 准上市 ， 并很快 进入 中国 ， 被批准作 为 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的靶 向治 疗 药 物。 临床一般用 于治疗 曾经接受过多西他赛（ ｄ ｏ ｃ ｅ ｔ ａ ｘ ｅ １ ） 和铂 类抗肿 瘤药化疗无效或 因个体差异不适合化疗 的患者 ， 如： 局 部晚期或转移性非小 细胞肺 癌（ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ｏ吉非替尼分子结构 生得 町删 】
如 图
图２
从 目前检索 到的国内有关 文献报道来看 ， 晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患 者应用 吉非替尼治疗 ，无论是用于二线还是三线治疗或作 为 维持治疗 的 目的 ， 都对患者疾病转归有所帮助。有研究显示 ， 当先期进行 实验 室分 子病理 、分子生物学及相关标志 物的检 测后， 对高优势人群进行筛选 ， 吉非替尼将真 正实 现个 体化治 疗， 临床效果将 更有保 证 ， 甚至可作 为晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者 的一 线治疗 。 １ ． ４展望 ： 分子靶 向治疗 药物应 用方便 、 疗效 确 切 、 副反 应轻 图 １ 是具 有划时代 的意义的 ， 这类药物通过 口服分子靶 向药物 １ ． ２作用机制 ： 有关研 究认 为人类上皮细胞 范畴的肿瘤特性都 微 ， 使患者获得长期 生存 的几率得 到大 幅提 高 ， 不仅 能 显示 出表皮 生长 因子受体 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 家族 的功 能激 活 ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的 实施治疗 ， 够让广大 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者及其他肿瘤患者从 中获 益 ， 而且导致 医 高表达 与肿瘤 的恶性程 度 以及病情进 展具有高度 相关性 ， 可 见， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ是一个 主要 的分子靶点。它能使组织 的正 常功能失 学界就 临床 医学界肿瘤病理生理学认识过程发生转变 ，可以 控， 主要参与细胞 的增殖 、 生长 、 迁移 、 浸润和存活 。肿瘤 的分 使 我们从 分子 学研 究成果 的基础 上进一 步深化 对肿 瘤 的认
酪 氨酸 激 酶 抑 制剂 吉 非 替 尼 及 其 合成 进展
李兰 城 （ 内蒙古医科大学基础医学院 呼和浩特 ０ １ ０ ０ ５ ９ ）
摘要 ： 目的 ： 本文对表皮 生长 因子受体 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 酪氨酸激酶抑 制剂吉非替尼及其合成进展进行 了综述 ， 就 目前发展状 况以及该药 物的应 用前景给予一定的评价和展 望。方法： 通过 查阅近十年来国 内外对 吉非替尼合成过程研 究的文献报道及专利 ， 总结合成 方法。 对每种 方法进行介绍和分析 。结论 ： 吉非替尼对于晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的治疗或 用于维持治疗具有临床价值 ， 研 究吉非替尼的合 成进展 有 重要意义。 关键 词 ： 吉非替尼 合成路线 非小细胞癌 研 究进展 中图分类号 ： Ｒ ９ ７ ９ ． １ 文献标识码 ： Ｂ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ３ — ０ １ ０ ４ － ０ ２
Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ住 院患者应 用吉非 非小细胞肺癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ） 是发病率 和死 亡率 最高的恶性肿 州 医学院附属 肿瘤 医院联合进 行 Ｎ 瘤 ，目前患者的治疗方案是 以化疗 为主的综合 治疗 ，中晚期 替尼进行治疗 的临床研究 ，研究 目的是分析吉非替尼治疗效 毒副 反应 、 生存期及其 他相关问题 ， 该组研 究共纳入观 察 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的标准一线化疗方案是 以铂类为基础 的联合化疗［ ｔ ｌ 。 近 果 、 年来随着一批新 的抗肿瘤药物的开发上市 ，它们与铂类联合 对象 ５ ６ 例， 均为晚期患者口 Ｏ ｌ 。吉非替尼应用时间 １ ￣ ７ １ 个月不 因年 老体弱或不愿接受化疗 或放 疗 ） ５ 的治疗方案使许多肺癌患者的生存率和死亡率得到 了很大程 等 ，用 于一线 治疗 者 （ 用 于二线或 三线 治疗者 ５ ｌ 例， 全组 均未进行 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ基冈 度 的提高 。作为蛋 白酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼是苯胺 喹 例 ， 唑 啉的衍生物 ， 具有选 择性 ， 正成为 当前 的热门抗癌药 ， 吉 非 测序突变检测及 Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ法基因拷贝数检测。结果显示 ， 全组 ５ ６ Ｐ Ｒ １ ２例 （ 其中有 ２例接近 Ｃ Ｒ） ，占 ２ １ ． ４ ％； Ｓ Ｄ ２ ０例 ， 占 替 尼为表皮生长 因子受体 、 分子 靶 向治疗 药物 ， 以（ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 为 例 ， ５ ． ７ ％； Ｐ Ｄ ２ ４例 ， 占４ ２ ． ９ ％。 疾病控制率（ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ） 为５ ７ ． １ ％。１ ２ 靶 点 ，通 过与 Ａ Ｔ Ｐ竞争性结 合胞外 的配体结 合位 点 ，抑 制 ３ Ｒ患者 中位缓 解时间为 ６个月 （ ３ ￣ ７ ８ 个月） 。２ ０例 ｓ Ｄ患 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ激活 ， 阻断 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ活化过程 ， 从而抑制 细胞增殖 ， 促进肿 例 Ｐ 者 中位稳定时间为 ４个月（ ２ — ２ ４ 个 月） 。 总生存 时间（ 从 确诊 时 瘤 细胞凋亡 。 问开始计 算 ） ： 服 用吉非替 尼获疾病控 制（ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ ） 患 者的 中位 ｌ吉非替尼应用综述 ８ 个月 （ ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： ０ ． ４ ２ ７ — ９ ５ ． ５ ７ ３个月 ） ； 无效（ Ｐ Ｄ） 患 ｌ ＿ １ 吉非替尼简介 ： 吉非替尼（ ｇ ｅ ｉ ｆ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， １ ） ， 化学名 为 Ｎ 一 （ ３ － 氯一 生存时间为 ４ ２个月 （ ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： １ ０ ． ６ ４ ７ ￣ １ ３ ． ３ ５ ３ 个月 ） ， 两 ４ 一 氟苯基 ） 一 ７ 一 甲氧基一 ６ 一 『 ３ 一 （ 吗啉一 ４ 一 基 ）丙氧基卜４ 一 喹唑啉 者 中位生存 时间为 １ 胺［ ３ １ ， 是 相对低分子 质量的合成苯胺 喹唑啉类化合 物 ， 主要通 组 生 存 时 间 差 异 显 著 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 见图 ２ 。 ｒ 过在体 内与 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ结 合 ， 并与三磷酸腺苷发生反应 ， 体现其抗 肿瘤 活性 。商品名 Ｉ ｒ ｅ ｓ ｓ ａ （ 易瑞沙 ） ， 最早 由英 国 Ａ ｓ ｔ ｒ ａ Ｚ ｅ ｎ ｅ ｃ ａ 公 司研 发 ， 由阿斯利康公 司研制 ， 本品于 ２ ０ ０ ３年获美 国 Ｆ Ｄ Ａ 批 准上市 ， 并很快 进入 中国 ， 被批准作 为 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的靶 向治 疗 药 物。 临床一般用 于治疗 曾经接受过多西他赛（ ｄ ｏ ｃ ｅ ｔ ａ ｘ ｅ １ ） 和铂 类抗肿 瘤药化疗无效或 因个体差异不适合化疗 的患者 ， 如： 局 部晚期或转移性非小 细胞肺 癌（ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ｏ吉非替尼分子结构 生得 町删 】
如 图
图２
从 目前检索 到的国内有关 文献报道来看 ， 晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患 者应用 吉非替尼治疗 ，无论是用于二线还是三线治疗或作 为 维持治疗 的 目的 ， 都对患者疾病转归有所帮助。有研究显示 ， 当先期进行 实验 室分 子病理 、分子生物学及相关标志 物的检 测后， 对高优势人群进行筛选 ， 吉非替尼将真 正实 现个 体化治 疗， 临床效果将 更有保 证 ， 甚至可作 为晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者 的一 线治疗 。 １ ． ４展望 ： 分子靶 向治疗 药物应 用方便 、 疗效 确 切 、 副反 应轻 图 １ 是具 有划时代 的意义的 ， 这类药物通过 口服分子靶 向药物 １ ． ２作用机制 ： 有关研 究认 为人类上皮细胞 范畴的肿瘤特性都 微 ， 使患者获得长期 生存 的几率得 到大 幅提 高 ， 不仅 能 显示 出表皮 生长 因子受体 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 家族 的功 能激 活 ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的 实施治疗 ， 够让广大 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者及其他肿瘤患者从 中获 益 ， 而且导致 医 高表达 与肿瘤 的恶性程 度 以及病情进 展具有高度 相关性 ， 可 见， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ是一个 主要 的分子靶点。它能使组织 的正 常功能失 学界就 临床 医学界肿瘤病理生理学认识过程发生转变 ，可以 控， 主要参与细胞 的增殖 、 生长 、 迁移 、 浸润和存活 。肿瘤 的分 使 我们从 分子 学研 究成果 的基础 上进一 步深化 对肿 瘤 的认