中山大学药物化学课件 章非甾体抗炎药
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第八章非甾体抗炎药PPT课件
这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。
COOH CH3 AA 环氧合酶 脂氧合酶
OOH O O OOH PGG2, PGH2 COOH CH3 5-HPETE
COOH CH3
COOH CH3 PGs的一般结构 TX LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
对乙酰氨基酚的合 成:
HO
方法一
HNO3 H2SO4 HO Fe,HCl NO2 HO HO CH3COOH NH2 N H O CH3
HO
方法二
Ac2O HO CH3 HO H2NOH·HCl HO CH3 NOH N H O CH3
方法三
HO H3C
O
HO NO2 PPA N H
O CH3
HO N H
HO O CH3 肝蛋白 N H
O CH3
谷胱甘肽
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死,肾衰竭
对乙酰氨基酚的代谢途径
二、水杨酸类（Salicylic acids）
水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一;
（pKa 3.0），胃肠道刺激性较大; 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹 林（Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少 ，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。
LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透
性，促进血浆渗出。
磷脂 磷脂酶 花生四烯酸（AA） 环氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药） 甾体抗炎药
脂氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药）
COOH CH3 AA 环氧合酶 脂氧合酶
OOH O O OOH PGG2, PGH2 COOH CH3 5-HPETE
COOH CH3
COOH CH3 PGs的一般结构 TX LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
对乙酰氨基酚的合 成:
HO
方法一
HNO3 H2SO4 HO Fe,HCl NO2 HO HO CH3COOH NH2 N H O CH3
HO
方法二
Ac2O HO CH3 HO H2NOH·HCl HO CH3 NOH N H O CH3
方法三
HO H3C
O
HO NO2 PPA N H
O CH3
HO N H
HO O CH3 肝蛋白 N H
O CH3
谷胱甘肽
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死,肾衰竭
对乙酰氨基酚的代谢途径
二、水杨酸类（Salicylic acids）
水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一;
（pKa 3.0），胃肠道刺激性较大; 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹 林（Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少 ，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。
LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透
性，促进血浆渗出。
磷脂 磷脂酶 花生四烯酸（AA） 环氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药） 甾体抗炎药
脂氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药）
非甾体抗炎药 ppt课件
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三、对NSAID的新认识
1. 防治肿瘤： 对结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、 胰腺癌、肾癌、膀胱癌等 的发生、发展和转移产生有益影响。
机制：引起肿瘤细胞内细胞色素C释放 →激活caspase-3 和 caspase-9 →DNA断裂、诱导细胞凋亡等。
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2. 阿斯匹林的其他作用
IL-1、 IL-6、TNF、PG
PGE2、缓激肽
氧代谢产物、溶酶体酶、NO
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药物主要类别：
磷脂酶A2抑制剂 环氧酶抑制剂
白三烯（LT）抑制剂和受体拮抗剂
血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂
及合成酶抑制剂
其他
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环氧酶（cyclooxygenase）
COX1：结构型，生理性
（LTC4，LTD4，LTE4）
强大的支气管收缩及致炎作用等 称为：镇痛药不能耐受（analgeticaintolerance）
或假性过敏反应（pseudo-allergic reaction） 与阿司匹林的过敏反应不同 临床表现与IgE介导的Ⅰ性变态反应类似：荨麻疹、
昆克水肿（Quincke’s edema）、 鼻炎、支气管哮喘、心血管反应、降压、休克
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受体拮抗剂
CysLT1受体： 存在部位：正常人肺平滑肌细胞、组织巨噬细胞 功能：介导LTD4、LTE4的反应
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甲醛溶液引起的疼痛反应强度。 与抑制环氧化酶的活性成正相关
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特点： 中等程度镇痛 对创伤性剧痛及内脏绞痛无效 对慢性钝痛疗效好 无欣快感和成瘾性
非甾体抗炎药ppt课件
侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF2
9-位取代基的立体化学，用α1、β标示，如PGE2α
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COOH
前列烷酸 prostanoic acid
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CH3 PPT学习交流 20
5
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第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
2、前列腺素的生物合成和作用
花生四烯酸(AA)
血栓素(TXs)
TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小 板内cAMP水平，导致炎症发展。
白三烯(LTs)
白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩
大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对
许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。
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第一节 非甾体抗炎药的作用机制
前列腺素(PGs) 血栓素(TXs) 前列环素(PGI2) 白三烯(LTs)
前列腺素(PGs) 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。
当细胞膜接受某种刺激时PPT(学如习交炎流性刺激)，由磷脂酶A2和磷
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第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物。 环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs 脂氧化酶(LO)途径合成LTs。
第十三章 非甾体抗炎药
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）
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1
非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇痛和解 热作用。
什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？
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2
第一节 非甾体抗炎药的作用机制
第七章 非甾体抗炎药课件
较强
• 临床上用于类风湿性关节、痛风
•毒副作用较大
–胃肠道副作用及过敏反应 –对肝脏及血象有不良的影
响 O
N ON
发现—羟布宗
•1961年发现Phenylbutazone
体内的代谢物羟布宗
–具有消炎抗风湿作用
–毒性低，副作用小
O N ON
O N ON
OH
发现—小结
N
N
N
N
N
O
O
N
_
N
O Na+
• 胃出血
– 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未 应用此治疗的人只有0.6mL)
– 可导致缺铁性贫血
• 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成
近年来，发展了一些优先抑制 COX-2的抑制药，以降低或消除在 治疗剂量下对胃、肾的副作用。
环氧合酶 (COX)
花生四烯酸
ห้องสมุดไป่ตู้
前列腺素
O H
N a 2 [F e (C N )5 H 2 O ]
N a 2
N H 2
O H N H 2 (C N )5 F e
3. 对乙酰氨基酚代谢
乙酰氨基酚在体内代谢时55~75%与葡萄糖醛 酸结合，20~24%与硫酸结合，少量生成有害肝 细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化生成毒 性代谢物N-乙酰亚胺醌，再与N-乙酰半胱氨酸 、谷胱甘肽、肝蛋白再对乙酰氨基酚的3-位结 合生成相应的结合物，最后经肾脏排泄。乙酰 基亚胺醌具有毒性，其另一产物与肝蛋白结合 ，可引起肝脏坏死和肾衰竭。
基
–受吗啡结构中有甲氨基的启发
•解热镇痛作用比Antipyrine优
–但作用稍慢
N N
• 临床上用于类风湿性关节、痛风
•毒副作用较大
–胃肠道副作用及过敏反应 –对肝脏及血象有不良的影
响 O
N ON
发现—羟布宗
•1961年发现Phenylbutazone
体内的代谢物羟布宗
–具有消炎抗风湿作用
–毒性低，副作用小
O N ON
O N ON
OH
发现—小结
N
N
N
N
N
O
O
N
_
N
O Na+
• 胃出血
– 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未 应用此治疗的人只有0.6mL)
– 可导致缺铁性贫血
• 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成
近年来，发展了一些优先抑制 COX-2的抑制药，以降低或消除在 治疗剂量下对胃、肾的副作用。
环氧合酶 (COX)
花生四烯酸
ห้องสมุดไป่ตู้
前列腺素
O H
N a 2 [F e (C N )5 H 2 O ]
N a 2
N H 2
O H N H 2 (C N )5 F e
3. 对乙酰氨基酚代谢
乙酰氨基酚在体内代谢时55~75%与葡萄糖醛 酸结合，20~24%与硫酸结合，少量生成有害肝 细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化生成毒 性代谢物N-乙酰亚胺醌，再与N-乙酰半胱氨酸 、谷胱甘肽、肝蛋白再对乙酰氨基酚的3-位结 合生成相应的结合物，最后经肾脏排泄。乙酰 基亚胺醌具有毒性，其另一产物与肝蛋白结合 ，可引起肝脏坏死和肾衰竭。
基
–受吗啡结构中有甲氨基的启发
•解热镇痛作用比Antipyrine优
–但作用稍慢
N N
药物化学第四章非甾体抗炎药课件
类风湿关节炎往往侵犯小关节（掌指关节、指 间关节、腕关节），也会侵及其他大小关节， 晚期往往造成关节畸形。还可出现类风湿结节 和心、肺、肾、周围神经及眼的内脏病变。
预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗 留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。
临床用于抗炎的药
1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反 应或造成凝血
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用，
Ethoxy benzamide
抗炎作用基本消失
镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。 毒副作用较小。
水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O HO OH
Salicylic acid
O
O CH3 O
1866，退热冰 水解，易虚 脱致贫血
非那西汀
Phenacetin,拜耳，1887
NH2
乙酰化醚化
NHCOCH 3
头痛发热
OH
OC2H5
非那西汀Phenacetin的撤销
非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC 片广泛应用
肾毒性、致癌、视网膜毒性
Phenacetin的代谢
NHCOCH 3
2.
3
1.
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，
6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗 留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。
临床用于抗炎的药
1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反 应或造成凝血
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用，
Ethoxy benzamide
抗炎作用基本消失
镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。 毒副作用较小。
水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O HO OH
Salicylic acid
O
O CH3 O
1866，退热冰 水解，易虚 脱致贫血
非那西汀
Phenacetin,拜耳，1887
NH2
乙酰化醚化
NHCOCH 3
头痛发热
OH
OC2H5
非那西汀Phenacetin的撤销
非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC 片广泛应用
肾毒性、致癌、视网膜毒性
Phenacetin的代谢
NHCOCH 3
2.
3
1.
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，
6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
第4章第2节非甾体抗炎药 PPT课件
抗炎药的作用
• 治疗胶原组织疾病 • —如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
风湿性关节炎
• 一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。反 复发作并累及心脏。 • 临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼 痛为特征。属变态反应性疾病。 • 轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累 关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节。
抗炎药的分类
• 1.甾体类抗炎药：肾上腺皮质激素，长 期使用会产生钠潴留，导致水肿，突然 停药有反跳现象。 • 2.非甾抗炎药:结构简单，易于合成；具 有消炎、镇痛作用，但有胃肠道刺激。
O HO OH OH
CH3 CH3 H3C COOH
O 氢化可的松
布洛芬
非甾抗炎药的结构类型
1.3,5-吡唑烷二酮类 2.芬那酸类 3.芳基烷酸类 4.1,2-苯并噻嗪类 5.其他类
三、芳基烷酸类：
• 芳基乙酸类
• 芳基丙酸类
1、芳基乙酸类
吲哚美辛的发现
H3CO OH CH3 N O
O
CI
COOH
NH
色氨酸羟化酶
L-芳氨酸脱羧酶
N H
L-色氨酸
HO NH
有些关节炎病人色 氨酸代谢不正常
N H
5- 羟色胺
O
H3CO
3 5
N1
2
OH CH3
一.吡唑酮类:
• 1946，瑞士科学家 • 保泰松，酸性，抗炎活性．治疗关节炎的一大突 破。
O H3C O N N
• 其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作 用，在临床上用为抗炎药
保泰松
• 具有较严重的胃肠道副作用 • 影响肝脏和血象 • 代谢物也有活性
O H3C O N N
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