乙酰胆碱及受体的作用和与人类健康的关系

乙酰胆碱及受体的作用和人类健康

王帅

（09级辽宁大学生命科学院生物技术专业本科生 291303118）

[ 摘要]乙酰胆碱( acetylcho line, ACh) 是一种经典的兴奋性神经递质, 通过结合特异受体, 在神经细胞之间或神经细胞与效应器细胞之间中起着信息传递作用。ACh 及其受体存在于从细菌到人类、从神经细胞到其他多种非神经细胞中, 提示它是一类与系统发生相关的古老分子, 可能不仅仅具有作为生理性递质的传递功能。多种人类疾病与ACh 及其受体相关, 尤其是近年来的研究发现ACh 及其受体在多种肿瘤中发挥自分泌和旁分泌因子作用, 参与细胞的生长调节, 甚至与肿瘤的发生发展相关。因此, ACh 涉及到神经系统外非胆碱能传递的作用显得格外引人注目, 可能成为新的肿瘤治疗靶标。

[ 关键词]受体；乙酰胆碱；人类健康；肿瘤

1 乙酰胆碱及其受体简述

乙酰胆碱( acetylcho line, ACh) 是一种经典的兴奋性神经递质, 包括外周神经如运动神经、自主神经系统的节前纤维和副交感神经节后纤维均合成和释放这种神经递质。ACh 由胆碱( choline) 和乙酰辅酶A 合成, 由胆碱乙酰化酶( choline acety lase, ChAT ) 催化,随后进入囊泡贮存。当动作电位沿神经到达神经末梢时, 触发神经末梢Ca2+ 通道开放,囊泡与突触前膜融合、破裂, ACh 释放入突触间隙或接头间隙, 作用于突触后膜或效应细胞膜的乙酰胆碱受体( acet ylcholine recepto rs, AChRs) 引起生理效应。其中位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感, 故称为毒蕈碱型胆碱受体( muscar inic acet ylcho line receptor s, mAChRs) ; 位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感, 故称为烟碱型胆碱受体( nicot inic acety lcholine r ecepto rs,nAChRs) 。mAChRs 属于G 蛋白偶联受体家族, nAChRs 是配体门控的离子通道蛋白[1] , 属于具有共同起源的半胱氨酸环受体家族, 在中枢神经系统、周围神经系统和肌肉组织广泛表达。

2 乙酰胆碱受体与疾病

神经肌肉接头处的烟碱型受体是第一个被认识和命名的受体, 也是第一个采用电生理手段进行研究及获得生化性质的受体。在哺乳类, nAChRs 可分为肌肉和神经2 种类型, 肌肉型nAChRs 亚单位种类和组合形式比较固定, 位于神经肌肉接头处, 介导神经与肌肉间的递质转换作用; 而神经型nAChRs 虽然也由类似的 5 个亚单位构成, 但亚单位类型和组合形式变化极大, 是神经系统nAChRs 功能复杂化的分子基础。除原始的神经肌肉间和运动自主神经细胞间的快速神经递质转换作用之外, nAChRs 还与多种中枢神经系统的功能有关,

包括随意运动、记忆及注意、睡眠及清醒、喜悦及痛苦和忧愁等。已证明多种人类神经系统疾病是由于nAChRs 基因遗传变异的结果, 如先天性肌无力、常染色体显性夜发癫癎及精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病及图雷特综合征都在某种程度上与nAChRs 有关[2~ 4] 。越来越多的实验证据表明帕金森病与nAChRs 关系密切[5] , 帕金森病主要是由于大脑黑质和纹状体内的神经递质多巴胺减少,使ACh 作用相对亢进, 造成动作减少和肌张力强直等病症。所以现代医学治疗帕金森病, 一是增强多巴胺的作用, 二是降低ACh 的作用, 使二者的相互作用达到一种新的低于正常水平的平衡状态。nAChRs 在不同生理情况下有不同的状态( 开启或者关闭) , 在特定的情况下相互交替。最近发现一些nAChRs 的突变改变了这种状态( 如长时间的处于开启状态或者过于快速脱敏) 而改变了受体的功能导致疾病发生。如基因分析发现染色体20q13. 2 和常染色体显性遗传性夜间额叶癫癎( autosomal dominant nocturnal fro ntal lobe epilepsy,ADNFLE) 表型存在连锁关系[ 6] , AChR 的α4 基因定位在染色体的这个区域。ADNFLE 患者的AChR 的α4 基因的一个单核苷酸的改变导致M 2 跨膜区一个关键氨基酸的置换,使得离子通道的选择性质发生强烈改变[ 7] 。慢通道先天性肌萎缩综合征( slow channel congenitalmy asthenic syndr omes, SCCMS) 是由于nAChR 突变造成离子通道长时间的不正常开启并且比野生型受体更容易被尼古丁激动[ 8] , 在临床上表现为重症肌无力。基因分析发现结合α亚基αG153S 位点的突变导致SCCMS 长时间开启的典型症状。除此之外, M1 跨膜区αN217K 和M2 跨膜区αV249F 的突变也导致该症状。除α亚基的改变外ε亚基的M2 区域εL269F 和εT264P 位点以及β亚基的βV266M 位点的突变也会导致SCCMS 表型。重症肌无力( myasthenia gr avis, MG) 是典型的累及神经肌肉接头处突触后膜AChR 的自身免疫性疾病[ 9] , 是由乙酰胆碱受体抗体( acetylcholine r eceptor s antibo dy , AChRAb)介导的具有细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病,病变是属于外周性的。临床特征为部分或全身骨骼肌易于疲劳, 其发病机制为体内产生了AChRAb, 在补体的参与下和AChR 发生免疫应答反应, 破坏了大量的AChR, 导致突触后膜传递障碍而产生肌无力。在MG 患者中, 80%~ 90%患者血清中可测到AChRAb, 但是却不能解释临床上为什么有10%~ 20%的典型患者, 其血中检测不到所谓的特异性致病因子AChRAb[ 10] ( 称为抗体阴性重症肌无力) , 也不能解释为什么为数不少的抗体阳性重症肌无力抗体滴度与临床症状轻重程度之间不相吻合的问题。大量临床资料中发现, 有相当多数量的MG 患者合并其他自身免疫性疾病, 如甲状腺功能亢进、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、天疱疮等等, 因此认为MG 也是一种自身免疫性疾病。AChRAb 的产生有赖于CD4+ 和CD8+ T辅助( Th) 细胞分泌的细胞因子[11] 。因此, 在MG 细胞免疫紊乱的研究中细胞因子网络失衡已成为研究热点。根据分泌细胞因子的不同, Th 可分为2 个亚群: Th1 和Th2。Th1主要分泌IL-2、IL-12、IFN-7、穿孔素、TNF-α、T GF-β ; Th2 主要分泌IL-4、IL-5、I L-6、IL-10, 其中IL-4 和IL-5 可促使B 细胞转化为浆细胞, 并促进IgG 的产生。同时研究者发现在临床上这种自身免疫病与恶性肿瘤高发率相关。可见在累及到ACh 导致的疾病范围已经超出了神经递质传导神经兴奋的范畴, 它或多或少与免