培美曲塞介绍

9
一
二
概
述
临床研究
临床使用
三
10
非小细胞肺癌
11
2010NCCN指南晚期NSCLC治疗方案
一线治疗
含铂两药方案（培美曲塞、吉西他滨等） 含铂两药方案+靶向
JMDB
维持治疗
培美曲塞、西妥昔单抗、贝伐单抗
二线治疗 三线治疗
JMEN
培美曲塞、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼
JMEI
吉非替尼、厄洛替尼
12
16
非鳞癌亚组生存曲线
腺 癌 大细胞癌
Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase Ⅲ studies[J].The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.
内部资料 注意保密 25
生存曲线
Median PFS
Study efficacy－Results
Median OS
患者的中位PFS是4.1个月，中位OS18.9个月。
内部资料 注意保密 26
不良反应
Study safety－Results
培美曲塞血液学和非血液学毒性很少，用药安全性高。其3-4级毒性主 要表现为嗜中性粒细胞减少症36%，白细胞减少17%，疲劳14%。
10.8
p=0.027
p=0.050
培美曲塞+顺铂和吉西他滨+顺铂一线治疗晚期NSCLC的腺癌和大细胞癌亚组 患者的生存期上，培美曲塞组要优于吉西他滨组 ，且具有临床统计学差异。
Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase Ⅲ studies[J].The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.
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培美曲塞作Hale Waihona Puke Baidu机理
培美曲塞作用机理示意图
还原型叶酸载体（RFC） 培美曲塞 +FPGS
细胞膜
培美曲塞-GIUn PRPP+Gln 磷酸核糖焦磷酸
dUMP TS
DNA合成
5,10-CH2-FH4
10-CHO-FH4
GARFT
AMP
dTMP
IMP RNA&DNA FH2
DHFR FH4 GMP
FPGS——叶酰多谷氨酸合成酶 IMP—— 次黄嘌呤核苷 AMP—— 一磷酸腺苷 GMP—— 一磷酸鸟苷 TS——胸苷酸合成酶 DHFR——二氢叶酸还原酶 GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 Shih C,Chen VJ,Gossett LS,et al.LY231514,a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-base antifolatethat inhibits multiple 6 folate-requiring enzymes[J].Cancer Res,1997,57(6)1116-1123
随 机 分 组
试验组 862例
培美曲塞500mg/m2 d1， 顺铂75mg/m2，d1
对照组 863例
吉西他滨1250mg/m2 ,d1 d8， 顺铂75mg/m2，d1
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Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase Ⅲ studies[J].The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.
两组无差别
Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306
显著延长非鳞癌患者生存期
Study efficacy－Results
非鳞癌
PC方案 n=618
GC方案 n=634
10.1 4.96 22.2
结果比较
Median OS/月 Median PFS /月 缓解率（RR）/%
培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究
Study efficacy－Results
PC方案 （n＝862） GC方案 （n＝863）
比较项目
结果比较
中位总生存期
无进展生存期 12个月生存率 24个月生存率 有效率
10.3月
4.8月 43.5％ 18.9％ 30.6％
10.3月
5.1月 41.9％ 14.0％ 28.2％
该抑制作用在细胞内具有时间（T）-浓度（C）依赖性，提高药
物在肿瘤细胞内的作用时间和浓度。
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培美曲塞作用特性
特性3—抑瘤特异性、不易耐药
多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内，在正常组织浓度中水平很低
所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。
培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药，多靶点作用而不易 产生耐药性。
AP-D组：阿霉素+培美曲塞+多西他赛 AC-D组：阿霉素+环磷酰胺+多西他赛 A组：培美曲塞+吉西他滨（21天） B组：培美曲塞+吉西他滨（14天）
4
5 6 7 8 9 10 11 12
2007
2001 2010 2007 2005 2005 2003 2009 2006
Ⅱ期
Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ期
培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究
试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究 试验地区：26个国家，177个医疗单位 入组时间：2004.07-2005.12 给药周期：每3周为一周期，共六周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。
JMDB 研究
1725例初始 治疗NSCLC ⅢB、Ⅳ患 者，ECOG PS:0～1
2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺
癌（NSCLC）的维持治疗。
培美曲塞化学结构
一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代 谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。
4
培美曲塞作用机理
与5-Fu/甲酰四氢叶酸相似 与雷替曲塞相似
捷佰立® 抑制
与甲氨蝶呤 （MTX）相似
治疗方案
疗效 RR26%(1CR,8PR),SD 14%,中位PFS 4.1月，OS18.9月 AP-D组：pCR16.5%,临床缓解率59.5% AC-D组：pCR 20.2%，临床缓解率68.1% A组和B组：RR 23.8%和19.2%；中位OS16.2月和13.4月
2 3
2011 2010
Ⅱ期 Ⅱ期
安全性
3/4级化疗毒性
培美曲塞在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异。
比吉西他滨、多西他赛毒性更小，安全性更高
乳腺癌
编 号
1 时间 2011
试验 类型
Ⅱ期
患者类型/例数 进展或转移性乳腺 癌 37 例 （ 35 例 可 评 价） 早期乳腺癌 257例 转移性或局部进展 性乳腺癌73例 局部进展或转移性 乳腺癌50例 局部复发或进展期 乳腺癌38例 转 移 性 乳 腺 癌 16 例 （14例可评价） 进展期或局部复发 乳腺癌92例 进展期乳腺癌80例 转移性乳腺癌59例 转移性乳腺癌77例 （可评价72例） 进展期乳腺癌79例 进展期乳腺癌61例 培美曲塞
内部资料 注意保密
23
一线治疗晚期或转移的Ⅱ期临床研 究
• 36例初治晚期或转移患者 • 用药方案，培美曲塞第一天600mg/m2,14天为一个周期，用药 中补充叶酸、维生素B12、地塞米松。
内部资料 注意保密
24
肿瘤缓解率
Study efficacy－Results
培美曲塞单药治疗的RR为26%，CBR为40%。
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更低血液学毒性
Study safety－Results
内部资料 注意保密
18
基线水平分析
内部资料 注意保密
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JMDB研究小结
Study conclusion
1、培美曲塞/顺铂方案一线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨
顺铂方案，生存时间更长。
2、培美曲赛/顺铂方案比吉西他滨/顺铂方案毒性更低。 3、基于该研究结果， 2008年9月FDA批准，批准培美曲塞与顺铂联用作
11.0
5.26 28.6
p=0.011
培美曲塞顺铂（PC）和吉西他滨顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期 相似，PC方案在治疗非鳞癌生存期有优势（ p=0.011 ）。
Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase Ⅲ studies[J].The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.
捷佰立® 抑制
独特的作用机理
捷佰立® 抑制
胸苷酸合成酶
捷佰立® 抑制
二氢叶酸还原酶
甘氨酰胺核糖核苷酸 甲酰基转移酶
捷佰立® 抑制
嘧啶合成
捷佰立® 抑制
嘌呤合成
捷佰立® 抑制
DNA合成
DNA,RNA合成
培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少， 干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。
培美曲塞+卡铂
培美曲塞 培美曲塞+吉西他滨 培美曲塞600mg/m2，P600组 47例 培美曲塞900mg/m2，P900组45例 培美曲塞 培美曲塞+吉西他滨 培美曲塞 培美曲塞+阿霉素 培美曲塞
PR27(54%),RR54%,中位缓解持续时间11.1月，TTP10.3月
RR28%(CR1，PR9),中位OS13月，肿瘤缓解持续时间8月 CR0，PR0，SD7，PD6,1未知 本研究的试验设计无临床疗效 RR17%和15.6%，SD50%和50%，中位PFS 4.2月和4.1月，TTP 4.2月和4.6月 RR36%,中位TTP2.9月，OS8.2月 PR14(24%),SD9(15%),中位 缓解持 续时 间 8.3 月,OS 10.3 月， TTP 3.7月，1年生存率49%， CR3，PR12，RR21%,中位缓解持续时间5.5月，OS 10.7月 CR2(2.5%),PR42(53.2%),SD24(30.4%),PD7(8.9%), 4(5.1%)未知，RR55.7%,中位TTP 8.8月，2年生存率61.7% PR19(31.1%)、SD 34(55.7%)、PD6（9.8%），未知2（3.3%）
内部资料 注意保密
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研究小结
Study conclusion 1、培美曲塞一线治疗乳腺癌患者，延长患者总生存时间。 2、培美曲塞治疗方案毒性更低。 3、该研究14天方案较常用的21天方案，虽没明显提高疗效，但大大降低患者的 不良反应，为联合其他药物治疗留下空间。 4、该研究入组病例少，但对于晚期或转移乳腺癌的一线治疗，培美曲塞可以作 为一个新的尝试选择。
培美曲塞介绍
1
一
二
概
述
临床研究
临床使用
三
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培美曲塞发展历程
2004年2月，美国 FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法 手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。 2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺
癌（NSCLC）的二线治疗。
2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺 癌（NSCLC）的一线治疗。
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非鳞癌亚组更具生存优势
Study efficacy－Results
PC方案
腺癌 Median OS/月 大细胞癌 n=436
GC方案
n=411 10.9 n=77
结果比较
12.6 超过1年
n=76
p=0.033
Median OS/月 鳞癌
Median OS/月
10.4
n=244
9.4
6.7 n=229
培美曲塞作用特性
特性1—叠加协同作用
TS
胸苷酸合成酶
DHFR 甘氨酰胺核糖核苷酸
二氢叶酸 还原酶 甲酰基转移酶
7
GARFT
培美曲塞作用特性
特性2—更长、更强抑瘤活性
培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后，在叶酰
谷氨酸合成酶（FPGS）转化为多谷氨酸化形式，多谷氨酸化形式在肿
瘤细胞内的半衰期延长； 多谷氨酸存留于细胞内成为TS、GARFT的抑制剂；
为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的非小细胞肺癌的一线治
疗方案。
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培美曲塞国际临床研究
1、 Scagliotti G,The Oncologist. 2009 ,P253-63. 2 、Nasser Hanna,Journal of Clinical Oncology,.2004 ,P1589-97. 3、Tudor Ciuleanu,Lancet.2009,P1430-40.