环糊精包合技术.ppt
【正式版】药剂学包合物制备技术级药学PPT
环糊精的分子结构
葡萄糖单体 结构俯视图
环状构型 立体结构
（2）环糊精的性质
项目
α-CYD
β-CYD
γ-CYD
葡萄糖单体数 相对分子量（Mr） 空洞内径 空洞外径 空洞深度 空洞体积 可容纳水分子数 结晶形状（从水中得到） 溶解度（g/L，25℃，H2O ） [α]25D（H2O） 碘显色
6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3 6 针状
7、紫外可见分光光度法 ④无机物大多数不宜用环糊精包合。
（3）两亲性CD衍生物 药剂学课件包合物制备技术级药学
其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体） 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。
可被α-淀粉酶生物在降解C，其D降分解速子度为外α-CD部<β-C嫁D<γ接-CD；疏水性的侧链，使其不仅具有亲
两亲性衍生物
二、包合材料 环糊精衍生物
(1)亲水性CD衍生物
①甲基化-CD: 2，6-二甲基-β-CD(DM-β-CD) 2，3，6-三甲基-β-CD(TM-β-CD)
甲基化后的衍生物： 在有机溶剂中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母体CD高 溶解度随温度的升高反而下降
二、包合材料 环糊精衍生物—亲水性
包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。 可被α-淀粉酶生物降解，其降解速度为α-CD<β-
CD<γ-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄 糖淀粉酶降解。 对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。 对碱、热和机械作用等都相当稳定。 毒性很低，口服CD无任何急性毒性反应。
二、包合材料--环糊精
二、包合材料 环糊精衍生物
出结晶，溶解度随温度升高
环糊精的性质和应用简版ppt课件
-CD 8 1297 23.2 7.50~8.30 7.9±0.1 17.5±0.4 427 方形棱柱体 8.13~17.7
环糊精的结构和主要性质
环糊精在水中的溶解度
T （ oC ）
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
-CD 90 127 165 204 242 285 347 — — — （50%水溶液） 乙醇（100%） 乙醇（50%水溶液）
异丙醇 丙酮 氯仿 吡啶
四氢呋喃 二甲基甲酰胺 二甲基亚砜
乙二醇 丙二醇
甘油
-CD i
0.3 i
>0.1 i i i 7 i 54 2 9 1 i
-CD i
0.3 i
1.3 i i i 37 i 32 35 21 2
环糊精在分析分离中的应用
环糊精在对映体分离中的应用
方法 色谱方法 气相色谱
液相色谱
超临界流体色谱 电迁移方法 毛细管区带电泳 胶束电动色谱 电色谱法 毛细管凝胶电泳 等速电泳
体系
GSC GLC HPLC TLC SFC
CZE MEKC EC CGE IPT
体系中应用CDs的模式
沉淀在惰性载体上，或固相化（化学键合） 液体静止相，液体修饰CDs或化学键合的选择性组分 化学键合静止相，移动相添加剂
包合，即主体与客体通过分子间的相互作用和相互识 别，使得客体分子部分或全部嵌入主体内部的现象
CH3
CH3
+
CH3
CH3
环糊精的结构和主要性质
环糊精包合物稳定性的影响因素
主客体分子尺寸的匹配性：-、-、-环糊精具有不同
的空腔直径，可以选择相应大小的分子进行包合 客体分子的几何形状：即客体分子的立体效应，如不
第三章 包合技术ppt课件
（3）一次剂量超过500mg的药物不适合制成包合 物，因分子量在100～400之间的药物在100mg 包合物中的最大含量一般仅5～25mg。
如维生素K3(2-甲基萘醌)需要有3个β-环糊精分子 配合才能形成稳定的包合物，所以在包合物中含 量仅4%～5%，在实际应用上很不经济(改用γ-环 糊精可以得到1：1包合物)。
例如：
亲水性β-CD衍生物如甲基-β-CD易溶于水，能够与 多种药物起包合作用，使溶解度增加，毒性与刺 激性下降，扩大了CD在药剂中的应用范围。
又如3-羟丙基β-CD促使一些难溶性药物增加溶解 度和稳定性，降低了局部刺激性和溶血性等。已 报道有的衍生物可作注射剂良好的载体。
另外β-CD乙基化衍生物，水溶性降低，可作水溶 性药物缓载体
又如环糊精(Cyclodextrins,CD)形成的包合物是单 分子空洞内包入客分子。
环糊精同系物有α-、β-、γ-CD， 空洞大小：α-<β-<γ， 对于客分子蒽＞萘＞苯， 蒽只被γ-CD包合， 萘可以进入β-和 γ-CD中， 苯则可被三种环糊精包合。
（二）主、客分子的比例
包合物可在固态、水和有机溶剂中形成，
如果单剂量25mg的药物，在包合物中包合量为 5%，则口服片剂的重量至少500mg。药物的剂 量显然是设计包合物时的重要限制因素。
对于1：1包合物，剂量与包合物量及药物分子量之 间的关系如图所示，剂量小或分子量较大的药物 制得的包合物，具有较适宜的片重。
维生素Ｄ3(单剂量3000国际单位，相当于0.075mg 开链胆甾三烯醇)、前列腺素(单剂量0.5mg)以及 硝酸甘油(单剂量0.5～4mg)之类小剂量药物比较 适宜制备包合物。
一、环糊精的结构和性质
环糊精(cyclodextrin，CD，schadinger dextrin)是目前应用最多。 是由淀粉经酶解环合得到的由6个以上葡萄糖分子 以α-1，4糖苷键连接的环状低聚糖化合物,其结构 简式为：
16第十六讲包合物
第十七讲 环糊精包合 技术(P488)
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本讲教学要求
1.了解包合物的本质、分类；环糊精包合 药物的状态；环糊精包合作用特点；环 糊精衍生物；环糊精包合物的验证； 2.掌握环糊精包合物的定义、结构及其制 备； 3. 重点掌握环糊精包合物的应用。
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一、b-环糊精的结构与性质 环糊精（cyclodextrin, CD）是淀粉用嗜碱性 芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶 作用后形成的产物。常见的有a,b,g三型，分 别由6、7、8个葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接 而成的环状低聚糖。
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6、提高药物的生物利用度 如双香豆素- b-CD包合物，X衍射表明在包合物中双 香豆素的结晶衍射峰消失了，说明在包合物中双香豆 素不是以结晶状态存在。 在37℃pH7.5的介质中，等摩尔比的双香豆素- b-CD 包合物在开始溶解5分钟后，其介质中浓度是单纯的 双香豆素的13倍；30分钟时是3.7倍。 1：2摩尔比的双香豆素- b-CD包合物，在开始溶解5 分钟时，介质中双香豆素浓度是单纯的双香豆素的17 倍；30分钟是4. 5倍。 制成包合物增加了溶出速度，且增加b-CD摩尔比， 包合物中的溶出速度与溶解度相应地增加。 家兔口服双香豆素- b-CD包合物，血药浓度的峰值为 口服单纯的双香豆索的1.7倍。 0-48小时AUC也是口服单纯双香豆素的l.7倍。
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4、掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作 用 如大蒜油- b-CD包合物，可掩盖大蒜的 不良气味。 5-氟脲嘧啶用b-CD 制成分子胶囊，消化 道吸收较好，血中浓度维持时间长，刺 激性小，基本上消除了食欲不振、恶心 呕吐等副反应。
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环糊精PPT
• 环状糊精（β-cyclodextein简称β-CD）是淀粉经酸解环 环状糊精（β cyclodextein简称β CD）是淀粉经酸解环 化生成的产物。它可以包络各种化合物分子，增加被包络 物对光热、氧的稳定性，改变被包络物质的理化性质。 β-环糊精具有高度的选择性、不具毒性、为可食性、不 吸湿性、化学稳定性佳及易于分离等优点，可吸附非极性 的物质如胆固醇，因其内径刚好可容纳一胆固醇分子。其 原理主要是利用胆固醇具有些微的界活性，会聚集油原理主要是利用胆固醇具有些微的界活性，会聚集油-水 的界面，利于水相中β CD之包接，形成一冷水不溶之β 的界面，利于水相中β-CD之包接，形成一冷水不溶之βCD-胆固醇复合物，经离心可将其由食品中分离多的β CD-胆固醇复合物，经离心可将其由食品中分离多的β-CD 也将使视频的产率减少，并残留较多的β CD。一、在食 也将使视频的产率减少，并残留较多的β-CD。一、在食 品工业上的应用。环状糊精有着保护一些物质抗氧化、抗 光、抗热、防挥发以及固相化等功能，所以可作为多功能 食品添加剂。
10化制 班 化制3班 化制
11号王一凡 19号初泽华 30号李丽莎 11号王一凡 19号初泽华 30号李丽莎 44号孙云婷 52号王妍君 65号张雪静 44号孙云婷 52号王妍君 65号张雪静
• β-环糊精≥99%
• • • • • • • • • • 产品编号：P303004 中文名字：β-环糊精 中文别名：陪他环糊精、环七糖、换麦芽七糖 英文名称：Beta-Cyciodextrin 英文别名：β-CD CAS号： 7585-39-9 分子式： C42H70O35 分子量： 1135 纯度： ≥99% 等级： AR
• 增加难溶性药物的溶解度 • 由于β-CD分子呈环状中空圆筒型，其空隙的开口 分子呈环状中空圆筒型， 由于 分子呈环状中空圆筒型 处或外部呈亲水性，而内部呈疏水性，故常用于 处或外部呈亲水性，而内部呈疏水性， 包合物后， 包合疏水性药物，形成β-CD包合物后 包合疏水性药物，形成β-CD包合物后，溶解度增 相应提高药物的生物利用度，减少服药量。 大，相应提高药物的生物利用度，减少服药量。 通常来说，药物的水溶性越低， 通常来说，药物的水溶性越低，β-CD包合作用使 包合作用使 药物分子水中溶解度增大额度程度越大。 药物分子水中溶解度增大额度程度越大。 • 如紫杉醇的溶解度比氢化可的松的溶解度小得多， 如紫杉醇的溶解度比氢化可的松的溶解度小得多， 环糊精对前者的增溶作用比后者就大得多。 环糊精对前者的增溶作用比后者就大得多。
包合技术简介_PPT幻灯片
➢ 圆二色谱法
平面偏振光通过光学活性物质时，除了圆偏振光发生旋转 外，还有偏振光被吸收的现象，导致左右旋转圆偏振光能量 不同，振幅也不同，此现象称为圆二色性。
由于左右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后沿椭圆轨迹 运动，成为椭圆偏振光。
➢ X－射线衍射法 X－射线衍射法(X-ray diffraction)是鉴定晶体化合 物的常用技术，各晶体物质在相同的角度处具有不同 的晶面间距，从而显示不同的衍射峰。
➢ 核磁共振法
核磁共振法(nuclear magnetic resonance, NMR) 可从核磁共振谱上碳原子的化学结构位移大小，推断 包合物形成与否，可根据药物的化学结构有选择性地 采用。
研磨法一般工艺路线:
3 超声波法
将CD配制成饱和水溶液，加入客分子药物溶 解后，立即用超声波研碎仪或超声波清洗机， 选择合适强度，超声一定时间以代替饱和水溶 液法中的搅拌力，使客分子被包合，然后滤过、 洗涤、干燥即得。
超声波法一般工艺路线：
4 冷陈干燥法
用前述某一种方法制备包合物后．如制得包合物 溶于水，结果不易析出结晶沉淀以致于无法得到包 合物．可采用冷冻干燥法使结晶或沉淀析出，所得 包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制成粉 针剂。
其原理指在程序控制温度下，测定输入到参比物和样 品的能量随温度变化不同，因而可进行分析的一种方法。
具有反应灵敏、重现性好及分辨率高而且准确的特点。
图 丙硫米唑HP－CD包合物的 DSC图谱
a 为丙硫米唑原料；
b 为HP-CD；
c 为丙硫米唑与HP-CD物理混合 物；
d 为丙硫米唑与HP-CD 1：1投 料、经共沉淀法制备的包合物；
环糊精包合技术
环糊精包合技术环糊精包合技术是一种利用环糊精包合物的特殊性质来解决各种问题的技术。
环糊精是一种由葡萄糖分子组成的环状结构，可以将不同分子通过包合作用吸附在其内部，形成稳定的包合物。
本文将从环糊精包合技术的原理、应用领域和未来发展等方面进行详细介绍。
一、环糊精包合技术原理环糊精包合技术的原理是基于环糊精分子的包合作用。
环糊精分子中含有一定数量的氢键和疏水性的腔体，可以与其他分子形成稳定的包合物。
当环糊精与目标分子接触时，目标分子会进入环糊精的腔体内部，通过氢键和疏水作用形成包合物。
这种包合作用可以改变目标分子的性质，如溶解度、稳定性和活性等。
二、环糊精包合技术的应用领域1. 药物传递系统：环糊精包合技术可以用于药物的传递和控释。
通过将药物包合在环糊精内部，可以提高药物的稳定性和生物利用度，延长药物的作用时间。
2. 食品添加剂：环糊精包合技术可以用于食品添加剂的改良。
通过将不稳定的食品添加剂包合在环糊精内部，可以提高其稳定性和溶解度，减少添加剂对食品的影响。
3. 环境污染治理：环糊精包合技术可以用于环境污染物的去除和修复。
通过将污染物包合在环糊精内部，可以提高污染物的稳定性和去除效率，减少对环境的影响。
4. 化学合成：环糊精包合技术可以用于化学合成中的反应控制和分离纯化。
通过将反应物包合在环糊精内部，可以控制反应的速率和选择性，提高产物的纯度和收率。
5. 生物分析：环糊精包合技术可以用于生物分析中的样品净化和分离富集。
通过将目标分子包合在环糊精内部，可以去除样品中的干扰物质，提高分析的准确性和灵敏度。
三、环糊精包合技术的未来发展环糊精包合技术已经取得了许多重要的应用成果，但仍存在一些挑战和机遇。
一方面，环糊精包合技术需要进一步提高包合效率和选择性，以满足不同应用领域的需求。
另一方面，环糊精包合技术还可以与其他技术相结合，如纳米材料和生物技术，开发出更加高效和智能的包合系统。
环糊精包合技术还可以应用于药物研发、材料科学、环境保护和食品安全等领域。
环糊精包合技术
环糊精包合技术
环糊精包合技术是一种新型的药物传递系统，它可以将药物包裹在环
糊精分子中，形成一种稳定的复合物，从而提高药物的溶解度和生物
利用度。
这种技术已经被广泛应用于药物研究和开发领域，成为一种
重要的药物传递策略。
环糊精是一种环状分子，具有空心的结构，可以将其他分子包裹在内
部形成一种复合物。
这种复合物可以提高药物的溶解度和生物利用度，从而提高药物的疗效。
环糊精包合技术可以将药物包裹在环糊精分子中，形成一种稳定的复合物，从而提高药物的溶解度和生物利用度。
环糊精包合技术的优点是显而易见的。
首先，它可以提高药物的溶解
度和生物利用度，从而提高药物的疗效。
其次，它可以减少药物的副
作用，因为药物被包裹在环糊精分子中，不容易与其他分子发生反应。
最后，它可以提高药物的稳定性，因为药物被包裹在环糊精分子中，
不容易被氧化或降解。
环糊精包合技术已经被广泛应用于药物研究和开发领域。
例如，一些
药物研究人员已经使用环糊精包合技术来提高抗癌药物的溶解度和生
物利用度。
另外，一些药物研究人员已经使用环糊精包合技术来减少
药物的副作用，例如，一些抗生素可以被包裹在环糊精分子中，从而
减少对肠道的刺激。
总之，环糊精包合技术是一种新型的药物传递系统，它可以提高药物的溶解度和生物利用度，减少药物的副作用，提高药物的稳定性。
这种技术已经被广泛应用于药物研究和开发领域，成为一种重要的药物传递策略。
未来，随着技术的不断发展，环糊精包合技术将会在药物研究和开发领域发挥更加重要的作用。
环糊精包合技术15988
精
客分子的结构和性质
分子大小、极性、分子状态
主分子的结构和性质
客分子对CYD的空洞有选择作用；CYD衍生物对药物的增溶作用有差异，如 甲基化CYD，甲基化程度较低的衍生物对药物增溶作用比较强，离子型CYD 衍生物所带的电荷与药物分子电荷相反，由于静电作用会增加包合作用。
精选ppt
5
3.层状包合物： 客分子存在于主
分子的某一层空间。 如月桂酸钾使乙苯
增溶时，乙苯可存在 于表面活性剂亲油基 的层间以达到增溶目 的。
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第二节 环糊精包合物
环糊精包合物：是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内
形成的超微粒分散体，又称为分子胶囊。
环糊精：由淀粉酶解和环化后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成
在CYD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性， 同时也有一定的亲脂性
可以形成胶团，作为难溶性药物的载体，可作靶向制剂的 载体
溶解度：低温时短链取代产物溶解度高，高温时长链取代 产物溶解度高。
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CYD衍生物的安全性
毒性：分子间的氢键是其水溶性小并具有肾毒性的主要原因。应选择能
β-CYD应用最为广泛，美国、日本已将β-CYD收载为口服辅料，HPβ-CYD已被美国药典收载为注射用辅料。
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CYD包合物的优点
改善药物的溶解性能 提高药物的稳定性 改善药物的吸收和提高生物利用度 降低药物的毒副作用和刺激性 使液体药物粉末化 改善药物制剂的性能 用作蛋白质和多肽类药物的载体
消除形成分子间氢键基团的衍生物。
刺激性：对局部组织的刺激作用与衍生物种类有关。毒性明显低于其
他渗透促进剂。 肌内注射DM-β-CYD刺激性强，羟烷基化-β-CYD、分支链β-CYD和SBE
(整理)β-环糊精结构图片
2.环糊精包合依达拉奉有两种结构可能，1是苯环进入环糊精空腔的“苯环包合”方式，2是杂环进入环糊精空腔的“杂环包合”方式。
苯环包合结构环糊精能够增溶紫杉醇达到10mg/ml以上的溶解度（见本实验室国际专利），增溶达10000倍以上。
分子模拟表明，环糊精的包合，使紫杉醇分子溶剂可及表面积的分布发生改变，1：3包合时，紫杉醇包合物分子亲水表面积与疏水表面积的比例得到显著提高，另外，包合常数（约1700M-1）表明，水溶液中紫杉醇包合物存在包合-离解平衡，游离态紫杉醇含量低，因而环糊精能够极大地增强紫杉醇水溶性。
分子模拟说明，环糊精的包合有可能增强紫杉醇水溶性。
在计算机分子模拟基础上经过1年多数百次的试验、承担风险的不懈努力，终于试验成功。
紫杉醇分子结构紫杉醇分子溶剂可及表面积紫杉醇环糊精1：1包合物溶剂可及表面积紫杉醇环糊精1：2包合物溶剂可及表面积紫杉醇环糊精1：3包合物溶剂可及表面积认识环糊精疏水部分疏水部分亲水部分溶液中的CDβ-环糊精结构模型（beta-CD）范德华表面范德华表面（图1）说明: 范德华表面与范德华填充结构式不同，其区别是：在范德华填充式外加一层没有厚度的“薄皮”，就成为范德华表面。
范德华表面里，原子-原子的过渡十分平滑而没有明显的棱角和分界，又如苯丙醇分子模型所示（图2）（点击图形获得大图）β-环糊精结构模型（beta-CD）表面电子密度Beta-CD分子表面电子密度（计算程序: MOPAC/PM3）分子表面电子密度，分子表面等静电势区域形成等静电势面，以颜色标注可以直观反映分子电荷分布。
Beta-CD 内腔（白色）为高电荷（低电子）密度区，而分子上下两端羟基及糖苷键氧（深蓝）为电荷密度低（高电子密度）的分布区。
等静电势区域的解释：如苯丙醇分子（图2，点击图形获得大图），分子中电负性氧原子具有最高的电子密度（深蓝色），共轭的苯环中心及侧链连接的苯环碳原子电子密度次之（兰色），羟基氢由于氧原子的强电负性而具有最高的电荷（白色），侧链连接的苯环邻位氢由于侧链羟基的共轭传递而显部分的高电荷（白色区域小于羟基氢），分子中其他氢的电荷密度次之（红色）。
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• （五）包合物分类：
• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包 合物、单分子包合物和大分子包合物；
• 根据主分子形成空穴的几何形状又分为管 形包合物、笼形包合物和层状包合物。
• （六）包合作用的特点
• l、药物与环糊精的组成和包合作用
• CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物 ，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料 晶格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解 时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完 全，形成稳定的单分子包合物。
（四）溶液－搅拌法
未饱和的 CYD溶液
搅拌混合
客分子药物
过滤 干燥
即得
（五） 喷雾干燥法
适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物， 产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。
（六）超声波法
CYD饱和 水溶液
溶解
客分子药物
搅拌混合
超声
饱和水溶 液处理
即得
环糊精包合技术
一、概述 （一）包合物
包合物（inclusion compoud）系指一种分子（客分 子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复 合物。 （二）包合技术
一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的 空穴结构内形成的包合物的技术。主分子具有较大的空穴结 构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊 (moleculecapsule)。
• （四）包合物形成条件
• 包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客 分子的立体结构和二者的极性：客分子必须和主分子的空 穴形状和大小相适应，包合物的稳定性主要取决于两组分 间的范德华力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包 合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由 于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴 数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客 分子数之比可在较大的范围内变动。
• 大多数CYD与药物可以达到摩尔比1：1包合 ，若CYD用量少，药物包合不完全，若CYD 用量偏多，包合物的含药量低。
二、包合材料
（一）环糊精(CYD) 环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养
得到• 的环环糊糊精精的葡种萄类糖由键转6连~位接12而个酶成D作—的用葡环后萄状糖形低分成聚子糖的以化产1合，物物4。—。糖苷 • 环糊精的结构 • 环糊精与药物的包合方式
• （三）包合技术在药剂学中的应用： • 1、药物作为客分子经包合后，溶解度增大， • 溶出速度加快，溶出度增大； • 2、稳定性提高； • 3、液体药物可粉末化； • 4、可防止挥发性成分挥发； • 5、掩盖药物的不良气味或味道； • 6、调节释药速率，提高药物的生物利用度； • 7、降低药物的刺激性与毒副作用等。
α-CYD β-CYD γ-CYD
环糊精包封药物结构示意图
三、包合物的制备方法
（一）饱和水溶液法
CYD饱和 水溶液
客分子药物
搅拌混合 30min以上
过滤 洗净
即得
ห้องสมุดไป่ตู้
（二）研磨法
β-CYD 2～5倍量水
混合 研匀
研磨 加药物
洗净
干燥即得
（三） 冷冻干燥法
适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、 变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉 针剂。