国内β-环糊精包合工艺的研究

国内β－环糊精包合工艺的研究

环糊精包含工艺是利用淀粉在环状糊精糖基转移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙键连接而成的环状低聚糖化合物即β环糊精(β-CD)将药物分子全部或部分包裹于其中而形成的一类非键化合物的制备技术。药物经β一环糊精包合后，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等，是近年来药剂工作者关注的研究课题。国内有关研究也取得了较大进展，现概述如下：化学合成药物包合研究根据化学药物的理化性质和药理作用，其作为客体化合物被制备成包含物多是为了改良本身的不利因素，以便良好地被利用。如有人为了改善萘普生(Nap)的溶解度、溶出速率，促进吸收，降低口服后对胃粘膜的刺激等，研究了Nap在不同温度、不同浓度β-CD溶液中的溶解度及其热力学参数，测定紫外吸收光谱变化值，用连续递变法测定包含物组成的摩尔比。实验证明，包合物组成的摩尔比为1：1，温度升高，Nap•β-CD包含物的结合常数减少，包合物生成能增大，反应热为-2.92千焦/摩尔，包合过程为放热过程。第三代非甾体抗炎药双氯芬酸钠(DFS)，由于其水溶性差，对胃肠道有刺激性而影响广泛使用。北京医科大学谷福根等采用共沉淀法制备DFS•β-CD包合物，即用DFS5.13克，加适量乙醇微温使其溶解，另称取β- CD18.30克，加水在80℃恒温水浴中制成饱和溶液。在电动搅拌下，将DFS乙醇液缓缓加入β-CD液中，恒温搅拌1小时，停止加热，继续搅拌至室温，得白色混悬液，置冰箱中冷藏12小时，抽滤，沉淀物60℃干燥，过80目筛，干燥后备用。经红外光谱和差示扫描量热法测定表明，DFS与β-CD在水溶液中可形成1：1摩尔比的包合物，且包合物可明显提高DFS的溶解度(比原药增大1.77倍)，完全溶出仅需10分钟(原药需近30分钟)。他们用正交实验法筛选出包合物制备的最佳包合条件，包合温度为80℃，包含时间为5小时，搅拌强度为中等。维甲酸(RA)是维生素A在体内的代谢中间产物，主要影响骨生长和上皮代谢，也是人类癌肿的天然抑制剂，但有水溶性差，对光、热不稳定，易氧化等缺点。

第三军医大学张恩娟等采用自拟逆向混合搅拌法制备RA•β- CD包合物。称取RA300.44毫克和β-CD135.00毫克，RA溶于100毫升无水乙醇中，于60℃恒温磁力搅拌器上搅拌在60℃左右，在搅拌下分两次缓慢滴入RA 醇液中，中间间隔15～20分钟，加盖搅拌2小时，得微黄色混悬液，揭盖敞口继续搅拌3小时左右，温悬液浓缩至30毫升后，置冰箱过夜，过滤，沉淀物低温避光干燥即得。最佳制备条件的主客分子摩尔比为1：1，最佳搅拌时间为5小时，6批包含物包合率在3.28%～3.67%之间。盐酸氯胺酮(Ket)曾是静脉..药，若改成舌下含服用于术后镇痛，具有作用强、起效快、无成瘾性、毒副作用低等优点，但存在肝首过作用，且味术苦。空军医学高等专科学校颜耀东等用水溶液去制备Ket•β-CD包合物，改善了以上弱点。即称取Ket0.5克，β-CD4.4克，置于三角瓶中，加入蒸馏水100 毫升，水溶液加热至60℃，搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅边加入氯仿15毫升，继续搅拌0.5小时，得混悬液，置冰箱冷藏24小时，过滤，沉淀物用无水乙醇洗涤两次，干燥后粉碎，过60目筛，保存备用。采用正交实验法对温度、时间及投料进行优选，结果表明，按1：2主客摩尔比，于25℃电动搅拌3小时，制得的包合物包合率和收率较高，且稳定性高，无苦味并具有缓释性能。

天然药物包合研究天然药物作为客体往往是多组混合物，而且混合客体的每组分间存在着理化性质、分子结构的较大差异，些是影响包合效果的直接因素。只有当客体的理化性质、分子大小和形状适合于主体所提供的空间要求时，包合效果才较好。在这方面国内有关研究人员也进行了积极的探索。如安徽省立医院胡世莲等采用正交实验法研究β-CD包合青皮、木香混合挥发油的工艺，通过对挥发油的利用率、包合物收得率及含油率的考察，优选出了主客比为6：1、包合温度为55℃、时间为3小时的最佳包含条件。北京海军总医院史成和选择水包合法、研磨法制备引流熊胆•β-CD包合物，有效地降低了熊胆的苦腥味。优选出的工艺条件为，主客比5：1，研磨时间为20分钟。5批包合物平均收率为97.6%，平均熊去氧胆酸含量为2.42%(RSD=0.83%)。鱼腥草素在水中溶解性差且不稳定，并有强烈的鱼腥气味。为改善此不良性质，武汉同济医科大学魏世超等，用研磨法按摩尔比1：1(质量比约1：4)分别称取鱼腥草素和β-CD，将β-CD置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入鱼腥草素，充分研磨均匀，抽滤，将所得物低温干燥，过60目筛备用。经测定证明，鱼腥草素的溶解度增大了11.4倍，且溶出速率及稳定性增强，掩盖了不良气味。

环糊精包合技术-概述

包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊。环糊精由于其结构具有“外亲水，内疏水”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包

结，采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改

善。近年来，对环糊精的研究已在各个领域取得许多成就。本

文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术研究进展状

况，以便为充分开发新疆地方植物、药物资源起到重要的参考

作用。

环糊精包合技术-环糊精的结构与性质

环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α-1，4糖苷键连接而

成，呈桶状。桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的

疏水性小分子物质或基团，形成稳定的非共价复合物。分别由

六，七，八个葡萄糖单体通过α-1，4糖苷键连接而成的环糊

精为α-CD,β-CD,γ-CD。β-CD是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛，而且已得到美国食品药物管理局的认可。

环糊精包合技术-包合物形成的条件

环糊精包合物形成的内在因素取决于环糊精和其客体的基本

性质，主要有以下三方面：

1 主客体之间有疏水亲脂相互作用

因环糊精空腔是疏水的，客体分子的非极性越高，越易被包合。

当疏水亲脂的客体分子进入环糊精空腔后，其疏水基团与环糊

精空腔有最大接触，而其亲水基团远离空腔。

2 主客体符合空间匹配效应

环糊精孔径大小不同，它们分别可选择容纳体积大小与其空腔

匹配的客体分子，这样形成的包合物比较稳定。

3 氢键与释出高能水

一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键，增加了包合物的稳

定性。即客体的疏水部分进入环糊精空腔取代环糊精高能水有

利于环糊精包合物的形成，因为极性的水分子在非极性空腔欠

稳定，易被极性较低的分子取代。

包合物的形成还受时间，反应温度，搅拌（或超声振荡）时间，反应物浓度等外在条件的影响。

环糊精包合技术-β-CD包合物常用制备方法

1 饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）

将客分子物质或其溶液加入饱和的β-CD水溶液中，在一定的温度下搅拌相当时间后冷却使结晶，过滤，干燥即可。这是目前研究中采用最多的方法，一般在磁力搅拌器或电动搅拌器中进行。〔5〕

2 超声法

将客分子物质加入β-CD的饱和水溶液中用超声波破碎仪或超声波清洗机选择合适的超声强度和时间，将析出的沉淀按上述方法处理即得。该法简便快捷。

3 研磨法

4 冷冻干燥法

5 喷雾干燥法

环糊精包合技术-影响包合工艺的因素