2017年海正力星文献传送第二期：替加环素在CRE的应用地位(火箭军总医院呼吸科张睢扬)
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Bodmann KF,et al.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.
替加环素作为一线治疗时临床疗效更优
• 研究还证实：替加环素作为一线选择治疗不同类型的重症感染患者的 临床疗效优于作为二线选择治疗的临床疗效
临床有效率 (%)
一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他 抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性 Bodmann KF,et al.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.
Continuous renal replacement therapy, n (%)
Current ICU stay, median (IR) days
23 (20)
16 (8; 30)
Correa et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:80 Intensive Care Med. 2013 ;39(7):1253-61
MIC 2mg/ml时，替加环素100mgq12h才能模拟 达到HAP分离的MDR-A的89.86的CFR
•
替加环素大剂量应用治疗HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南/西司他丁，且100mg组优 于75mg组
治疗HAP患者，大剂量替加环素临床疗效优于 亚胺培南/西司他丁
治愈率(%)
n=23
n=20
n=24
2004-2014年欧洲分离收集的G-和G+作 为加替环素评估和监测试验部分的抗生素 敏感性试验
Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials (2015) 14:27 Chemotherapy 2017;62:1–11
在全球2004-2013 年，欧洲2004-2014年 替加环素评估和监测试 验中：对大多数G- 杆 菌，特别是肠杆菌科细 菌，碳青霉烯和替加环 素有较好的活性，对大 多数G+球菌利奈唑胺 、替加环素和万古霉素 依然保持较高活性。
1、作为经验或一线治疗时疗效可能更佳 2、在治疗MDR和CRE时应该应用高剂量 3、2种或3种抗生素联合治疗的探讨
1、替加环素用于经验性治疗时临床疗效好
• 多中心、前瞻性研究显示：替加环素经验性治疗不同类型的重症感染患 者的临床疗效良好，与替加环素目标性治疗的临床疗效相当
临床有效率 (%)
一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他 抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性
Frontiers in Microbiology 2016
8
耐药菌检出比率高
2015年CARSS发布中国耐药监测情况
亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌(IMP-R AB）2015年检出率为58.0%，与2012年的45.8%相比上升幅度较大， 比2014年的54.5%的检出率亦有所增加，亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌（IMP-R KPN）2015年检出率为 6.8%，较2014年的4.8%有较明显增加，应引起重视。
替加环素在我国治疗CRE的地位
火箭军总医院呼吸及重症医学科 张睢扬
内容
• CRE感染的类型、流行病学和耐药状况
• CRE感染危险因素、危害
• 替加环素治疗CRE的临床地位 • 优化替加环素的临床应用
一、CRE感染的类型、流行病学和耐药状况
“暴风雨来临的前奏”：CRE的全球浮现
Frontiers in microbiology 2013
《2015年全国细菌耐药监测报告》
肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET 2005-2015)
18
亚胺培南 美罗培南
碳青霉烯耐药情况日趋严峻
16 14.1 14
15.6
14.4 11.8 11
耐药率（％）
12 10
10 8 6 4 2 0 3 3.4 4 4.9 9.2 9
10.3
2.4
2005
替加环素被建议用于多重耐药菌感染和重症患者
• 替加环素广谱覆盖G+菌和G-菌 ，包括院内耐药致病菌，如 VRE, MRSA, 产ESBL肠杆菌和 多重耐药鲍曼不动杆菌，且在体 外显示出高活性 • 因此，真实世界中替加环素常被 推荐用于多重耐药菌感染和经验 性治疗不当会丧失性命的患者
Daniel Curcio. Current Clinical Pharmacology, 2011, 6, 18-25
（年）
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=carbapenem+resistance.update:20140301
二、CRE感染的危险因素、危害
1、CRE的危险因素
Risk factor Prior antibiotics, n (%) Mechanical ventilation, n (%) Septic shock, n (%) Renal dysfunction, n (%) 113 (100) 89 (79) 52 (46) 45 (40)
碳青霉烯耐药相关文献数量 (篇) 600 500 400 300 200
100
0
1985 1988 1993 1989 1986 1991 1990 1994 1992 1996 1997 1995 1998 1999 2001 2000 2002 2003 2004 2006 2005 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
CRE感染显著增加患者死亡率
• • • 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2% - 95% 碳青霉烯类耐药大肠杆菌（CRE）感染患者死亡率为18.9% - 48.0% 碳青霉烯类耐药（MIC* >4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）显 著高于碳青霉烯类敏感（MIC≤4mg/L） VPKP感染（18.9%）
怀疑有ESBL和CRE危险因素的严重感染的经验性治 疗
Curr Opin Infect Dis 2016
28
产CRE的肺炎克雷白杆菌肺炎专家意见的治疗选择
Curr Opin Infect Dis 2016
29
产CRE的肺炎克雷白杆菌肺炎专家意见的治疗选择
Curr Opin Infect Dis 2016
最常见CRE的分类
Curr Opin Infect Dis 2016
5
各国产KPC的肺炎克雷白杆菌的流行病学特征
Frontiers in Microbiology 2016
6
各国产NDM酶的肺炎克雷白杆菌的流行病学特征
Frontiers in Microbiology 2016
7
各国产OKA-48酶肺炎克雷白杆菌的流行病学特征
51.2% - 95% 18.9% - 48.0%
42.9%
*MIC：最低抑菌浓度 #VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.
三、替加环素治疗CRE的临床地位
替加环素和对比剂的全球体外活性： 2004-2013年加替环素评估和监测试验
同社区ESBL、医院ESBL和CRE感染联系的危险因素
Curr Opin Infect Dis 2016
16
发生CRAB菌血症的危险因素
Expert Rev. Anti Infect. Ther. 13(6), 769–777 (2015)
2、CRKP有较高的死亡率和病死率
18
ALL-cause Mortality of 338 Patients with Kp Bloodstream Infections 28-day mortality according to carbapenemases
MRSA
多重耐药铜绿假单胞菌
二线
Song JH,et al.Am J Infect Control. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92.
XDR肠杆菌科和鲍曼不动杆菌 -中国专家共识推荐治疗方案
Clin Microbiol Infect 2016; 22: S15–S25
32
四、优化替加环素的临床应用
2、评估高剂量替加环素治疗MDR鲍曼不动杆菌HAP 的药效学模拟
•
•
•
目标：应用PK/PD模型，评估不同剂量替加环素治疗三级医院MDR-Ab肺炎时不同 MICs的综合PK参数 ； 根据PK/PD模型，使用10000患者进行蒙特卡洛模拟，计算达到目标的概率（PTA)和 反应率(CFR)； 分离的细菌对替加环素97% 的敏感性，3% 为中介；MICs的分布范围为0.125 ~4 μ g/ml； 50mg q12hCFR反应被预测为61.62%；当剂量增加到 75 mg q12h, 100 mg q12h, 125 mg q12h, 150 mg q12h， 其CRF分别为81.00%, 89.86%, 94.57%和 96.77%； 结论：通过增加剂量，能够获得代表较好临床反应 的较高CFR。
30
HAP
2008年亚洲HAP共识：MDR推荐用药方案
MDR菌
产ESBL大肠埃希菌 产ESBL肺炎克雷伯菌 MDR不动杆菌属
推荐等级
一线 二线 一线 二线 一线 二线 一线 二线 一线
推荐药物
替加环素或碳青霉烯类 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素或碳青霉烯类 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素或头孢哌酮/舒巴坦 多粘菌素 万古霉素或替考拉宁 替加环素或利奈唑胺 哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类±氨基糖苷类或氟喹诺酮类 多粘菌素±环丙沙星
•
•
Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3):463-7
替加环素治疗MDR鲍曼不 动杆菌HAP的PD模拟
MIC 2mg/ml时，替加环素100mgq12h才能模拟达 到 fAUC0-24/MIC > 0.90的PTA
Pak. J. Pharm. Sei. 2014, 463-467
n=36 n=35
Hale Waihona Puke Baidu
n=34
n=13 n=10
n=15
注：CE人群：临床评价人群；c-mITT人群：意向治疗人群；ME人群：微生物学疗效评价人群
2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他 丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂 200mg，然后100mg，q12h Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.
• Aztreonam?
• • 高剂量、延长滴注、联合治 疗等； 优化治疗的方式依然有待进 一步的研究。
(VIM, KPC, NDM, OX A-48)
• Colistin
• Cephalosporins?
• Aminoglycosides
• Tigecycline
• Fosfomycin
• Carbapenems
替加环素对不同部位MDR感染病人的治疗成功率
Infection (2015) 43:37–43
替加环素对MDR病原菌感染的治疗成功率
Infection (2015) 43:37–43
CRE感染的治疗选择
MBLs (NDM, VIM, IMP) Carbapenemases Class D enzymes (OXA-48)
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
不同国家和地区HAP病原菌分布差异
Xin Zhang，et al.J Thorac Dis 2014;6(2):134-142
随着碳青霉烯的大量使用， 碳青霉烯耐药问题引起全球关注
• 随着碳青霉烯的上市和上市后的使用，临床对碳青霉烯耐药的关注度逐渐上 升，相关文献报道越来越多
替加环素：常被处方用于治疗XDR鲍曼 不动杆菌所致VAP
• 研究显示：替加环素＞50%的处方被用于治疗XDR鲍曼不动杆菌杆菌所 致VAP
•
−
52.17%VAP患者
MDR/产碳青霉烯酶鲍曼不 动杆菌在VAP中最常见
•
−
55.75%VAP患者
MDR鲍曼不动杆菌占病原 菌的61%
1.Curcio D,et al.Rev Chilena Infectol. 2007 Dec;24(6):497-9. 2. Curcio D,et al.Braz J Infect Dis. 2008 Jun;12(3):198-201.
替加环素作为一线治疗时临床疗效更优
• 研究还证实：替加环素作为一线选择治疗不同类型的重症感染患者的 临床疗效优于作为二线选择治疗的临床疗效
临床有效率 (%)
一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他 抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性 Bodmann KF,et al.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.
Continuous renal replacement therapy, n (%)
Current ICU stay, median (IR) days
23 (20)
16 (8; 30)
Correa et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:80 Intensive Care Med. 2013 ;39(7):1253-61
MIC 2mg/ml时，替加环素100mgq12h才能模拟 达到HAP分离的MDR-A的89.86的CFR
•
替加环素大剂量应用治疗HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南/西司他丁，且100mg组优 于75mg组
治疗HAP患者，大剂量替加环素临床疗效优于 亚胺培南/西司他丁
治愈率(%)
n=23
n=20
n=24
2004-2014年欧洲分离收集的G-和G+作 为加替环素评估和监测试验部分的抗生素 敏感性试验
Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials (2015) 14:27 Chemotherapy 2017;62:1–11
在全球2004-2013 年，欧洲2004-2014年 替加环素评估和监测试 验中：对大多数G- 杆 菌，特别是肠杆菌科细 菌，碳青霉烯和替加环 素有较好的活性，对大 多数G+球菌利奈唑胺 、替加环素和万古霉素 依然保持较高活性。
1、作为经验或一线治疗时疗效可能更佳 2、在治疗MDR和CRE时应该应用高剂量 3、2种或3种抗生素联合治疗的探讨
1、替加环素用于经验性治疗时临床疗效好
• 多中心、前瞻性研究显示：替加环素经验性治疗不同类型的重症感染患 者的临床疗效良好，与替加环素目标性治疗的临床疗效相当
临床有效率 (%)
一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他 抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性
Frontiers in Microbiology 2016
8
耐药菌检出比率高
2015年CARSS发布中国耐药监测情况
亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌(IMP-R AB）2015年检出率为58.0%，与2012年的45.8%相比上升幅度较大， 比2014年的54.5%的检出率亦有所增加，亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌（IMP-R KPN）2015年检出率为 6.8%，较2014年的4.8%有较明显增加，应引起重视。
替加环素在我国治疗CRE的地位
火箭军总医院呼吸及重症医学科 张睢扬
内容
• CRE感染的类型、流行病学和耐药状况
• CRE感染危险因素、危害
• 替加环素治疗CRE的临床地位 • 优化替加环素的临床应用
一、CRE感染的类型、流行病学和耐药状况
“暴风雨来临的前奏”：CRE的全球浮现
Frontiers in microbiology 2013
《2015年全国细菌耐药监测报告》
肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET 2005-2015)
18
亚胺培南 美罗培南
碳青霉烯耐药情况日趋严峻
16 14.1 14
15.6
14.4 11.8 11
耐药率（％）
12 10
10 8 6 4 2 0 3 3.4 4 4.9 9.2 9
10.3
2.4
2005
替加环素被建议用于多重耐药菌感染和重症患者
• 替加环素广谱覆盖G+菌和G-菌 ，包括院内耐药致病菌，如 VRE, MRSA, 产ESBL肠杆菌和 多重耐药鲍曼不动杆菌，且在体 外显示出高活性 • 因此，真实世界中替加环素常被 推荐用于多重耐药菌感染和经验 性治疗不当会丧失性命的患者
Daniel Curcio. Current Clinical Pharmacology, 2011, 6, 18-25
（年）
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=carbapenem+resistance.update:20140301
二、CRE感染的危险因素、危害
1、CRE的危险因素
Risk factor Prior antibiotics, n (%) Mechanical ventilation, n (%) Septic shock, n (%) Renal dysfunction, n (%) 113 (100) 89 (79) 52 (46) 45 (40)
碳青霉烯耐药相关文献数量 (篇) 600 500 400 300 200
100
0
1985 1988 1993 1989 1986 1991 1990 1994 1992 1996 1997 1995 1998 1999 2001 2000 2002 2003 2004 2006 2005 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
CRE感染显著增加患者死亡率
• • • 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2% - 95% 碳青霉烯类耐药大肠杆菌（CRE）感染患者死亡率为18.9% - 48.0% 碳青霉烯类耐药（MIC* >4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）显 著高于碳青霉烯类敏感（MIC≤4mg/L） VPKP感染（18.9%）
怀疑有ESBL和CRE危险因素的严重感染的经验性治 疗
Curr Opin Infect Dis 2016
28
产CRE的肺炎克雷白杆菌肺炎专家意见的治疗选择
Curr Opin Infect Dis 2016
29
产CRE的肺炎克雷白杆菌肺炎专家意见的治疗选择
Curr Opin Infect Dis 2016
最常见CRE的分类
Curr Opin Infect Dis 2016
5
各国产KPC的肺炎克雷白杆菌的流行病学特征
Frontiers in Microbiology 2016
6
各国产NDM酶的肺炎克雷白杆菌的流行病学特征
Frontiers in Microbiology 2016
7
各国产OKA-48酶肺炎克雷白杆菌的流行病学特征
51.2% - 95% 18.9% - 48.0%
42.9%
*MIC：最低抑菌浓度 #VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.
三、替加环素治疗CRE的临床地位
替加环素和对比剂的全球体外活性： 2004-2013年加替环素评估和监测试验
同社区ESBL、医院ESBL和CRE感染联系的危险因素
Curr Opin Infect Dis 2016
16
发生CRAB菌血症的危险因素
Expert Rev. Anti Infect. Ther. 13(6), 769–777 (2015)
2、CRKP有较高的死亡率和病死率
18
ALL-cause Mortality of 338 Patients with Kp Bloodstream Infections 28-day mortality according to carbapenemases
MRSA
多重耐药铜绿假单胞菌
二线
Song JH,et al.Am J Infect Control. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92.
XDR肠杆菌科和鲍曼不动杆菌 -中国专家共识推荐治疗方案
Clin Microbiol Infect 2016; 22: S15–S25
32
四、优化替加环素的临床应用
2、评估高剂量替加环素治疗MDR鲍曼不动杆菌HAP 的药效学模拟
•
•
•
目标：应用PK/PD模型，评估不同剂量替加环素治疗三级医院MDR-Ab肺炎时不同 MICs的综合PK参数 ； 根据PK/PD模型，使用10000患者进行蒙特卡洛模拟，计算达到目标的概率（PTA)和 反应率(CFR)； 分离的细菌对替加环素97% 的敏感性，3% 为中介；MICs的分布范围为0.125 ~4 μ g/ml； 50mg q12hCFR反应被预测为61.62%；当剂量增加到 75 mg q12h, 100 mg q12h, 125 mg q12h, 150 mg q12h， 其CRF分别为81.00%, 89.86%, 94.57%和 96.77%； 结论：通过增加剂量，能够获得代表较好临床反应 的较高CFR。
30
HAP
2008年亚洲HAP共识：MDR推荐用药方案
MDR菌
产ESBL大肠埃希菌 产ESBL肺炎克雷伯菌 MDR不动杆菌属
推荐等级
一线 二线 一线 二线 一线 二线 一线 二线 一线
推荐药物
替加环素或碳青霉烯类 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素或碳青霉烯类 哌拉西林/他唑巴坦 替加环素或头孢哌酮/舒巴坦 多粘菌素 万古霉素或替考拉宁 替加环素或利奈唑胺 哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类±氨基糖苷类或氟喹诺酮类 多粘菌素±环丙沙星
•
•
Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3):463-7
替加环素治疗MDR鲍曼不 动杆菌HAP的PD模拟
MIC 2mg/ml时，替加环素100mgq12h才能模拟达 到 fAUC0-24/MIC > 0.90的PTA
Pak. J. Pharm. Sei. 2014, 463-467
n=36 n=35
Hale Waihona Puke Baidu
n=34
n=13 n=10
n=15
注：CE人群：临床评价人群；c-mITT人群：意向治疗人群；ME人群：微生物学疗效评价人群
2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他 丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂 200mg，然后100mg，q12h Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.
• Aztreonam?
• • 高剂量、延长滴注、联合治 疗等； 优化治疗的方式依然有待进 一步的研究。
(VIM, KPC, NDM, OX A-48)
• Colistin
• Cephalosporins?
• Aminoglycosides
• Tigecycline
• Fosfomycin
• Carbapenems
替加环素对不同部位MDR感染病人的治疗成功率
Infection (2015) 43:37–43
替加环素对MDR病原菌感染的治疗成功率
Infection (2015) 43:37–43
CRE感染的治疗选择
MBLs (NDM, VIM, IMP) Carbapenemases Class D enzymes (OXA-48)
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
不同国家和地区HAP病原菌分布差异
Xin Zhang，et al.J Thorac Dis 2014;6(2):134-142
随着碳青霉烯的大量使用， 碳青霉烯耐药问题引起全球关注
• 随着碳青霉烯的上市和上市后的使用，临床对碳青霉烯耐药的关注度逐渐上 升，相关文献报道越来越多
替加环素：常被处方用于治疗XDR鲍曼 不动杆菌所致VAP
• 研究显示：替加环素＞50%的处方被用于治疗XDR鲍曼不动杆菌杆菌所 致VAP
•
−
52.17%VAP患者
MDR/产碳青霉烯酶鲍曼不 动杆菌在VAP中最常见
•
−
55.75%VAP患者
MDR鲍曼不动杆菌占病原 菌的61%
1.Curcio D,et al.Rev Chilena Infectol. 2007 Dec;24(6):497-9. 2. Curcio D,et al.Braz J Infect Dis. 2008 Jun;12(3):198-201.