制药工艺学_课后答案

第二章化学制药工艺路线的设计和选择

2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？

答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。

（2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。

（3）追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即期始原料为止，即期始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。

2—2工艺路线评价的标准是什么？为什么？

答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证，从中选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。

工艺路线的评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线简短;2）所需的原辅材料品种少并且易得，并有足够数量的供应；

3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多不反应连续操作；

4）反应在易于控制的条件下进行，如无毒，安全；

5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理；

7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；

8）收率最佳，成本最低，经济效益好。

第五章 氯霉素生产工艺

5-2、工业上氯霉素采用哪几种合成路线？各单元步骤的原理是什么？关键操作控制是什么？

答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线；

原理：⑴ CH 3HNO 3

H 2SO 4CH 3O 2N V 2O 5O 2CH 3O

O 2N

⑵ CH 3

O O 2N

Br 2CH 2Br O O 2N (CH 2)6N 4ClH CH 2NH 2HCl

O O 2N CH 2NHCOCH 3O O 2N (CH 3COO)2

CH 3OONa HCHO CH O O 2N NHCOCH 3CH 2OH

(CH 3)2CHOH [(CH 3)2CHO]3Al

O 2N

N H CH 2OH

CH 3O

H OH

H +OH 2H OH NH 2H CH 2OH O 2N O 2N

CH 2OH OH N H H

H

Cl Cl O O 2N CH 2OH

OH N H 2H H Cl 2CHCO 2CH 3+光学拆分1R,2R

第七章 半合成抗生素生产工艺

7-3、在半合成制备头孢菌素过程中，哪些步骤采用化学合成？哪些步骤采用生物合成？

答：在化学酰化路线中，7位的酰化和3位的取代采用化学合成。在酶化法生产路线中，酶进行水解，采用生物合成。

第八章甾体激素生产工艺

8-2在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物法？

答：化学合成：（1）△5，16 —孕甾二烯—3B—20二酮—3—醋酸酯的制备（2）16a—17a—环氧黄体酮的制备

(3) 17a—羟基黄体酮的制备

（4）△孕甾烯—17a，21—21二醇—3，,2—二酮醋酸酯的制备

生物法：最后一步（5）最终产物氢化可的松的制备

第十章微生物发酵制药工艺

10-1微生物发酵的过程可分为几个时期，各有何特征？

答：分为三个时期：一：菌体生长期

菌体生长期也称为发酵前期，是指从接种菌种至菌体达到一定临界浓度的时间，包括延滞期，对数生长期呵减速期，菌体的主要代谢是进行碳源，氮源等分解代谢，培养基质不断被消耗，浓度降低，而菌体不断地生长和繁殖，浓度增加，溶氧量不断下降，在菌体临界值时，溶解氧浓度降到最低。

二、产物合成期

产物合成期也称为产物分泌期或发酵中期，主要进行代谢产物或目标产物的生物合成，产物量逐渐增加，生产速率加快，直至达最大高峰，随后合成能力衰退。呼吸强度无明显变化，菌体在增重，但不增加数目。

三、菌体自溶期

菌体自溶期也称发酵后期，菌体衰老，细胞开始自溶，氨基氮含量增加，PH上升，产物合成能力衰退，生产速率减慢。发酵必须结束，否则产物被破坏，同时菌体自溶给过滤和提取带来困难。

10-3微生物生长与生长之间的关系模型有集中？与过程控制的关系是什么？

答：有三种：

1、长与生产偶联型。

生长与是为你歌唱偶联型是微生物生长与产物生长直接关联，生长期与生产期是一致的。微生物生长、基质消耗、邻里公园利用和产物生成动力学曲线几乎平行，变化趋势同步，度有最大值，出现的时间接近，菌体生长期和产物形成不是分开的，产物往往是初级代谢的直接产物。

2、生长与生产班欧联型。

生长与生产偶联型介于偶联和非偶联模型之间，产物生成与基质消耗、能量利用之间存在间接关系。产物来自于能量代谢所用的基质，但是在次级代谢与初级代谢是分开的在菌体生长期产物内基本无产物生长，在生长的中后期长成大量的产物而进入产物形成期。

3、生长与生产非偶联型是指微生物生长期为独立的两个阶段，先形成基质消耗和菌体生长高峰，此时几乎没有或很少有产物生成;难后进入菌体生长静止期，而产物大量生成，并出现产物高峰期，产物来自于中间代谢途径，而不是分解代谢过程，初级代谢与产物形成是完全分开的。

10-12 发酵过程中温度和搅拌有何影响，如何控制？

答：发酵温度对菌体生长的影响存在一个最适温度范围和最佳温度点，温度对呼吸代谢强度，物质代谢方向，产物合成速率等等影响是不一致的，温度还影响产物的稳定性。搅拌时影响温度的一个因素，搅拌可以达到散热的效果，平衡温度。

发酵温度的控制：发酵温度采取反馈开关控制策略，当发酵温度低于设定值时，冷水阀关闭，蒸汽或热水阀打开。当发酵温度高于设定值时，蒸汽或热水阀关闭，冷水阀打开。

10-16如何确定发酵终点？如何实现发酵过程的最优化控制？

答：发酵重点是结束发酵的时间，控制发酵终点的一般原则是高产量，低成本，可计算相关的参数，如发酵率，单位发酵液体积，单位发酵时间内的产量，发酵转化率或得率，单位发酵底物生产的生产量，发酵系数，单位发酵罐体积，单位发酵周期内的产量。

最优化控制：（1）经济因素；（2）下游工序；（3）其他因素