肠道微生态与酒精性肝病 李炜

㊀ 炜 李 ，邢 卉 春
Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ ａｎｄ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ
ＬＩ Ｗｅｉ ＸＩＮＧ Ｈｕｉｃｈｕｎ．
，
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏｒｍａｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｎｏｒｍａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｏｄｙ． Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ
ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｓ ｏｆｔｅｎ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍａｎｉｆｅｓｔｓ ａｓ ａｂｎｏｒｍａｌ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏ ｆｌｏｒａ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ ａｎｄ ｉｔ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ ａｌｓｏ ｈａｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ａｌｃｏｈｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ ｏｒ ｆｅｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ ａｎｄ ｍａｙ ｐｌａｙ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｆｕｒ ｔｈｅｒ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｕｓｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｉｃｓ ｄｏｓｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ
． 肠 李 炜 ， 等 道 微 生 态 与 酒 精 性 肝 病
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肠道微生态与酒精性肝病
１０００１５ ） （首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 地 坛 医 院 肝 病 三 科 ， 北 京
肠道正常菌群及其所构成的微生态是人体正常生理功能所必需。 酒精性肝病时存在肠道微生态失衡，表现为菌群数量、 摘 要 ： 构成比的紊乱，肠黏膜屏障功能破坏、细菌易位及肠源性内毒素血症等，在酒精性肝病的发生发展中具有重要作用。 同时肠道菌群 对酒精的代谢也有重要影响。 益生菌制剂或粪菌移植调整肠道微生态有望对酒精性肝病产生积极的治疗作用。 在酒精性肝病的 防治中，如何规范使用微生态制剂、选择合适的剂量、剂型及疗程等均值得进一步探讨。 肝疾病， 酒精性； 肠杆菌科 关 键 词 ： Ｒ５７５㊀ ㊀ ㊀ 文 Ａ㊀ 中 图 分 类 号 ： 献 标 志 码 ： ㊀ ㊀ １００１ － ５２５６ （ ２０１９ ） ０３ － ０４８１ － ０４ 文 章 编 号 ：
ｈｃｈｘｉｎｇ＠ ｓｏｈｕ． ｃｏｍ
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３５ 卷 ３期 ２０１９ 年 ３月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３５ Ｎｏ． ３， Ｍａｒ． ２０１９ 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第
菌 类 群 显 著 升 高 ， 并 伴 随 着 血 液 真 菌 正 常 菌 群 ， 通 过 占 位 、 营 养 争 夺 及 产 生 的 短 链 脂 肪 酸 、 醋真 聚 糖 水 平 β－葡 酸 、 乳 酸 、 小 菌 素 、 过 氧 化 氢 等 抵 抗 外 来 菌 的 定 植 及 生 长的 显 著 升 高 。近 年 来 用 宏 基 因 组 分 析 也 证 实 摄 入 酒 精 还 ［ ， ］ 表 现 为 （ 称 为 定 植 抗 力 ） ， 与 完 整 的 肠 黏 膜 上 皮 细 胞 共 同 构 成 肠可 以 使 肠 道 菌 群 的 多 样 性 及 优 势 菌 门 改 变 ， 线 菌 、 变 形 杆 菌 数 量 增 加 ， 厚 壁 菌 门 与 拟 杆 菌 的 比 值 增 黏 膜 屏 障 ； 肠 道 正 常 菌 群 还 可 以 激 活 肠 道 免 疫 系 统 ， 对 肠放 加 ； 伴 随 着 肠 黏 膜 通 透 性 增 加 及 内 毒 素 血 症 的 发 生 。其 壁 的 免 疫 功 能 发 挥 重 要 的 调 节 作 用 。 ７０％ ８０％ 的 血 供 来 自实 在 酒 精 相 关 的 肠 道 菌 群 改 变 中 ， 一 个 早 期 变 化 是 近 年 肝 脏 是 人 体 最 大 的 腺 器 官 ， 证 实 对 身 体 有 保 护 作 用 的 肠 道 菌 — — — 阿 克 曼 菌 的 减 门 静 脉 。门 静 脉 血 富 含 自 肠 道 吸 收 的 各 种 营 养 物 质 ， 同来 ［ ］ 在 严 重 酒 精 性 肝 炎 患 者 肠 道 柔 嫩 梭 菌 群 （ 一 种 时 也 含 有 肠 道 细 菌 产 生 的 各 种 代 谢 产 物 、 微 量 的 肠 源 性 少 。而 内 毒 素 及 肠 道 易 位 的 细 菌 。少 量 的 肠 源 性 内 毒 素 和 （或 ） 重 要 的 人 类 肠 道 菌 群 的 共 生 菌 ， 具 有 抗 炎 及 黏 膜 保 护 作 ［ ］。最 ［ ］用 ） 也 会 相 对 缺 乏 近 有 学 者 肝 硬 化 生 态 失 Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 ， 使 之 保 持 “ 觉 醒 ”状 态 和 较用 细 菌 可 刺 激 肝 脏 比 值 （ 有 益 的 原 籍 菌 与 有 害 的 非 原 籍 菌 类 群 丰 度 比 值 ） 强 的 吞 噬 潜 能 。肝 脏 的 多 种 生 物 功 能 均 与 肠 道 菌 群 有 着调 密 切 的 联 系 。一 方 面 肝 脏 分 泌 的 结 合 型 胆 汁 酸 在 小 肠 对来 评 价 肠 道 微 生 态 失 衡 的 程 度 ， 显 示 肠 道 菌 群 紊 乱 的 程 还 与 饮 酒 量 相 关 ， 与 肠 源 性 内 毒 素 血 症 相 伴 随 。 肠 道 的 外 籍 菌 （ 致 病 菌 ）有 抑 制 作 用 ， 游 离 型 胆 汁 酸 在 大度 精 还 可 引 起 肠 道 细 菌 易 位 （细 菌 离 开 肠 道 进 入 到 ｐＨ 值 肠 内 通 过 调 节 而 调 节 肠 道 菌 群 平 衡 。另 一 方 面 肠 酒 外 组 织 如 肠 系 膜 淋 巴 结 、肝 、肾 、血 流 等 ） 。动 物 实 道 菌 群 的 代 谢 产 物 对 肝 脏 的 脂 肪 、 蛋 白 质 、 糖 、 维 生 素 、 激肠 ［ ］ ７ ｄ 显 示 ， 在 大 鼠 摄 入 酒 精 后 就 可 以 检 测 到 细 菌 易 验 素 等 代 谢 过 程 有 重 要 的 调 节 作 用 ； 双 歧 杆 菌 等 产 生 的 酸 ， 这 种 易 位 可 能 在 肠 道 微 生 物 群 紊 乱 前 就 已 发 生 ， 提 示 性 代 谢 产 物 如 乙 酸 、 丁 酸 等 通 过 肝 脏 的 转 化 作 用 参 与 宿位 ［ ］ 示 酒 精 能 存 在 肠 黏 膜 屏 障 功 能 损 伤 。有 研 究 显 主 的 能 量 代 谢 ； 肠 道 有 益 菌 通 过 其 酸 性 代 谢 产 物 还 可 降可 其 代 谢 产 物 乙 醛 可 以 直 接 损 伤 肠 黏 膜 上 皮 细 胞 ， 同 时 低 肠 道 产 氨 、 产 尿 素 酶 细 菌 的 生 长 ， 并 可 利 用 氨 作 为 氮 源及 可 抑 制 肠 道 紧 密 连 接 蛋 白 （ｏｃｃｌｕｄｉｎ ａｎｄ ｚｏｎａ － ｏｃｃｌｕ 合 成 蛋 白 质 ， 减 轻 肝 脏 的 解 毒 负 荷 。胆 汁 酸 、 尿 素 、 激 素 、 还 ＺＯ － １ ）的 表 达 ， 造 成 肠 黏 膜 屏 障 功 能 破 坏 。另 药 物 等 物 质 还 可 进 行 肠 肝 循 环 参 与 多 种 重 要 的 生 理 功 ｄｅｎｓ － １， Ｍｕｃ２ （一 究 发 现 酒 精 摄 入 小 鼠 肠 壁 细 胞 种 黏 液 ， 参 与 能 。可 见 ， 肝 脏 的 多 种 生 物 学 功 能 与 肠 道 正 常 微 生 态 之研 ［ ］报 Ｗａｎｇ 等 道 酒 精 可 肠 壁 屏 障 功 能 ） 表 达 减 少 。此 外 ， 间 有 着 密 切 的 联 系 。 ＲＥＧ３ 凝 集 素 表 达 。这 些 均 参 与 肠 黏 膜 屏 障 降 低 肠 上 皮 ２㊀ 酒 精 性 肝 病 与 肠 道 微 生 态 平 衡 能 损 害 ， 使 肠 黏 膜 通 透 性 增 加 ， 在 小 肠 细 菌 过 度 生 长 的 酒 精 性 肝 病 时 肠 道 菌 群 无 论 在 数 量 上 、 还 是 菌 群 构功 ［ ］ ＤＮＡ、 础 上 ， 造 成 细 菌 、 细 菌 内 毒 素 、 细 菌 肽 聚 糖 、 细 菌 成 比 均 有 紊 乱 。Ｂｏｄｅ 等 对 饮 酒 者 的 空 肠 液 进 行 培 养 ， 基 毛 蛋 白 易 位 。肠 道 细 菌 及 细 菌 成 分 易 位 不 仅 可 以 造 成 发 现 厌 氧 菌 及 需 氧 菌 均 较 非 饮 酒 的 对 照 组 明 显 增 加 ， 显鞭 位 感 染 ， 同 时 诱 发 炎 性 细 胞 因 子 的 产 生 ， 进 而 促 进 酒 精 示 存 在 小 肠 细 菌 的 过 度 生 长 。在 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 中 也易 肝 损 伤 的 发 生 发 展 。总 之 ， 酒 精 摄 入 可 造 成 肠 道 菌 群 观 察 到 类 似 情 况 ， 进 一 步 在 酒 精 性 肝 损 伤 动 物 模 型 中 也性 ［ ］。饮 酒 后 小 肠紊 证 实 饮 酒 可 致 小 肠 内 细 菌 过 度 生 长 乱 、 肠 黏 膜 屏 障 功 能 破 坏 、 肠 源 性 内 毒 素 血 症 发 生 及 细 ＤＮＡ、 细 菌 肽 聚 糖 、 细 菌 鞭 毛 蛋 白 等 易 位 ， 而 其 中 肠 源 细 菌 过 度 生 长 ， 其 中 一 些 需 氧 菌 会 产 生 乙 醇 脱 氢 酶 ， 而 使菌 ［ ］ 内 毒 素 血 症 是 肠 道 微 生 态 严 重 失 衡 的 表 现 之 一 ， 是 诱 结 肠 中 的 乙 醛 含 量 明 显 增 加 。口 服 甲 硝 唑 （由 于 抑 制性 厌 氧 菌 而 使 需 氧 菌 增 加 ） 可 致 肠 腔 的 乙 醛 含 量 增 加 ， 相 反发 全 身 炎 性 反 应 及 造 成 肝 脏 二 次 打 击 的 重 要 因 素 。 口 服 头 孢 菌 素 （ 可 抑 制 肠 道 中 需 氧 菌 ） 则 能 避 免 肠 道 中 乙 肠 道 菌 群 对 酒 精 性 肝 病 的 发 生 发 展 也 产 生 重 要 的 影 ［ ］将 。Ｌｌｏｐｉｓ 等 重 症 酒 精 性 肝 炎 （试 验 组 ） 、 无 酒 精 性 醛 的 积 累 。可 见 ， 小 肠 内 过 度 生 长 的 细 菌 （主 要 是 需 氧响 菌 ） 可 促 进 内 源 性 及 外 源 性 乙 醇 代 谢 ， 使 肠 腔 内 及 门 静 脉肝 炎 嗜 酒 者 （ 对 照 组 ）的 肠 道 菌 群 移 植 到 无 菌 小 鼠 体 内 ， 。与 对 照 组 相 比 ， 试 验 组 小 鼠 ５周 血 中 出 现 高 浓 度 的 乙 醛 而 加 重 肝 脏 损 伤 及 肠 黏 膜 屏 障 功然 后 喂 食 含 酒 精 食 物 肝 脏 的 炎 症 、 坏 死 更 重 ， 且 与 肠 道 通 透 性 和 肠 道 菌 易 位 增 能 破 坏 。 相 关 。试 验 组 小 鼠 随 后 再 移 植 无 酒 精 性 肝 炎 嗜 酒 者 的 饮 酒 还 可 以 造 成 肠 道 菌 群 的 构 成 比 例 失 衡 ， 进 而 影加 道 菌 群 ， 发 现 酒 精 所 诱 导 的 肝 损 伤 得 到 改 善 。另 一 研 响 胃 肠 道 、 肝 脏 及 全 身 的 生 理 功 能 。在 酒 精 暴 露 的 人 群肠 ［ ］ 把 耐 酒 精 的 小 鼠 肠 道 内 的 厚 壁 菌 移 入 到 对 酒 精 中 ， 结 肠 活 组 织 检 查 观 察 到 拟 杆 菌 含 量 减 少 ， 变 形 菌 门 细究是 感 的 小 鼠 体 内 ， 发 现 其 与 耐 酒 精 的 小 鼠 一 样 有 预 防 酒 菌 （ 主 要 是 革 兰 阴 性 杆 菌 ， 绝 大 多 数 为 致 病 菌 ， 可 产 生 内敏 ［ ］， ［ ］， 且 与 血 清 内 毒 素 水 平 升 高 及 肝 脏 的精 诱 导 的 拟 杆 菌 枯 竭 的 作 用 。另 外 ， 在 动 物 实 验 中 毒 素 ） 含 量 增 加 ［ ］显 炎 症 反 应 相 关 。另 有 研 究 示 ， 与 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 或用 抗 菌 素 干 预 肠 道 菌 群 ， 可 以 改 变 酒 精 摄 入 动 物 肠 腔 及 健 康 对 照 者 相 比 ， 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 粪 便 中 普 雷 沃 氏 菌 、 门 静 脉 血 中 的 乙 醛 浓 度 ， 进 一 步 说 明 肠 道 菌 群 在 酒 精 代