肠道微生态与肝脏疾病

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肠道微生态与肝脏疾病
一个健康成人的胃肠道内大约有1０14个细菌寄居,包括３0属５00种，大致分为需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌,以厌氧菌为主,主要由厚壁菌、拟杆菌及放线菌等组成，占总肠道菌群的95%［1-2]。成人肠道双歧杆菌和乳酸菌数量明显减少，类杆菌、肠杆菌、肠球菌数量明显增加，但成人肠道微生物群落构成在物种水平是相对稳定的［3]。其中双歧杆菌、乳酸菌等益生菌可促进厌氧革兰阳性菌的生长,抑制革兰阴性菌的生长,并可增强宿主吞噬细胞的活性,促进IgＡ分泌,从而增强细胞免疫功能[4]。肠道中复杂的微生物在维持肠道微生态的功能和稳定中起了重要的作用。
１肝脏与肠道微生态的关系
肝脏是人体最大的器官，具有来自肝动脉及门静脉的双重血液供应。其中,肝门静脉系统主要接收肠道血液并汇至肝脏，从而使得肠道与肝脏之间存在密切联系，形成肠-肝轴。由于对肠－肝轴认识的逐步深入，肠道菌群在慢性肝病发病过程中的作用备受关注[5]。内毒素也可直接损害肝细胞，还可以通过激活Ｋupｆｆer细胞、单核细胞释放促炎介质使肝窦充血，AＴP酶活力受抑制以及钙离子和钾离子转位发生改变从而间接损害肝细胞[６-７］。动物实验表明不同程度与意义的肠道菌群改变对预防或加剧肝损伤进程有着不同的影响,改变的肠道菌群通过细菌移位、内毒素和局部炎症反应导致细胞因子的释放等三个方面对肝损伤产生影响［8］。
２肠道微生态与脂肪性肝病
研究证实肠道微生态失衡不仅与多种代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病的发生发展有关[9］。而且证实肠道微生态失衡参与了ＮＡFLＤ的发生发展。研究发现肠道菌群能调节宿主能量贮存，无菌小鼠(GF)摄入能量比普通小鼠（ＣＯＶN-R)高２9％，而机体脂肪含量却比普通小鼠低４２%，随后研究人员将ＣＯＶN-R的肠道菌群移植给GF,发现移植后转化小鼠的食物摄入量明显减少，而机体脂肪含量增加了６０％，说明ＧＦ小鼠能抵御高脂饮食诱导的肥胖和ＩＲ，由此说明肠道菌群过度生长对宿主能量吸收和贮存有着促进作用［10］。
３肠道微生态与肝硬化
近年来对肝硬化发展过程肠道菌群易位的机制研究发现，肠道细菌过度生长(ＳIBＯ)、肠道通透性增加、管腔因素促使肠道屏障功能发生改变等因素均可能促进或加重肝硬化。其中,肠道蠕动异常导致的细菌过度生长是促进菌群易位的主要因素。SIBO会使菌群代谢产物ＬPS等内毒素增加，通过炎症反应加重肝脏及肠黏膜损伤，促进了SIBO和恶性肿瘤（MＴ）的进展，并形成恶性循环[１9］。浙江大学开展了重型肝炎肠道微生态变化研究。发现肝病患者存在肠道微生态失衡，其程度与肝病的严重性相关，重型肝炎患者突出地表现为肠道双歧杆菌等显著减少，革兰阴性肠杆菌科细菌显著增加;肠道细菌过度生长,肠道微生态失衡与内毒素及肠道细菌移位有密切的关系。应用微生态调节剂可通过有效调节肠道微生态，降低肝病及肝缺血－再灌注损伤等导致的细菌移位和内毒素血症,有效改善肝脏功能[20-２１]。为明确不同类型肝病患者肠道菌群组成之差异，通过定量PCＲ技术，对肝硬化失代偿期患者、慢性乙型肝炎患者、HBV携带者及健康对照组4组受试者肠道优势菌群的结构进行了分析：与健康对照组比较，柔嫩梭菌、屎肠球菌和肠杆菌在HBV携带者中显示出差异,这种差异在慢性乙型肝炎患者及肝硬化失代偿期患者中更为显著；慢性乙型肝炎组和肝硬化失代偿期组肠道双歧杆菌、乳酸菌的菌群水平显著低于ＨBV携带组和健康对照组，尤其是肝硬化失代偿期组中的双歧杆菌的菌群水平,较健康对照组低３个数量级[22]。肝硬化患者肠道菌群结构与正常对照存在显著差异，并且肠道微生态失衡程度与肝硬化病情严重程度有显著相关性。肝硬化患者与健康对照相比，在门的水平上，肠道拟杆菌门比例明显下降；在科的水平上，肝硬化患者肠道肠杆菌科及链球菌科细菌比例明显增加,毛螺菌科细菌比例明显下降［2３］。肠杆菌科细菌和链球菌科细菌是肝硬化患者感染最常见的两类致病菌。以往的研究者普遍认为链球菌感染一般为血源性感染,而最近研究结果提示肠道来源的链球菌也可能是肝硬化患者肠道感染的来源之一，并且肝硬化患者肠道微生态失衡情况与肝硬化病情严重程度有显著相关性。
２.2酒精性脂肪性肝病
肠道茵群与酒精性肝病(ALD) ＡLD的发病初期通常表现为脂肪肝,进而发展成酒精性肝炎。ALD患者长期大量摄入酒精，乙醇及其在体内代谢为乙醛的过程,使得活性氧自由基和高价氮氧合酶的产生增加、肠道菌群的种类或比例发生改变、革兰氏阴性杆菌繁殖增加,引起肠黏膜屏障功能受损，肠道通透性增加，导致细菌移位，门静脉中内毒素水平升高,内毒素直接作用于Kuｐｆfer细胞、肝实质细胞、免疫细胞和星状细胞,使中性粒细胞聚集释放一系列细胞因子或其他炎性因子而损伤肝脏[1７]。饮酒后会出现肠道菌群失衡,酒精能够改变结肠微生态成分,菌群失调促进促炎因子产生、改变肝脏代谢途径致使肠粘膜通透性增加,成为ALＤ的潜在发病机制，肠道菌群失调可能是ALD患者内毒素血症的重要发病机制[1８］。
2.１非酒精性脂肪性肝病
肠道细菌与非酒精性脂肪性肝病（NAＦLD） ＮAFLＤ已成为欧美等发达国家以及我国大中城市慢性肝病发生的重要原因，引起了广泛关注。目前,世界范围ＮAＦLD患病率为6.3%-３３%[11]。中国发达地区成人NAFＬD患病率为15％左右［12］。NAFLD患者会发展成为非酒精性脂肪性肝炎（NＡSH)，其发病原因主要与代谢异常有关，包括肥胖、胰岛素抵抗(ＩR）、2型糖尿病、高血脂和高血压等疾病，统称为代谢综合征[1３］。其中NＡFＬＤ的发病与肥胖及胰岛素抵抗密切相关,被认为是代谢综合征在肝脏上的表现。肠道微生物已经被证明可以影响脂肪储存和能量代谢,因而在胰岛素抵抗和相关代谢疾病的发展上起着直接作用［14]。在NAＦＬＤ发生发展中,肠道菌群促进ＩR可能包括两种主要机制[15]:一是通过干扰能量稳态增加宿主机体膳食源性能量的摄入，在肝脏合成三酰甘油(TG)并沉积下来，同时增加血浆脂肪因子(如瘦素、脂联素、抵抗素等)和游离脂肪酸（FFA)水平，而脂肪因子和ＦFA均可导致ＩR和炎症。二是通过内毒素人血引起肠内或肠外的炎症反应，进而导致继发性IR。研究发现ＮAFLD患者肠道通透性和正常人相比有所增加，另外,小肠细菌过度生长的患病率也有所增加。由此说明NＡFLＤ与肠道微生态失衡互为因果[16]。因此,调节肠道菌群可能会阻止或延缓NAＦLD的进展。