肠道菌群与非酒精性脂肪性肝炎发生发展的关系 常越
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３４ 卷 ６期 ２０１８ 年 ６月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３４ Ｎｏ． ６， Ｊｕｎ． ２０１８ 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第
传 特 征 和 外 部 环 境 （ 分 娩 方 式 ， 抗 生 素 治 疗 ， 饮 食 构 成 ， 生 活 方 ［ ］。 式 等 ） 作 用 下 ， 每 个 人 肠 道 微 生 物 环 境 又 出 现 个 体 化 差 异 肠 道 微 生 物 也 可 以 动 态 改 变 ， 其 中 饮 食 结 构 是 肠 道 菌 群 改 变 的 ［ ］研 ３ ｄ高 最 主 要 因 素 。Ｊｕｍｐｅｒｔｚ 等 究 表 明 当 连 续 热 量 饮 食 后 可 引 起 肠 道 内 的 厚 壁 菌 丰 度 增 加 ， 拟 杆 菌 丰 度 降 低 。也 有 研 ［ ］ 究表 明 ， 肠 道 菌 群 具 有 代 谢 性 器 官 的 作 用 ， 肠 道 菌 群 的 组 ＮＡＳＨ 及 成 、 功 能 的 改 变 与 多 种 代 谢 性 疾 病 相 关 。 ３㊀ 肠 ＮＡＳＨ 发 道 菌 群 与 生 发 展 的 关 系 ＮＡＳＨ 的 目 前 大 量 动 物 实 验 已 经 证 实 肠 道 菌 群 在 发 生 发 ［ ］ 展 中 起 直 接 作 用 。Ｌｅ 等 研 究 发 现 尽 管 相 同 高 脂 肪 饮 食 下 ， 粪 菌 移 植 后 的 无 菌 小 鼠 与 常 规 小 鼠 体 质 量 增 加 差 异 无 统 计 学 意 义 ， 但 粪 菌 移 植 后 的 小 鼠 出 现 明 显 肝 脂 肪 变 、 胰 岛 素 抵 抗 和 １６Ｓ 核 ＲＮＡ （ １６Ｓ ｒＲＮＡ ）基 全 身 性 炎 症 ， 细 菌 糖 体 因 检 测 显 示 两 组 小 鼠 肠 道 内 的 厚 壁 菌 、 罗 斯 氏 菌 、 毛 螺 菌 科 、 氨 基 酸 球 菌 、 ＮＡＳＨ 发 肠 结 巴 斯 德 氏 菌 等 存 在 明 显 差 异 ， 证 实 了 肠 道 菌 群 在 Ｃ５７Ｂｌ ／ ６ 炎 生 中 起 到 了 作 用 。另 一 项 对 性 小 体 缺 陷 小 鼠 的 研 ［ ］ 明 ， 结 肠 巴 斯 德 氏 菌 可 通 过 调 节 核 苷 酸 结 合 结 构 域 、 究表 ＮＬＲＰ３ 、 ＮＬＲＰ６ 炎 ＩＬ － １８ 等 ＮＡＳＨ 炎 性 小 体 和 机 制 导 致 症 程 ［ ］， ＮＡＳＨ 的 度 进 展 。在 其 他 小 鼠 模 型 中 也 发 现 进 展 与 肠 道 微 生 物 多 样 性 降 低 以 及 厚 壁 菌 体 与 拟 杆 菌 比 例 的 增 加 密 切 相 关 ， 研 究 中 类 杆 菌 属 、 拟 杆 菌 属 、 脱 硫 弧 菌 属 、 脱 硫 弧 菌 属 、 木 聚 糖 分 泌 梭 菌 等 丰 度 增 加 ， 这 些 都 与 小 鼠 体 内 炎 症 发 生 、 脂 多 糖 ＬＰＳ） 水 平 升 高 密 切 相 关 。 （ ［ ］首 Ｄｒｅｎｉｃｋ 等 ＮＡＳＨ 发 先 报 道 了 人 体 肠 道 微 生 物 群 与 生 ＮＡＳＨ 患 之 间 的 关 系 ， 抗 生 素 治 疗 后 者 肝 脂 肪 变 性 消 失 ， 提 示 肠 ［ ］ ＮＡＳＨ 的 ７７％ 的 ＮＡＳＨ 道 菌 群 是 可 能 原 因 。Ｓｈａｎａｂ 等 发 现 患 者 存 在 小 肠 细 菌 过 度 生 长 ， 而 正 常 对 照 组 中 小 肠 细 菌 过 度 生 ［ ］指 ３１％ 。另 ＮＡＳＨ 患 长 患 者 只 有 外 一 项 研 究 出 ， 者 体 内 拟 杆 菌 显 著 增 加 ， 而 普 雷 沃 氏 菌 属 占 比 减 少 。然 而 目 前 对 人 体 肠 道 菌 群 的 研 究 仍 集 中 在 粪 便 菌 群 上 ， 但 普 遍 认 为 粪 便 菌 群 只 能 代 表 结 肠 末 端 的 菌 群 状 况 并 不 能 完 全 反 映 小 肠 中 的 菌 群 。 －肝 轴 ”学 说 ， 肠 道 微 生 物 及 其 代 谢 产 物 可 影 响 根 据 “ 肠 肝 脏 生 理 作 用 ， 如 肠 道 内 双 歧 杆 菌 目 前 认 为 对 肝 损 伤 具 有 保 护 ［ ］ 作 用 。而 高 脂 饮 食 后 引 起 的 肠 道 内 革 兰 阴 性 菌 与 阳 性 菌 的 比 值 增 加 ， 拟 杆 菌 和 厚 壁 菌 间 的 比 值 降 低 是 导 致 肝 纤 维 化 的 原 ［ ］ 因 。可 见 饮 食 结 构 直 接 影 响 肠 道 菌 群 ， 因 此 饮 食 结 构 也 与 生 有 着 密 切 关 系 。 肝 纤 维 化 、 ＮＡＳＨ 发 ４㊀ 肠 ＮＡＳＨ 产 道 菌 群 在 生 、 进 展 中 的 机 制 ＮＡＳＨ 发 目 前 肠 道 菌 群 对 生 、 发 展 中 的 具 体 机 制 尚 未 明 确 ， 但 目 前 提 出 的 可 能 机 制 主 要 是 通 过 导 致 机 体 氧 化 应 激 、 脂 肪 积 累 、 炎 症 激 活 和 肝 纤 维 化 形 成 的 多 种 途 径 相 互 作 用 、 共 同 影 响 。 道 菌 群 通 过 糖 苷 水 解 酶 和 多 糖 裂 解 酶 ４． １㊀ 能 ㊀ 肠 量 代 谢 紊 乱 帮 助 人 体 从 食 物 中 吸 收 能 量 ， 而 这 两 种 酶 在 人 体 中 均 无 法 自 身 合 成 。结 肠 中 这 两 种 酶 可 将 未 消 化 的 多 糖 代 谢 成 单 糖 和 短 链 ［ ］证 脂 肪 酸 。Ｂｃｋｈｅｄ 等 实 ， 肠 道 菌 群 发 酵 产 生 的 单 糖 和 短 链
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Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｒｅｖｉｅｗ
； ＮＡＳＨ 发 本 文 就 肠 道 菌 群 与 生 、 发 展 之 间 的 关 系 进 行 综 述 。 １㊀ ＮＡＳＨ 发 ㊀ 生 机 制 Ｄａｙ 和 Ｊａｍｅｓ ［ ］在 １９９８ 年 尽 管 曾 提 出 经 典 的 “二 次 打 击 ” ＮＡＳＨ 的 发 病 机 制 ， 但 目 前 认 为 “二 次 打 击 ”学 说 不 学 说 解 释 足 以 解 释 所 有 者 的 发 病 原 因 ， 尤 其 针 对 非 肥 胖 患 ＮＡＬＦＤ 患 ［ ］ 者 。肝 脏 中 的 脂 质 主 要 以 式 存 在 ， 而 有 学 者 认 为 ＴＧ 形 ＴＧ 本 身 并 没 有 肝 毒 性 ， 肝 内 的 二 酰 甘 油 、 胆 固 醇 、 神 经 酰 胺 和 磷 脂 的 蓄 积 导 致 内 质 网 应 激 、 线 粒 体 功 能 障 碍 及 机 体 氧 化 应 激 导 致 ［］。基 ［］又 Ｔｉｌｇ 等 肝 脏 炎 症 、 纤 维 化 的 原 因 于 此 提 出 了 “多 重 平 行 打 击 ” 的 假 说 来 解 释 发 生 ， 该 假 说 中 能 ＮＡＳＨ 的 ＮＡＳＨ 可 先 于 脂 肪 变 性 发 生 ， 另 外 氧 化 应 激 还 可 来 自 脂 质 代 谢 障 碍 、 线 粒 体 功 能 障 碍 、 内 质 网 应 激 、 遗 传 易 感 性 和 肠 道 微 生 物 改 变 等 不 同 “ 打 击 ”间 的 相 互 作 用 。因 此 ， 人 们 也 越 来 越 重 视 肠 道 菌 ＮＡＳＨ 发 群 在 病 、 进 展 中 的 作 用 ， 对 肠 道 菌 群 的 研 究 也 成 为 近 年 热 点 。 ２㊀ 对 肠 道 微 生 物 的 认 识 ［ ］表 最 新 研 究 明 人 体 细 菌 总 数 约 为 亿 ， 几 乎 与 人 体 ４０ 万 ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１８． ０６． ０４５ 细 胞 相 同 。肠 道 微 生 物 中 主 要 以 细 菌 为 主 ， 其 中 厚 壁 菌 和 拟 杆 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１７ － １２ － ２０ ； ２０１８ － ０１ － ０３ 。 ［ 最 为 丰 富 ， 其 次 是 放 线 菌 、 变 形 杆 菌 、 梭 状 芽 孢 杆 菌 等］。 作 者 简 介 ： 常 越 （ 男 ， 主 要 从 事 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 、 乙 型 菌 １９８７ － ）， 肝 炎 、 肝 纤 维 化 方 面 的 研 究 。 肠 道 菌 群 在 人 体 出 生 后 的 前 几 个 小 时 内 便 获 得 ， 之 后 随 着 饮 通 信 作 者 ： 李 海 ， 电 子 信 箱 ： １５２０２２６５６００＠ １６３． ｃｏｍ。 食 、 机 体 免 疫 成 熟 等 因 素 ， 肠 道 菌 群 成 分 保 持 相 对 稳 定 ， 而 在 遗
㊀ 越 ㊀ 海 常 ，李
（ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ａｎｄ Ｓｐｌｅｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｅｏ ｐｌｅᶄｓ Ａｒｍｅｄ Ｐｏｌｉｃｅ Ｆｏｒｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１６２ ，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ， ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ （ ＮＡＳＨ）ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ， ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ＂ ｔｗｏ ｈｉｔｓ＂ ｉｓ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ
ＣＨＡＮＧ Ｙｕｅ ＬＩ Ｈａｉ． ｔｏ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＮＡＳＨ ｉｎ ａｌｌ ｃａｓｅｓ． Ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｐａｉｄ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏ ｔａ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＡＳＨ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． Ｔｈｅ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｅｔｈａｎｏｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｌｔｅｒｅｄ ｃｈｏｌｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＮＡＳＨ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．
． 肠 常 越 ， 等 道 菌 群 与 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 发 生 发 展 的 关 系
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３００１６２ ） （中 国 人 民 武 装 警 察 部 队 后 勤 学 院 附 属 医 院 肝 胆 胰 脾 科 ，天 津
目前非酒精性脂肪性肝炎（ ＮＡＳＨ） 的发生机制仍不明确，经典的“ 二次打击” 学说不能解释所有 ＮＡＳＨ 的产生，对于肠道 摘 要 ： 菌群改变与 ＮＡＳＨ 发生、发展过程中的关系近些年越来越受重视。 肠道菌群导致的能量代谢紊乱、脂多糖内毒素血症、内源性乙醇 产生增加、胆汁酸代谢紊乱、胆碱代谢改变、免疫调控障碍等多个方面与 ＮＡＳＨ 发生存在一定关系。 综述了肠道菌群在 ＮＡＳＨ 发 生、发展过程中的作用。 肠道菌科； 非酒精性脂肪性肝炎； 病理过程； 综述 关 键 词 ： Ｒ５７５． １㊀ ㊀ ㊀ 文 Ａ㊀ ㊀ ㊀ 文 １００１ － ５２５６ （ ２０１８ ） ０６ － １３４３ － ０４ 中 图 分 类 号 ： 献 标 志 码 ： 章 编 号 ：
Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ
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Leabharlann Baidu
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； ㊀ ㊀ 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 （ＮＡＳＨ ）是 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 ＮＡＦＬＤ） 的 活 动 加 重 状 态 ， 以 肝 细 胞 损 伤 的 炎 症 、 脂 肪 变 性 、 （ ＮＡＳＨ 伴 或 不 伴 有 纤 维 化 为 主 要 特 征 。欧 洲 国 家 中 普 通 人 群 患 病 率 在 病 态 肥 胖 人 群 中 病 率 则 高 达 ２％ ５％ ， ＮＡＳＨ 发 ［ ］ ７０％ 左 ＮＡＳＨ 患 右 。尽 管 临 床 上 多 数 者 未 表 现 出 任 何 症 状 ， 但 此 时 患 者 的 肝 硬 化 、 肝 衰 竭 及 肝 细 胞 癌 的 发 生 风 险 已 经 大 大 ［］。虽 ［ ］ ＮＡＳＨ 的 增 加 然 确 切 发 病 机 制 仍 尚 未 明 确 ， 但 研 究 ＮＡＬＦＤ、 ＮＡＳＨ 发 表 明 肠 道 菌 群 在 生 及 进 展 中 起 到 一 定 作 用 。 已 在 动 物 实 验 中 明 确 ， 肠 道 菌 群 改 变 会 首 先 通 过 增 加 食 物 能 量 化 等 方 面 增 加 吸 收 、 促 进 肝 脏 中 脂 肪 生 成 、 抑 制 脂 肪 酸 β－氧 肝 内 脂 肪 堆 积 ； 之 后 通 过 改 变 肠 道 通 透 性 和 肠 道 免 疫 ， 使 肠 道 细 菌 产 物 透 过 肠 道 黏 膜 后 经 门 静 脉 进 入 肝 脏 引 起 肝 损 伤 ； 最 后 ， 共 同 作 用 下 激 活 肠 道 和 肝 脏 的 免 疫 系 统 、 激 活 肝 星 状 细 胞 ［ ］ 形 成 肝 纤 维 化 。尽 管 目 前 大 量 动 物 实 验 已 证 实 肠 道 菌 群 与 ＮＡＳＨ 存 ＮＡＳＨ 患 在 相 关 性 ， 但 对 者 体 内 肠 道 菌 群 组 成 和 功 能 研 究 仍 相 对 不 足 ， 这 也 是 目 前 研 究 的 热 点 和 主 要 方 向 。因 此 ，
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３４ 卷 ６期 ２０１８ 年 ６月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３４ Ｎｏ． ６， Ｊｕｎ． ２０１８ 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第
传 特 征 和 外 部 环 境 （ 分 娩 方 式 ， 抗 生 素 治 疗 ， 饮 食 构 成 ， 生 活 方 ［ ］。 式 等 ） 作 用 下 ， 每 个 人 肠 道 微 生 物 环 境 又 出 现 个 体 化 差 异 肠 道 微 生 物 也 可 以 动 态 改 变 ， 其 中 饮 食 结 构 是 肠 道 菌 群 改 变 的 ［ ］研 ３ ｄ高 最 主 要 因 素 。Ｊｕｍｐｅｒｔｚ 等 究 表 明 当 连 续 热 量 饮 食 后 可 引 起 肠 道 内 的 厚 壁 菌 丰 度 增 加 ， 拟 杆 菌 丰 度 降 低 。也 有 研 ［ ］ 究表 明 ， 肠 道 菌 群 具 有 代 谢 性 器 官 的 作 用 ， 肠 道 菌 群 的 组 ＮＡＳＨ 及 成 、 功 能 的 改 变 与 多 种 代 谢 性 疾 病 相 关 。 ３㊀ 肠 ＮＡＳＨ 发 道 菌 群 与 生 发 展 的 关 系 ＮＡＳＨ 的 目 前 大 量 动 物 实 验 已 经 证 实 肠 道 菌 群 在 发 生 发 ［ ］ 展 中 起 直 接 作 用 。Ｌｅ 等 研 究 发 现 尽 管 相 同 高 脂 肪 饮 食 下 ， 粪 菌 移 植 后 的 无 菌 小 鼠 与 常 规 小 鼠 体 质 量 增 加 差 异 无 统 计 学 意 义 ， 但 粪 菌 移 植 后 的 小 鼠 出 现 明 显 肝 脂 肪 变 、 胰 岛 素 抵 抗 和 １６Ｓ 核 ＲＮＡ （ １６Ｓ ｒＲＮＡ ）基 全 身 性 炎 症 ， 细 菌 糖 体 因 检 测 显 示 两 组 小 鼠 肠 道 内 的 厚 壁 菌 、 罗 斯 氏 菌 、 毛 螺 菌 科 、 氨 基 酸 球 菌 、 ＮＡＳＨ 发 肠 结 巴 斯 德 氏 菌 等 存 在 明 显 差 异 ， 证 实 了 肠 道 菌 群 在 Ｃ５７Ｂｌ ／ ６ 炎 生 中 起 到 了 作 用 。另 一 项 对 性 小 体 缺 陷 小 鼠 的 研 ［ ］ 明 ， 结 肠 巴 斯 德 氏 菌 可 通 过 调 节 核 苷 酸 结 合 结 构 域 、 究表 ＮＬＲＰ３ 、 ＮＬＲＰ６ 炎 ＩＬ － １８ 等 ＮＡＳＨ 炎 性 小 体 和 机 制 导 致 症 程 ［ ］， ＮＡＳＨ 的 度 进 展 。在 其 他 小 鼠 模 型 中 也 发 现 进 展 与 肠 道 微 生 物 多 样 性 降 低 以 及 厚 壁 菌 体 与 拟 杆 菌 比 例 的 增 加 密 切 相 关 ， 研 究 中 类 杆 菌 属 、 拟 杆 菌 属 、 脱 硫 弧 菌 属 、 脱 硫 弧 菌 属 、 木 聚 糖 分 泌 梭 菌 等 丰 度 增 加 ， 这 些 都 与 小 鼠 体 内 炎 症 发 生 、 脂 多 糖 ＬＰＳ） 水 平 升 高 密 切 相 关 。 （ ［ ］首 Ｄｒｅｎｉｃｋ 等 ＮＡＳＨ 发 先 报 道 了 人 体 肠 道 微 生 物 群 与 生 ＮＡＳＨ 患 之 间 的 关 系 ， 抗 生 素 治 疗 后 者 肝 脂 肪 变 性 消 失 ， 提 示 肠 ［ ］ ＮＡＳＨ 的 ７７％ 的 ＮＡＳＨ 道 菌 群 是 可 能 原 因 。Ｓｈａｎａｂ 等 发 现 患 者 存 在 小 肠 细 菌 过 度 生 长 ， 而 正 常 对 照 组 中 小 肠 细 菌 过 度 生 ［ ］指 ３１％ 。另 ＮＡＳＨ 患 长 患 者 只 有 外 一 项 研 究 出 ， 者 体 内 拟 杆 菌 显 著 增 加 ， 而 普 雷 沃 氏 菌 属 占 比 减 少 。然 而 目 前 对 人 体 肠 道 菌 群 的 研 究 仍 集 中 在 粪 便 菌 群 上 ， 但 普 遍 认 为 粪 便 菌 群 只 能 代 表 结 肠 末 端 的 菌 群 状 况 并 不 能 完 全 反 映 小 肠 中 的 菌 群 。 －肝 轴 ”学 说 ， 肠 道 微 生 物 及 其 代 谢 产 物 可 影 响 根 据 “ 肠 肝 脏 生 理 作 用 ， 如 肠 道 内 双 歧 杆 菌 目 前 认 为 对 肝 损 伤 具 有 保 护 ［ ］ 作 用 。而 高 脂 饮 食 后 引 起 的 肠 道 内 革 兰 阴 性 菌 与 阳 性 菌 的 比 值 增 加 ， 拟 杆 菌 和 厚 壁 菌 间 的 比 值 降 低 是 导 致 肝 纤 维 化 的 原 ［ ］ 因 。可 见 饮 食 结 构 直 接 影 响 肠 道 菌 群 ， 因 此 饮 食 结 构 也 与 生 有 着 密 切 关 系 。 肝 纤 维 化 、 ＮＡＳＨ 发 ４㊀ 肠 ＮＡＳＨ 产 道 菌 群 在 生 、 进 展 中 的 机 制 ＮＡＳＨ 发 目 前 肠 道 菌 群 对 生 、 发 展 中 的 具 体 机 制 尚 未 明 确 ， 但 目 前 提 出 的 可 能 机 制 主 要 是 通 过 导 致 机 体 氧 化 应 激 、 脂 肪 积 累 、 炎 症 激 活 和 肝 纤 维 化 形 成 的 多 种 途 径 相 互 作 用 、 共 同 影 响 。 道 菌 群 通 过 糖 苷 水 解 酶 和 多 糖 裂 解 酶 ４． １㊀ 能 ㊀ 肠 量 代 谢 紊 乱 帮 助 人 体 从 食 物 中 吸 收 能 量 ， 而 这 两 种 酶 在 人 体 中 均 无 法 自 身 合 成 。结 肠 中 这 两 种 酶 可 将 未 消 化 的 多 糖 代 谢 成 单 糖 和 短 链 ［ ］证 脂 肪 酸 。Ｂｃｋｈｅｄ 等 实 ， 肠 道 菌 群 发 酵 产 生 的 单 糖 和 短 链
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Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｒｅｖｉｅｗ
； ＮＡＳＨ 发 本 文 就 肠 道 菌 群 与 生 、 发 展 之 间 的 关 系 进 行 综 述 。 １㊀ ＮＡＳＨ 发 ㊀ 生 机 制 Ｄａｙ 和 Ｊａｍｅｓ ［ ］在 １９９８ 年 尽 管 曾 提 出 经 典 的 “二 次 打 击 ” ＮＡＳＨ 的 发 病 机 制 ， 但 目 前 认 为 “二 次 打 击 ”学 说 不 学 说 解 释 足 以 解 释 所 有 者 的 发 病 原 因 ， 尤 其 针 对 非 肥 胖 患 ＮＡＬＦＤ 患 ［ ］ 者 。肝 脏 中 的 脂 质 主 要 以 式 存 在 ， 而 有 学 者 认 为 ＴＧ 形 ＴＧ 本 身 并 没 有 肝 毒 性 ， 肝 内 的 二 酰 甘 油 、 胆 固 醇 、 神 经 酰 胺 和 磷 脂 的 蓄 积 导 致 内 质 网 应 激 、 线 粒 体 功 能 障 碍 及 机 体 氧 化 应 激 导 致 ［］。基 ［］又 Ｔｉｌｇ 等 肝 脏 炎 症 、 纤 维 化 的 原 因 于 此 提 出 了 “多 重 平 行 打 击 ” 的 假 说 来 解 释 发 生 ， 该 假 说 中 能 ＮＡＳＨ 的 ＮＡＳＨ 可 先 于 脂 肪 变 性 发 生 ， 另 外 氧 化 应 激 还 可 来 自 脂 质 代 谢 障 碍 、 线 粒 体 功 能 障 碍 、 内 质 网 应 激 、 遗 传 易 感 性 和 肠 道 微 生 物 改 变 等 不 同 “ 打 击 ”间 的 相 互 作 用 。因 此 ， 人 们 也 越 来 越 重 视 肠 道 菌 ＮＡＳＨ 发 群 在 病 、 进 展 中 的 作 用 ， 对 肠 道 菌 群 的 研 究 也 成 为 近 年 热 点 。 ２㊀ 对 肠 道 微 生 物 的 认 识 ［ ］表 最 新 研 究 明 人 体 细 菌 总 数 约 为 亿 ， 几 乎 与 人 体 ４０ 万 ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１８． ０６． ０４５ 细 胞 相 同 。肠 道 微 生 物 中 主 要 以 细 菌 为 主 ， 其 中 厚 壁 菌 和 拟 杆 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１７ － １２ － ２０ ； ２０１８ － ０１ － ０３ 。 ［ 最 为 丰 富 ， 其 次 是 放 线 菌 、 变 形 杆 菌 、 梭 状 芽 孢 杆 菌 等］。 作 者 简 介 ： 常 越 （ 男 ， 主 要 从 事 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 、 乙 型 菌 １９８７ － ）， 肝 炎 、 肝 纤 维 化 方 面 的 研 究 。 肠 道 菌 群 在 人 体 出 生 后 的 前 几 个 小 时 内 便 获 得 ， 之 后 随 着 饮 通 信 作 者 ： 李 海 ， 电 子 信 箱 ： １５２０２２６５６００＠ １６３． ｃｏｍ。 食 、 机 体 免 疫 成 熟 等 因 素 ， 肠 道 菌 群 成 分 保 持 相 对 稳 定 ， 而 在 遗
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（ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ａｎｄ Ｓｐｌｅｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｅｏ ｐｌｅᶄｓ Ａｒｍｅｄ Ｐｏｌｉｃｅ Ｆｏｒｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１６２ ，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ， ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ （ ＮＡＳＨ）ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ， ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ＂ ｔｗｏ ｈｉｔｓ＂ ｉｓ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ
ＣＨＡＮＧ Ｙｕｅ ＬＩ Ｈａｉ． ｔｏ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＮＡＳＨ ｉｎ ａｌｌ ｃａｓｅｓ． Ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｐａｉｄ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏ ｔａ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＡＳＨ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． Ｔｈｅ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｅｔｈａｎｏｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｌｔｅｒｅｄ ｃｈｏｌｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＮＡＳＨ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．
． 肠 常 越 ， 等 道 菌 群 与 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 发 生 发 展 的 关 系
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３００１６２ ） （中 国 人 民 武 装 警 察 部 队 后 勤 学 院 附 属 医 院 肝 胆 胰 脾 科 ，天 津
目前非酒精性脂肪性肝炎（ ＮＡＳＨ） 的发生机制仍不明确，经典的“ 二次打击” 学说不能解释所有 ＮＡＳＨ 的产生，对于肠道 摘 要 ： 菌群改变与 ＮＡＳＨ 发生、发展过程中的关系近些年越来越受重视。 肠道菌群导致的能量代谢紊乱、脂多糖内毒素血症、内源性乙醇 产生增加、胆汁酸代谢紊乱、胆碱代谢改变、免疫调控障碍等多个方面与 ＮＡＳＨ 发生存在一定关系。 综述了肠道菌群在 ＮＡＳＨ 发 生、发展过程中的作用。 肠道菌科； 非酒精性脂肪性肝炎； 病理过程； 综述 关 键 词 ： Ｒ５７５． １㊀ ㊀ ㊀ 文 Ａ㊀ ㊀ ㊀ 文 １００１ － ５２５６ （ ２０１８ ） ０６ － １３４３ － ０４ 中 图 分 类 号 ： 献 标 志 码 ： 章 编 号 ：
Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ
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； ㊀ ㊀ 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 （ＮＡＳＨ ）是 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 ＮＡＦＬＤ） 的 活 动 加 重 状 态 ， 以 肝 细 胞 损 伤 的 炎 症 、 脂 肪 变 性 、 （ ＮＡＳＨ 伴 或 不 伴 有 纤 维 化 为 主 要 特 征 。欧 洲 国 家 中 普 通 人 群 患 病 率 在 病 态 肥 胖 人 群 中 病 率 则 高 达 ２％ ５％ ， ＮＡＳＨ 发 ［ ］ ７０％ 左 ＮＡＳＨ 患 右 。尽 管 临 床 上 多 数 者 未 表 现 出 任 何 症 状 ， 但 此 时 患 者 的 肝 硬 化 、 肝 衰 竭 及 肝 细 胞 癌 的 发 生 风 险 已 经 大 大 ［］。虽 ［ ］ ＮＡＳＨ 的 增 加 然 确 切 发 病 机 制 仍 尚 未 明 确 ， 但 研 究 ＮＡＬＦＤ、 ＮＡＳＨ 发 表 明 肠 道 菌 群 在 生 及 进 展 中 起 到 一 定 作 用 。 已 在 动 物 实 验 中 明 确 ， 肠 道 菌 群 改 变 会 首 先 通 过 增 加 食 物 能 量 化 等 方 面 增 加 吸 收 、 促 进 肝 脏 中 脂 肪 生 成 、 抑 制 脂 肪 酸 β－氧 肝 内 脂 肪 堆 积 ； 之 后 通 过 改 变 肠 道 通 透 性 和 肠 道 免 疫 ， 使 肠 道 细 菌 产 物 透 过 肠 道 黏 膜 后 经 门 静 脉 进 入 肝 脏 引 起 肝 损 伤 ； 最 后 ， 共 同 作 用 下 激 活 肠 道 和 肝 脏 的 免 疫 系 统 、 激 活 肝 星 状 细 胞 ［ ］ 形 成 肝 纤 维 化 。尽 管 目 前 大 量 动 物 实 验 已 证 实 肠 道 菌 群 与 ＮＡＳＨ 存 ＮＡＳＨ 患 在 相 关 性 ， 但 对 者 体 内 肠 道 菌 群 组 成 和 功 能 研 究 仍 相 对 不 足 ， 这 也 是 目 前 研 究 的 热 点 和 主 要 方 向 。因 此 ，