Bruton蛋白激酶_Btk_的结构与功能
新药研发的故事——依鲁替尼（Ibrutinib）
新药研发的故事——依鲁替尼（Ibrutinib）2013年11⽉13⽇，FDA加速批准Pharmacyclics公司Ibrutinib⽤于套细胞淋巴瘤的治疗，是第⼀个被批准的BTK类药物。
BTK的故事回到1952年，美国的⼉科医⽣Dr Ogden Carr Bruton在⼉科杂志，⾸次报道⼀例8岁⼉童，患有严重且反复的呼吸道感染.后明确病因系体内缺乏Gamma球蛋⽩，疾病被命名为X连锁⽆丙种球蛋⽩⾎症（X-linkedAgammaglobulinemia，XLA）。
对XLA的分⼦学⽔平的解释直到上世纪90年代才有所进展。
1993年，英美科学家分别克隆出XLA的致病基因，⽽该基因编码⼀种全新的蛋⽩酪氨酸激酶。
为纪念Dr Bruton，该酪氨酸激酶并命名为Bruton Tyrosine Kinase（BTK）。
在此之后科学家在XLA患者中发现了数百种不同的BTK基因的突变，导致下游BTK异常，引起B细胞缺乏最终导致XLA。
BTK属于Tec家族成员，是⼀种细胞质酪氨酸激酶，表达在B细胞和髓细胞中，在浆细胞和T淋巴细胞中不能检出。
BTK的重要功能在于参与BCR信号的转导，参与下游的NF-KB通路。
下图为例，1. 抗原与BCR结合，SRC家族成员（LYN）磷酸化ITAM结构域，给SYK提供结合位点；2.LYN磷酸化BCR共受体CD19中的酪氨酸残基，活化下游PI3K；3. PI3K通过PIP3-PH作⽤将BTK聚集在细胞膜处，BTK被激活；4. 活化的BTK激活下游通路，通过四种重要通路的产⽣的调节因⼦，参与B细胞的⽣存，增殖和分化。
2010-2011年，BTK与B系肿瘤的相关性最先在ABC-DLBCL和CLL中报道，⼀部分患者恶性B细胞中存在持续性BCR信号的活化，导致下游NF-KB和PI3K通路活化。
⽽当Knockdown这些BCR相关因⼦如IgM，CD79A和CD79B，SYK，PI3K，BTK等，淋巴瘤细胞会发⽣死亡。
蛋白激酶的结构和功能
蛋白激酶的结构和功能蛋白激酶是一类重要的酶，在细胞信号转导中具有重要的作用。
蛋白激酶包括多种类型，如丝裂原激酶（MAPK）、蛋白激酶C （PKC）和酪氨酸激酶等。
这些蛋白激酶具有多种不同的生物活性，可以参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢等多种生物过程。
在这篇文章中，我们将探讨蛋白激酶的结构和功能特点。
一、蛋白激酶的结构蛋白激酶具有多种不同的结构，其中最为常见的是蛋白激酶A （PKA）和蛋白激酶B（PKB）的结构。
蛋白激酶A由一个催化亚基和一个调节亚基组成，而蛋白激酶B则由一个催化亚基和一个调节亚基、以及一个结合亚基组成。
蛋白激酶的催化亚基主要由一个N-端磷酸化区域和一个C-端催化区域组成。
磷酸化区域包括N端的多肽序列和两个磷酸化位点，可以通过磷酸化和脱磷酸化来调节蛋白激酶的催化活性。
催化区域由两个亚基组成，其中一个是ATP结合亚基，另一个是底物结合亚基。
底物结合亚基中有一个结构域与底物特异性相关，可以选择性地识别不同的底物。
酶的结构与生物活性之间存在密切关系。
例如，蛋白激酶结构中的特定区域可能是其调节和催化功能的关键，特定区域的变化可能导致蛋白激酶的功能发生改变。
因此，理解酶的结构对于研究其生物活性具有重要的意义。
二、蛋白激酶的功能蛋白激酶作为信号分子，在细胞生长、分化、凋亡等各个方面都扮演着重要的角色。
不同类型的蛋白激酶具有不同的生物功能。
下面将分别介绍丝裂原激酶（MAPK）和蛋白激酶C（PKC）的功能。
1. 丝裂原激酶（MAPK）的功能丝裂原激酶（MAPK）是一类重要的蛋白激酶，在细胞增殖、分化、凋亡以及细胞应激等多种生物过程中发挥着重要的作用。
MAPK可以通过磷酸化激活多种细胞因子和转录因子，从而调节基因表达和蛋白质合成。
在MAPK通路中，信号通路的传导包括MAPK激酶级联磷酸化、激酶调节因子的效应以及蛋白质激酶磷酸化等步骤，这些步骤都是MAPK活性的重要调节点。
2. 蛋白激酶C（PKC）的功能蛋白激酶C（PKC）是一类重要的蛋白激酶，它在细胞周期、分化、增殖、生长等生物过程中发挥着重要的作用。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展任玮杰，岑丽芳，邹 毅*（中国药科大学药学院, 南京 211198）摘 要 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK ）是一种胞质酪氨酸激酶，参与B 细胞和粒细胞的活化，在B 细胞和Fcγ受体下游发挥作用。
临床前研究表明，抑制BTK 活性可能成为自身免疫性疾病和过敏等炎症免疫相关病症的潜在治疗方法。
本文总结了BTK 在免疫相关疾病中的作用机制，并对目前临床在研的BTK 抑制剂用于免疫相关疾病治疗的研究情况进行了综述，以期为BTK 抑制剂在非肿瘤适应证的研究提供新思路。
关键词 布鲁顿酪氨酸激酶；炎症免疫；自身免疫性疾病；过敏；临床研究中图分类号 R914；R593 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0063−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023121103引用本文 任玮杰，岑丽芳，邹毅. 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：63 − 72.Cite this article as: REN Weijie, CEN Lifang, ZOU Yi. Research progress of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of inflammatory and immune-mediated diseases[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 63 − 72.Research progress of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of inflammatory and immune-mediated diseasesREN Weijie, CEN Lifang, ZOU Yi *School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, ChinaAbstract Bruton’s tyrosine kinase (BTK), a cytoplasmic tyrosine kinase, plays a central role in the activation of B cells and granulocytes, operating downstream of B cell and Fcγ receptors, and is considered an attractive target for treating autoimmune diseases. Preclinical investigations have demonstrated that inhibition of BTK activity holds promise as a potential therapeutic strategy for inflammatory immune responses such as autoimmune diseases and allergies. This review provides an overview of the mechanisms by which BTK contributes to immune-related diseases and summarizes current research on the development of BTK inhibitors for treating these conditions, aiming to offer novel insights into non-oncology applications for BTK inhibitors.Key words BTK; inflammatory immunity; autoimmune diseases; allergy; clinical research炎症免疫反应是机体一种重要的免疫防御机制。
免疫学名词解释
Aαβ-T cell, αβ-T细胞：表达αβ-TCR的T细胞，占外周血中成熟T细胞总数的90%左右。
Acquired immune response，获得性免疫应答：主要由T和B淋巴细胞所介导的抗原特异性免疫应答，包括细胞免疫应答和体液免疫应答两部分，亦称adaptive immune response或specific immune response（特异免疫应答），具有免疫记忆性。
Acquired immunity，获得性免疫：机体在被外来抗原免疫后所获得的抗原特异性免疫状态。
当机体再次遇到该抗原时将能够做出更为迅速而有效的免疫应答。
亦称adaptive immunity。
Active immunization，主动免疫：将外来抗原（常配以佐剂）注入宿主体内以诱导获得性免疫应答的过程，与被动免疫（passive immunization）反义。
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)，获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）：由人免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的免疫缺陷性疾病。
晚期患者体内的CD4+T淋巴细胞极度减少，对各种机会感染易感，并伴有一些罕见的肿瘤，如Kaposi肉瘤和Burkitt淋巴瘤等。
Acute-phase protein，急性期蛋白：一组具有抗感染和辅助组织修复作用的血清蛋白（如MBP和CRP 等），多由肝脏合成，其血清浓度在病原微生物感染或者组织损伤之后迅速大幅度增加。
Adenosine deaminase (ADA)，腺苷脱氨酶：在细胞代谢过程中催化腺苷（adenosine）和2'-脱氧腺苷脱氨分别成为肌苷（inosine）和2'-脱氧肌苷的酶。
ADA基因突变导致脱氧腺苷和dATP在细胞内积蓄并影响淋巴细胞发育，从而引起常染色体隐性遗传性SCID。
Adherent cell，黏附细胞：在体外能够黏于塑料或者玻璃表面的细胞，又为贴壁细胞，如单核巨噬细胞和某些上皮细胞。
Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与B细胞肿瘤
Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与B细胞肿瘤顾立超;王报春;陈乃耀【摘要】酪氨酸激酶的过度激活导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡,促进细胞生存.因此,许多学者致力于研究一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号传导通路的关键酶作为药物筛选靶点,证实选择性作用于特定靶点的高效新型抗癌药物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib在初步抗B细胞肿瘤临床试验中具有非常好的疗效.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)009【总页数】4页(P1281-1284)【关键词】Bruton's酪氨酸激酶;Ibrutinib;B细胞肿瘤【作者】顾立超;王报春;陈乃耀【作者单位】河北联合大学附属医院血液内科,河北唐山063000;中国医学科学院血液学研究所贫血中心,天津300020;河北联合大学附属医院血液内科,河北唐山063000【正文语种】中文【中图分类】R557+.4Bruton’s酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一种典型的胞质非受体酪氨酸蛋白激酶，其属Tec家族的成员，具有PH结构域、SH3、SH2及激酶结构域[1]，这些结构均为其发挥功能的基础，在调控proB细胞向preB细胞发育过程中至关重要。
BTK对于B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路、趋化因子介导的细胞迁移和黏附以及TLR信号通路都具有重要作用。
其中BCR信号通路研究较为深入，当B细胞表面的BCR与其相应抗原结合后，通过抗原的多价性诱导BCR聚集，从而诱导下游相邻的Lyn、Fyn等Src家族分子活化，通过一系列反应调控基因和细胞因子的表达，影响B细胞的存活、增殖及分化[2]。
人体BTK缺乏可导致血清免疫球蛋白水平降低，从而引起X-连锁无丙种球蛋白血症[3]。
BTK基因突变可导致小鼠发生Xid疾病[4]。
Btk抑制剂的研究进展
Btk抑制剂的研究进展邓容;赵利枝【摘要】Btk在B细胞抗原受体信号通路中起到必不可少的作用，且在巨噬细胞中参与细胞因子介导的信号通路。
因此，抑制Btk成为治疗B细胞淋巴瘤和自身免疫疾病的靶向位点。
本文着重介绍Btk抑制剂的作用机理和已上市及临床研究中的小分子Btk抑制剂的研究进展。
%Btk is necessary in B-cell antigen receptor( BCR)signaling pathway and cytokine-induced signal pathway in the macrophages. Btk inhibition has emerged as an attractive target for therapeutic intervention in human B-cell malig-nancies and autoimmune disorders. This review summarized the mechanism of Btk inhibitors and recent developments of Btk inhibitors already launched or in clinical trial.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】4页(P359-361,372)【关键词】Btk;B细胞;淋巴瘤;类风湿性关节炎【作者】邓容;赵利枝【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276005;鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276005【正文语种】中文【中图分类】R979.1Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员。
1952年美国医生Ogden Bruton发现性联无丙种球蛋白血症，并命名为Bruton综合症。
1993年de Weers等［1］发现并命名为Btk，在前B 淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Btk为细胞分化和增值所必需基因，且在B 细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。
BTK抑制剂在10种自身免疫性疾病中的研究进展
BTK抑制剂在10种自身免疫性疾病中的研究进展BTK（Bruton's tyrosine kinase）抑制剂是一类新型的治疗自身免疫性疾病的药物。
自身免疫性疾病是由机体免疫系统错误地攻击正常组织和器官而引起的疾病，包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等。
BTK抑制剂通过抑制B细胞疾病发展中的核心激酶BTK，可以有效地调控免疫反应。
目前，BTK抑制剂已经在多种自身免疫性疾病中进行了临床研究，并取得了一些显著的疗效。
以下是10种典型的自身免疫性疾病在BTK抑制剂应用方面的研究进展：1.风湿性关节炎（RA）：RA是一种慢性炎症性关节炎，研究发现BTK 抑制剂能够明显降低关节炎炎症反应和疼痛程度。
2.系统性红斑狼疮（SLE）：BTK抑制剂通过抑制炎症介质的产生和自身抗体的生成，可有效改善SLE患者的症状。
3.多发性硬化（MS）：初步研究显示，BTK抑制剂可以减轻MS患者的病情，降低病发率和病情发展的风险。
4.干燥综合征（SS）：SS主要表现为全身和局部的干燥症状，BTK抑制剂的治疗可以缓解这些症状，并改善患者的生活质量。
5.嗜酸性粒细胞性胃肠病（EGPA）：EGPA是一种罕见的自身免疫性疾病，BTK抑制剂可以显著减少血液和组织中嗜酸性粒细胞的数量，降低炎症反应。
6.红斑性狼疮（LE）：LE主要影响人体皮肤和器官，研究发现BTK 抑制剂可以有效抑制狼疮性皮疹的发展和自身抗体的产生。
7.白塞病（BD）：BD是一种罕见的慢性炎症性血管损害性疾病，BTK 抑制剂的治疗可以显著减少患者的发作次数和血管病变的程度。
8.系统性硬化（SSc）：SSc主要累及皮肤和内脏器官，BTK抑制剂可以改善患者的皮肤病变，并减少内脏器官受累的风险。
9.慢性免疫性血栓性血小板减少症（ITP）：ITP是一种自身免疫性的血小板减少症，研究显示BTK抑制剂可以有效增加患者的血小板数，改善血液凝块形成异常。
10.肾小球肾炎（GN）：GN是一种肾小球炎症性疾病，研究发现BTK 抑制剂可以减轻肾小管免疫反应，降低炎症反应和肾脏损伤。
Bruton's_tyrosine_kinase抑制剂_激动剂_MCE
BTKBruton's tyrosine kinasekinase BTK is an enzyme that in humans is encoded by the BTK gene.BTK is a kinase that plays a crucial role in B-cell development. Its exactmechanism of action remains unknown, but it plays a crucial role in Bcell maturation as well as mast cell activation through thehigh-affinity IgE receptor. Btk contains a PH domain that bindsphosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3). PIP3 binding inducesBtk to phosphorylate phospholipase C, which in turn hydrolyzes PIP2,a phosphatidylinositol, into two second messengers, inositoltriphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG), which then go on tomodulate the activity of downstream proteins during B-cell signalling.BTK Inhibitors & ModulatorsAVL-292 benzenesulfonate is a covalent, highly selective, orally active small molecule inhibitor of Btk with IC50 value of 0.5 nM;Btk inhibitor 1 is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative as a Btk Btk inhibitor 1 Hcl is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative as a BtkBtk inhibitor 1 R enantiomer is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative Btk inhibitor 1R enantiomer Hcl is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine CGI-1746 is a small-molecule Bruton(acute)s tyrosine kinase (Btk)CNX-774 is a potent, selective, and orally available small molecule inhibitor of Btk (IC50< 1 nM) that forms a ligand-directed covalent bond with Cys-481, a non-conserved amino acid within the active site GDC-0834 is a potent and selective BTK inhibitor with in vitro IC50s of 5.9 and 6.4 nM in biochemical and cellular assays, respectivelyEmail: sales@Cat. No.: HY-18012ACat. No.: HY-13036Cat. No.: HY-13036CCat. No.: HY-13036ACat. No.: HY-13036BCat. No.: HY-11999Cat. No.: HY-13943Cat. No.: HY-15427ONO-4059 is a highly potent and selective Btk inhibitor with an IC50PCI 29732 is a selective and irreversible Btk inhibitor with IC50 of 8.2PCI-32765(Ibrutinib) is a potent and highly selective Btk inhibitor with IC50 of 0.5 nM, modestly potent to Bmx, CSK, FGR, BRK, HCK, less PCI-32765(Ibrutinib) racemate is a potent and highly selective Btk inhibitor with IC50 of 0.5 nM, modestly potent to Bmx, CSK, FGR,QL47 is a potent, selective and irreversible BTK kinase inhibitor with RN486 is a selective Btk inhibitor with an IC50 Value of 4.0 nM.Cat. No.: HY-15771Cat. No.: HY-18951(ONO4059 hydrochloride; ONO 4059 hydrocCat. No.: HY-15771ACat. No.: HY-18010Cat. No.: HY-10997Cat. No.: HY-10997ACat. No.: HY-80003Cat. No.: HY-18018。
布鲁顿酪氨酸激酶(btk)信号通路与疾病
布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)信号通路与疾病陈潇ꎬ龚国清(中国药科大学药理学研究室ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)是Ｂ细胞受体(ＢＣＲ)信号传导的关键组分ꎬ并且作为体内Ｂ细胞增殖和细胞存活的重要调节剂起作用ꎮ本文综述了布鲁顿酪氨酸激酶信号通路的传导过程ꎬ包括主要的Ｂ细胞受体信号通路与其他通路ꎮ布鲁顿酪氨酸激酶基因缺陷会引发免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)ꎬ而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂如依鲁替尼最近在患有各种Ｂ细胞恶性肿瘤的患者的临床研究中显示出令人印象深刻的抗肿瘤活性ꎬ在狼疮和类风湿性关节炎的实验动物模型中也观察到一定治疗作用ꎮ关键词:布鲁顿酪氨酸激酶ꎻＢ细胞受体ꎻ免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)ꎻ依鲁替尼ꎻＢ细胞恶性肿瘤ꎻ自身免疫疾病中图分类号:Ｒ９６７㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２０)０３－０１６９－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２０.０３.０１１Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｄｉｓｅａｓｅＣＨＥＮＸｉａｏꎬＧＯＮＧＧｕｏｑｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｉｓａｋｅｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆＢｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＢＣＲ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎＢｃｅｌｌｓｉｎｖｉｖｏ.ＴｈｅｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆＢＴＫꎬｂｏｔｈｉｎＢＣＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎬｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｍａｊｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎬａｎｄｔｈｅｏｔｈｅｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ.ＢＴＫ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｗｏｕｌｄｃａｕｓｅｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＸ－ｌｉｎｋｅｄｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ(ＸＬＡ)ꎬｗｈｉｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＢＴＫｓｕｃｈａｓＩｂｒｕｔｉｎｉｂｈａｖｅｖｅｒｙｒｅｃｅｎｔｌｙｓｈｏｗｎｉｍｐｒｅｓｓｉｖｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓꎬａｎｄｐｒｏｍ￣ｉｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆＢＴＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｅｒｅａｌｓｏｓｅｅｎｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒｌｕｐｕｓａｎｄｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢＴＫꎻＢＣＲꎻＸＬＡꎻＩｂｒｕｔｉｎｉｂꎻＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓꎻＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ㊀㊀生化分析和体内基因靶向实验已经暗示酪氨酸激酶是Ｂ细胞发育和功能中细胞分化ꎬ增殖ꎬ存活和迁移的关键调节剂ꎮ其中一种ꎬ布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)ꎬ在人类的原发性免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)和小鼠的Ｘ连锁免疫缺陷(Ｘｉｄ)中发生突变ꎮＸＬＡ和Ｘｉｄ的特征在于分别在前Ｂ细胞阶段几乎完全阻止Ｂ细胞发育和成熟Ｂ细胞的分化缺陷[１－２]ꎮ自１９９３年鉴定ＢＴＫ作为该疾病的缺陷基因以来ꎬ我们对其发病机制的认识已经大大深入ꎮ在其发现后不久ꎬ证明了ＢＴＫ在成熟Ｂ细胞中与Ｂ细胞受体(ＢＣＲ)信号传导密切相关ꎮ除Ｔ细胞和ＮＫ细胞外ꎬＢＴＫ几乎在造血系统的所有细胞中表达ꎬ并且还参与Ｂ细胞中的许多其他信号传导途径ꎬ包括Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)和趋化因子和Ｆｃ受体信号传导ꎮ在ＢＴＫ被成功鉴别后ꎬ很快ＢＴＫ小分子抑制剂便被开发出来ꎬ并且在体外白血病细胞中显示出具有抗肿瘤活性[３]ꎮ２００７年ꎬ一种不可逆ＢＴＫ抑制剂依鲁替尼(Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂꎬ代号ＰＣＩ－３２７６５)的发现[４]ꎬ是抑制Ｂ细胞恶性肿瘤中的信号转导治疗的里程碑ꎮ依鲁替尼在２０１３年被美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)批准为用于治疗套细胞淋巴瘤(ｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａꎬＭＣＬ)和慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)[５]ꎬ２０１５年ꎬ获得ＦＤＡ和欧洲药品管理局(ＥＭＡ)的批准ꎬ用于治疗有症状的Ｗａｌｄｅｎｓｔｒöｍ巨球蛋白血症(ＷＭ)患者[６]ꎮ临床前研究以及临床试验现已提供证据表明ＢＴＫ抑制剂的抗肿瘤活性在很大程度上取决于其在ＢＣＲ信号传导之外的作用ꎬ例如Ｂ细胞中的趋化因子和ＴＬＲ信号传导或骨髓微环境中破骨细胞或其他细胞产生肿瘤支持因子[７]ꎮ此外ꎬ小鼠中的各种研究证明了适当调节ＢＴＫ活性的㊀作者简介:陈潇ꎬ女ꎬ研究方向:生化药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｘｉａｏ＿ｃｐｕ＠１６３.ｃｏｍ㊀通信作者:龚国清ꎬ男ꎬ博士研究生ꎬ副教授ꎬ研究方向:生化药理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５３０７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｇｏｎｇｇｑ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ至关重要性ꎮ例如ꎬＢ细胞中ＢＴＫ的转基因过表达与自发生发中心(ＧＣ)形成ꎬ自身抗体产生和系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)样自身免疫病理学相关[８]ꎮ相反ꎬ在患有胶原诱导的关节炎(ＣＩＡ)的小鼠中或在患有ＳＬＥ样疾病的小鼠中的依鲁替尼治疗降低了自身免疫症状[９－１０]ꎮ在这篇综述中ꎬ我们讨论了ＢＴＫ在ＢＣＲ信号传导途径与其他信号通路中的功能ꎬ以及ＢＴＫ缺陷对正常生理功能造成的影响与ＢＴＫ抑制对疾病的治疗意义ꎮ１㊀ＢＴＫ结构与ＢＣＲ信号１.１㊀ＢＴＫ的结构与活性调节㊀ＢＴＫ是由６５９个氨基酸组成的蛋白质ꎬ与在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(ＴＥＣ)㊁诱导型Ｔ细胞激酶(ＩＴＫ)㊁静息淋巴细胞激酶(ＲＬＫ)和骨髓表达激酶(ＢＭＸ)４个成员一起ꎬ属于非受体酪氨酸激酶的Ｔｅｃ家族ꎬ在整个进化过程中都非常保守ꎬ高度表达于造血细胞[１１]ꎮＢＴＫ的结构域结构类似于ＳＲＣ家族激酶的结构域结构ꎬ并且它包含ＳＲＣ同源结构域(ＳＨ结构域)ＳＨ２和ＳＨ３ꎬ以及催化结构域ꎮ然而ꎬ与ＳＲＣ家族激酶不同ꎬＢＴＫ具有氨基末端的ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ同源(ＰＨ)结构域和富含脯氨酸的ＴＥＣ同源(ＴＨ)结构域ꎬ其含有锌指基序ꎬ这对于最佳活性和稳定性是重要的[１２]ꎮＳＲＣ家族激酶组成性地与膜结合ꎬ而ＢＴＫ在细胞质中ꎬ并且仅会在其ＰＨ结构域与由ＰＩ３Ｋ产生的磷脂酰肌醇－３ꎬ４ꎬ５－三磷酸(ＰＩＰ３)结合时短暂地募集到膜上[１３]ꎮ在Ｂ细胞中ꎬＢＴＫ活化由ＰＨ结构域介导的质膜结合引发ꎬ其能够通过脾酪氨酸激酶(ＳＹＫ)或ＳＲＣ家族激酶如ＬＹＮ在激酶结构域的残基Ｙ５５１处磷酸化ꎮ这促进了ＢＴＫ的催化活性ꎬ并导致其在ＳＨ３结构域中的位置Ｙ２２３处的自身磷酸化[１３－１４]ꎮＢ细胞谱系中Ｙ２２３Ｆ－ＢＴＫ的转基因表达基本上校正了ＢＴＫ缺陷Ｘｉｄ小鼠的表型[１５]ꎬ证明了在体内前Ｂ细胞或Ｂ细胞中ＢＴＫ功能不需要Ｙ２２３Ｆ自磷酸化ꎮ因此ꎬＳＨ３结构域ꎬ特别是ＳＨ３结构域Ｙ２２３自身磷酸化位点的功能意义仍不清楚ꎬＹ２２３的磷酸化似乎不影响ＢＴＫ活性[１５]ꎮ在ＢＣＲ刺激后ꎬ成熟Ｂ细胞中ＢＴＫ水平增加ꎬ但所涉及的转录后机制十分复杂ꎬ并且至今为止仅有部分得到研究证实ꎮ包括ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１８５(ｍｉＲ－１８５)调节ＢＴＫ表达[１６]ꎬＢＣＲ与Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)相互作用ꎬＢＴＫ通过涉及核因子－κＢ(ＮＦ－κＢ)的途径刺激其自身启动子的转录ꎬ启动蛋白酶体依赖性阳性自动调节反馈环[１７－１８]ꎮ１.２㊀ＢＣＲ信号激活ＢＴＫ㊀ＢＣＲ复合物与二硫键连接的Ｉｇα－Ｉｇβ异二聚体非共价结合ꎮ在抗原与ＢＣＲ结合后ꎬＳＲＣ家族蛋白酪氨酸激酶ＬＹＮ磷酸化Ｉｇα和Ｉｇβ免疫受体酪氨酸激活基序(ＩＴＡＭ)ꎬ从而产生ＳＹＫ的停靠位点[１９]ꎮ同时ꎬＬＹＮ磷酸化ＢＣＲ共受体ＣＤ１９的细胞质尾部中的酪氨酸残基ꎬ这使得能够结合和激活ＰＩ３Ｋ和ＶＡＶ[２０]ꎮ除了ＣＤ１９ꎬ用于ＰＩ３Ｋ的细胞质Ｂ细胞衔接子也可以募集ＰＩ３Ｋ并激活ꎮＰＩ３Ｋ产生ＰＩＰ３ꎬ其是用于激活下游途径的重要第二信使ꎮＰＩ３Ｋ通过ＰＩＰ３－ＰＨ结构域相互作用将ＢＴＫ吸引至细胞膜ꎬ其允许ＳＹＫ和ＬＹＮ通过Ｙ５５１的反式磷酸化完全激活ＢＴＫ[２１]ꎮＢＴＫ活化可以通过磷酸酶ＰＴＥＮ和含有ＳＨ２结构域的肌醇５ᶄ磷酸酶１(ＳＨＩＰ１)调节ꎬ其使ＰＩＰ３去磷酸化从而抑制ＢＴＫ膜结合ꎮ一旦ＳＹＫ被激活ꎬ通过募集和磷酸化６５ｋＤａ的含有ＳＨ２结构域的白细胞蛋白(ＳＬＰ６５)将信号传导至下游效应子ꎬ其作为各种信号分子的支架ꎬ包括ＳＹＫ㊁ＢＴＫ及其关键底物磷脂酶Ｃ－γ２(ＰＬＣγ２)[２２]ꎮ１.３㊀ＢＴＫ的下游信号传导㊀ＳＬＰ６５介导的ＢＴＫ和ＰＬＣγ２的募集完成了所谓的微信号体的形成ꎬ其包括ＶＡＶꎬＰＩ３ＫꎬＢＴＫꎬＳＬＰ６５和ＰＬＣγ２ꎮＢＴＫ主要负责Ｙ７５３和Ｙ７５９位置的ＰＬＣγ２磷酸化ꎬ这对ＰＬＣγ２的脂肪酶活性至关重要[２３]ꎮ此外ꎬＢＴＫ不依赖于其激酶活性ꎬ可以募集磷脂酰肌醇－４－磷酸－５－激酶(ＰＩＰ５Ｋ)ꎬ从而刺激产生磷脂酰肌醇－４ꎬ５－二磷酸(ＰＩＰ２)的正反馈环ꎬＰＩＰ２可作为ＰＩ３Ｋ和ＰＬＣγ２的底物[２４]ꎮ被ＢＴＫ活化后ꎬＰＬＣγ２切割ＰＩＰ２以产生两个第二信使ꎬ肌醇三磷酸(ｉＩＰ３)和二酰基甘油(ＤＡＧ)ꎬ其激活分叉和部分重叠的信号传导途径[２５]ꎮＤＡＧ介导蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)β的激活ꎬ其诱导细胞外信号调节激酶ＥＲＫ１和ＥＲＫ２的ＲＡＳ信号传导依赖性磷酸化ꎮ与ＥＲＫ１和ＥＲＫ２不同ꎬ其他丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫ)如ｐ３８ꎬ可由ＰＬＣγ２诱导ꎬ无须通过ＲＡＳ进行中间信号传导[２６]ꎮ重要的是ꎬＰＫＣβ还通过支架复合物激活ＮＦ－κＢ途径ꎬ该支架复合物包括含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白１１(ＣＡＲＤ１１)ꎬＢＣＬ１０和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白１(ＭＡＬＴ１)[２７]ꎮ１.４㊀ＢＴＫ在ｐｒｅ－ＢＣＲ信号传导中的作用㊀由于人类ｐｒｅ－ＢＣＲ结合后形成由酪氨酸磷酸化的ＬＹＮ㊁ＳＹＫ㊁ＳＬＰ６５㊁ＰＩ３Ｋ㊁ＢＴＫ㊁ＶＡＶ和ＰＬＣγ２组成的筏相关Ｃａ２＋信号传导模块ꎬ所以可以假设由ｐｒｅ－ＢＣＲ和ＢＣＲ介导的信号通路是相似的[２８]ꎮ在小鼠中ꎬ在ｐｒｅ－ＢＣＲ信号在功能上与白细胞介素７受体(ＩＬ－７Ｒ)信号传导途径相互作用ꎬ除了Ｊａｎｕｓ激酶３(ＪＡＫ３)－信号转导和转录激活因子５(ＳＴＡＴ５)信号传导之外ꎬ它还激活ＳＲＣ家族激酶和ＥＲＫ途径ꎮＩＬ－７Ｒ和ｐｒｅ－ＢＣＲ信号传导协同诱导前Ｂ细胞的增殖[２９]ꎮ缺乏关键的ｐｒｅ－ＢＣＲ分子的小鼠ꎬ例如ＳＹＫ㊁ＳＬＰ６５㊁ＢＴＫ和ＰＬＣγ２ꎬ仅在前Ｂ细胞阶段显示出一些发育阻滞ꎮＳＬＰ６５缺陷的白血病前Ｂ细胞在细胞表面表达高水平的ｐｒｅ－ＢＣＲꎬ但这不可能有助于它们在体内的强增殖能力ꎬ因为ＳＬＣ的转基因过表达不诱导或增加白血病的发展[３０]ꎮ在正常的前Ｂ细胞中ꎬＳＬＰ６５通过直接抑制ＪＡＫ３－ＳＴＡＴ５信号传导途径下调ＩＬ－７介导的前Ｂ细胞增殖和存活[３１]ꎮＢｔｋ缺陷型小鼠不会发生前Ｂ细胞白血病ꎬ然而ꎬ与其激酶活性无关ꎬＢＴＫ确实与ＳＬＰ６５合作调节ＩＬ－７介导的前Ｂ细胞增殖和存活ꎬ这表明ＢＴＫ可以作为肿瘤抑制剂起作用[３２]ꎮ２㊀ＢＴＫ在其他信号通路中的作用２.１㊀ＢＴＫ与趋化因子受体信号传导㊀生化分析和体外黏附和迁移测定已经确定ＢＴＫ参与趋化因子受体途径ꎬ其对于Ｂ细胞运输ꎬ组织归巢和体内平衡是必需的ꎮＢＴＫ是趋化因子受体ＣＸＣＲ４和ＣＸＣＲ５的关键信号传导因子[３３]ꎮ由骨髓和生发中心的基质细胞高度表达的ＣＸＣ－趋化因子配体１２(ＣＸＣＬ１２)诱导ＢＴＫ活化ꎬ最可能是通过ＢＴＫ和ＣＸＣＲ４连接的异源三聚体Ｇ蛋白亚基之间的直接相互作用ꎮＧα和Ｇβγ亚基都可以直接结合ＢＴＫ的ＰＨ结构域和相邻的ＴＨ结构域ꎮ因为在缺乏ＬＹＮ或ＳＹＫ的Ｂ细胞中发现ＣＸＣＬ１２控制的迁移减少ꎬ所以可以推测这些激酶在ＣＸＣＲ４连接后激活ＢＴＫ[３４]ꎮ在ＳＹＫ抑制剂的存在下ꎬ在Ｙ５５１诱导ＣＸＣＬ１２诱导ＢＴＫ磷酸化的发现证实了这一点ꎮ在体外实验中ꎬ依鲁替尼可以抑制ＭＣＬ和ＣＬＬ细胞中ＣＸＣＬ１２诱导和ＣＸＣＬ１３诱导的ＰＬＣγ２㊁ＥＲＫ１㊁ＥＲＫ２㊁ＪＮＫ和ＡＫＴ的磷酸化ꎬ以及细胞黏附和迁移ꎬ这与ＢＴＫ在趋化因子受体信号传导中起关键作用的观点一致[３５]ꎮＢＴＫ在体内趋化因子信号传导中的作用首先通过小鼠中ＢＴＫ缺陷型Ｂ细胞的过继转移实验证明ꎬ其显示Ｂ细胞归巢至淋巴结特别受影响[３４]ꎮ２.２㊀ＢＴＫ和ＴＬＲ信号通路㊀ＢＴＫ在ＴＬＲ信号中的作用首先通过发现ＢＴＫ缺陷型Ｂ细胞的增殖响应于ＴＬＲ４配体细菌脂多糖(ＬＰＳ)而降低ꎮＴＬＲ信号传导诱导下游转录因子ＮＦ－κＢꎬ激活蛋白１(ＡＰ１)和干扰素调节因子３(ＩＲＦ３)其在Ｂ细胞中导致活化标志物的上调㊁增殖㊁抗体分泌㊁类别转换重组和产生促炎细胞因子ꎮＢＴＫ可与大多数ＴＬＲ的细胞质Ｔｏｌｌ/ＩＬ－１受体(ＴＩＲ)结构域以及下游衔接子ＭｙＤ８８ꎬＴＲＩＦ和ＭｙＤ８８衔接子样蛋白(ＭＡＬ)和ＩＬ－１Ｒ相关激酶１(ＩＲＡＫ１)直接相互作用[３６]ꎮＴＬＲ９和ＢＣＲ刺激可以协同诱导ＩＬ－６的产生ꎬ因此ＢＴＫ是自噬体样区室中ＴＬＲ９和ＢＣＲ共定位所必需的ꎮ由于ＢＣＲ信号传导在细胞表面开始并且当其传递至细胞内区室时继续激活ＭＡＰＫꎬ可以推测ＴＬＲ和ＢＣＲ信号传导通过ＢＴＫ互连[３７]ꎮ３㊀ＢＴＫ缺陷病３.１㊀Ｘ连锁无丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)㊀ＸＬＡ是原发性免疫缺陷病(ＰＩＤｓ)的遗传形式之一ꎮ它是由ＢＴＫ基因突变引起的ꎬ导致骨髓内Ｂ细胞的发育和成熟缺陷ꎬ外周血中成熟Ｂ细胞显著减少或完全缺失ꎮＸＬＡ患者中的前Ｂ细胞体积小ꎬ与ＢＴＫ在诱导或其增殖中的基本功能一致[３８－３９]ꎮ由于缺乏成熟的Ｂ细胞ꎬＸＬＡ患者血清中所有主要免疫球蛋白(Ｉｇ)的水平显著降低ꎬ因此会遭受严重和慢性细菌感染ꎮＸＬＡ患者在其循环中具有<１％的正常Ｂ细胞数量ꎬ导致明显缺乏浆细胞ꎬ因此外周血中所有亚类的Ｉｇｓ水平非常低[４０]ꎮＭｉｒｓａｆｉａｎ等[４１]利用深度高通量ＲＮＡ测序(ＲＮＡ－Ｓｅｑ)方法ꎬ发现ＢＴＫ突变可能导致先天免疫系统的失调ꎬ并增加ＸＬＡ患者单核细胞中细胞凋亡的易感性ꎮ通过分析该疾病的雌性携带者中循环Ｂ细胞的Ｘ染色体失活状态ꎬ显示ＸＬＡ的发育缺陷是Ｂ细胞谱系固有的ꎮ载体表现出突变体ＢＴＫ基因对Ｘ染色体的单侧失活ꎬ表明在活性Ｘ染色体上具有缺陷ＢＴＫ等位基因的Ｂ谱系细胞具有选择性缺陷ꎮ因此ꎬＸＬＡ的女性携带者是健康的并且没有表现出免疫异常[４２－４３]ꎮ在母体给予的Ｉｇ消失后ꎬ男孩患者通常在上呼吸道或下呼吸道中出现严重或复发的包囊细菌感染ꎬ主要是中耳炎㊁鼻窦炎和肺炎ꎬ少部分会患脑膜炎[４４－４５]ꎮ病毒感染通常不会引起ＸＬＡ的异常问题ꎬ因为Ｔ细胞和ＮＫ细胞功能正常ꎮＸＬＡ患者终生且完全依赖抗生素和静脉或皮下Ｉｇ替代疗法[４６]ꎮ３.２㊀小鼠的Ｘ连锁免疫缺陷(Ｘｉｄ)㊀Ｘｉｄ表型的ＣＢＡ/Ｎ小鼠的免疫缺陷是由单个保守蛋白酪氨酸激酶ＢＴＫ结构改变引起的遗传疾病ꎬ其特征是骨髓中Ｂ细胞发育前的部分阻断ꎬ外周成熟Ｂ细胞数量的中度减少ꎬ淋巴器官ＩｇＭ和ＩｇＧ３的循环抗体滴度低[４７]ꎮ与ＸＬＡ相反ꎬ表达Ｒ２８Ｃ－ＢＴＫ突变的Ｘｉｄ小鼠或在ＢＴＫ基因中具有靶向破坏的小鼠仅表现出轻度Ｂ细胞病症ꎮ与野生型小鼠的Ｂ细胞相比ꎬＢＴＫ缺陷型小鼠中的外周Ｂ细胞具有明显的存活劣势[４８－４９]ꎮＢＴＫ缺陷型小鼠对Ｔ细胞非依赖性Ⅱ型抗原无反应ꎬ与野生型同窝小鼠相比ꎬ抗原特异性血清ＩｇＭ和ＩｇＧ３水平显著降低ꎬ对Ｔ细胞依赖性抗原的初级反应也受到损害[５０]ꎮＸｉｄ小鼠对ＰＲ８流感感染的免疫反应相对正常ꎮＸ－３１流感病毒鼻内感染ＢＴＫ缺陷小鼠和同窝野生型小鼠ꎬ发现二者病毒清除率相当ꎮ在流感感染后ꎬ野生型小鼠的肺中Ｂ－１细胞数量增加ꎬ而在幼稚ＢＴＫ缺陷小鼠中ꎬ肺和胸膜腔中不存在Ｂ－１细胞ꎬ并且在流感感染后不诱导Ｂ－１细胞[５１]ꎮＢＴＫ缺陷的Ｘｉｄ表型还可导致对各种病原体的易感性降低ꎬ与ＷＴ对照相比ꎬ感染肺炎支原体的Ｘｉｄ小鼠显示出存活率增加和组织损伤减少ꎬ可能是因为它们未能产生破坏性抗原－抗体反应[５２]ꎮ４㊀ＢＴＫ抑制对疾病的治疗４.１㊀Ｗａｌｄｅｎｓｔｒöｍ巨球蛋白血症(ＷＭ)㊀ＷＭ以其发现者命名ꎬ是一种罕见的淋巴增生性疾病ꎬ其特征是骨髓和其他器官中淋巴浆细胞淋巴瘤细胞的恶性积聚ꎬ以及血清中单克隆ＩｇＭ副蛋白的存在[５３]ꎮＷＭ是一种异质性疾病ꎬ可出现血细胞减少㊁淋巴结肿大㊁肝脾肿大㊁高粘血症㊁神经病变㊁冷球蛋白血症或淀粉样变性ꎮ尽管ＷＭ患者往往存活数年ꎬ甚至数十年ꎬ病情无法治愈ꎬ并且绝大多数患者的疾病过程表现为影响患者生活质量和日常生活活动的症状性疾病复发[５４]ꎮ在ＷＭ患者中ꎬＭｙＤ８８中常见的Ｌ２６５Ｐ点突变导致ＭｙＤ８８的组成型活性形式ꎬ且ＢＴＫ也具有诱导活性ꎬ尽管所涉及的机制仍不清楚ꎮ最近显示ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ与ＷＭ细胞中的磷酸化ＢＴＫ结合ꎬ这表明ＢＴＫ可能在这些细胞中的ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ中具有直接作用[５５]ꎮ依鲁替尼治疗ＷＭ细胞可消除ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ－ＢＴＫ相关性并降低ＮＦ－κＢ活化ꎮ在两种ＷＭ细胞系和原代ＷＭ细胞中ꎬ当ＩＲＡＫ１和ＩＲＡＫ４也被抑制时ꎬ依鲁替尼诱导细胞凋亡并增加细胞凋亡水平ꎮ因此ꎬ依鲁替尼治疗ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ突变ＷＭ细胞的功效可能完全依赖于ＮＦ－κＢ活化的消除[５６]ꎮ４.２㊀慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)㊀ＣＬＬ的特征在于血液中非增殖性单克隆ＣＤ５＋成熟Ｂ细胞的积累ꎮＣＬＬＢ细胞通常具有低表面ＩｇＭ表达并显示对ＢＣＲ连接的无反应性反应ꎬ这表明慢性ＢＣＲ内化和信号转导[５７]ꎮ一些发现表明ＢＴＫ信号传导基本上有助于ＣＬＬ的启动或维持ꎮ在ＣＬＬ小鼠模型中ꎬＢＴＫ缺乏使肿瘤形成消失ꎬ而转基因ＢＴＫ过表达增加肿瘤发生率和总体死亡率[８]ꎮ体外用依鲁替尼治疗ꎬ可以减少ＣＬＬ细胞的存活和增殖ꎬ消除了ＢＣＲ刺激的ＡＫＴ和ＥＲＫ磷酸化ꎬ以及ＶＣＡＭ１介导的黏附和淋巴细胞胞质蛋白１(ＬＣＰ１)的表达ꎬ是Ｆ肌动蛋白交联分子ꎬ对ＣＸＣＬ１２介导的迁移至关重要[３５]ꎮＢＴＫ的抑制干扰多种途径ꎬ这些途径对于ＣＬＬ细胞存活ꎬ增殖和体内迁移可能是重要的ꎮＢＴＫ信号传导可能支持ＣＬＬ细胞向淋巴结中的增殖中心迁移ꎬ因为体外伊布鲁尼治疗ＣＬＬ细胞有效阻断ＣＸＣＬ１２诱导的和ＣＸＣＬ１３诱导的迁移ꎮ此外ꎬ当与Ｂ细胞激活因子(ＢＡＦＦ)㊁肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)㊁ＩＬ－６㊁ＩＬ－４和ＣＤ４０Ｌ一起培养时ꎬ依鲁替尼处理的ＣＬＬ细胞在体外显示出降低的活力ꎬ这表明ＢＴＫ抑制可能抵消促存活因子在ＣＬＬ微环境中的作用ꎮ当ＣＬＬ细胞与护士细胞(ＮＬＣｓ)共培养时ꎬＣＬＬ细胞存活ꎬ增殖和ＣＣＬ３和ＣＣＬ４产生的减少也表明了破坏淋巴结微环境中共刺激反馈的可能性[５８]ꎮ４.３㊀套细胞淋巴瘤(ＭＣＬ)㊀ＭＣＬ显著偏向的ＢＣＲ谱表表明抗原刺激在其发病过程中起着至关重要的作用ꎬ但所涉及的抗原是未知的ꎮ在有限的患者组中观察到ＬＹＮ㊁ＳＬＰ６５㊁ＳＹＫ和ＰＫＣβ的组成型磷酸化ꎬ提示ＢＣＲ信号传导的促存活作用ꎮ此外ꎬ发现ＳＹＫ基因和ＳＹＫ蛋白过表达ꎬ并且ＭＣＬ细胞显示ＮＦ－κＢ和ＡＫＴ的组成性激活ꎬ这可能反映ＢＣＲ或ＴＬＲ信号的激活[５９]ꎮＢＴＫ在ＭＣＬ中显示出高表达ꎬ并且在未刺激的原代ＭＣＬ细胞中观察到Ｙ２２３处的ＢＴＫ自身磷酸化增加ꎮ依鲁替尼治疗原代ＭＣＬ细胞或细胞系导致活力降低ꎬ以及在ＢＣＲ活化或响应ＣＸＣＲ４或ＣＸＣＲ５时黏连和迁移受损ꎮ接受间歇性或连续依鲁替尼治疗的ＭＣＬ患者分别有复发性淋巴细胞增多症或单次淋巴细胞增多症[６０]ꎮ４.４㊀多发性骨髓瘤㊀多发性骨髓瘤细胞来源于不再在其细胞表面表达ＢＣＲ的浆细胞ꎮ为了存活和增殖ꎬ多发性骨髓瘤细胞似乎依赖于由增加的破骨细胞活性和骨重建产生的信号ꎮ骨髓基质细胞ꎬ破骨细胞和成骨细胞为多发性骨髓瘤细胞提供关键的激活和归巢信号ꎬ例如增殖诱导配体(Ａ￣ＰＲＩＬ)㊁ＩＬ－６和ＣＸＣＬ１２[６１]ꎮ在小鼠中ꎬＢＴＫ和ＴＥＣ对于成骨细胞形成是必不可少的ꎬ其由ＮＦ－κＢ配体的受体活化剂(ＲＡＮＫＬ)诱导ꎮ与此观察结果一致ꎬ依鲁替尼阻断ＲＡＮＫＬ诱导的ＢＴＫ和下游ＰＬＣγ２的磷酸化ꎬ并通过骨吸收活性测量体外抑制人破骨细胞功能ꎮ在来自患有多发性骨髓瘤的患者的破骨细胞或骨髓基质细胞中ꎬ依鲁替尼下调肿瘤支持因子的产生ꎬ包括ＣＣＬ３㊁转化生长因子β㊁ＡＰＲＩＬ和ＣＸＣＬ１２ꎮ依鲁替尼阻断了ＣＸＣＬ１２诱导的多发性骨髓瘤细胞的黏附和迁移ꎬ并减少了由ＩＬ－６引发的多发性骨髓瘤细胞生长和存活[６２]ꎮ依鲁替尼还抑制了多发性骨髓瘤样细胞在体外形成集落的潜力ꎬ可以想象这种药物也可能破坏多发性骨髓瘤细胞中的ＢＴＫ信号传导ꎮ多发性骨髓瘤细胞中的ＢＴＫ抑制也可能阻断涉及疾病进展的其他途径ꎬ因为多发性骨髓瘤中的ＴＬＲ信号传导可能增加疾病进展[６３]ꎮ４.５㊀自身免疫性疾病㊀类风湿性关节炎(ＲＡ)是一种使人衰弱的全身性自身免疫性疾病ꎬ其特征在于在受影响的关节中循环自身抗体㊁滑膜炎症㊁血管翳形成以及软骨和骨质破坏[６４]ꎮ已经进行了几项研究以研究ＢＴＫ抑制在动物模型中的自身免疫中的功效ꎮ依鲁替尼在人Ｂ细胞中选择性地阻断ＢＣＲ信号传导ꎬ但不影响Ｔ细胞受体(ＴＣＲ)信号传导ꎮＣｈａｎｇ等[６５]通过对依鲁替尼在体内疾病模型中的作用研究了其在关节炎中的作用机制ꎮ依鲁替尼治疗在ＣＩＡ模型和ＣＡＩＡ模型中降低了在该模型中起重要作用的促炎细胞因子和趋化因子ꎬ包括滑膜和血清中ＩＬ－６㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－１７㊁ＴＮＦ－α㊁ＫＣ和ＩＦＮ－γ的水平ꎻ对关节滑膜炎㊁血管翳形成㊁软骨和骨破坏的有效抑制ꎬ并且观察到ＢＣＲ介导的Ｂ淋巴细胞增殖和功能的显著抑制ꎮＲＮ４８６是ＢＴＫ的选择性可逆抑制剂[６６]ꎬ在体外处理限制了人和鼠Ｂ细胞中ＣＤ６９的上调以及向浆细胞的分化ꎮ它还限制了ＰＢＭＣ－Ｂ细胞共培养系统中体外ＩＬ－６和ＩＬ－２的产生ꎮ这表明ＢＴＫ抑制也可以影响Ｂ细胞的细胞因子产生ꎬ尽管所涉及的途径仍有待阐明ꎮ除类风湿性关节炎外ꎬ还在系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)模型中研究了ＢＴＫ抑制剂的功效ꎮ在患有狼疮的ＭＲＬ.ｌｐｒ/ｌｐｒ小鼠中ꎬ用依鲁替尼治疗限制了蛋白尿和血尿素氮水平的升高ꎬ说明肾功能障碍或损伤得到了保护ꎮ在该模型中ꎬ自身抗体和免疫复合物的形成对于疾病是必需的ꎬ并且在依鲁替尼治疗后血清抗ｄｓＤＮＡ抗体水平降低[９]ꎮ依鲁替尼在Ｂ６.Ｓｌｅ１/Ｂ６.Ｓｌｅ１.Ｓｌｅ３狼疮易感小鼠发病前给药ꎬ降低了其自身反应性ＩｇＧ但不降低ＩｇＭ的水平ꎬ小鼠脾脏大小和脾细胞数量显著降低ꎮ这是由于活化的Ｂ细胞㊁ＧＣＢ细胞和血浆母细胞ꎬ间接限制了ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化ꎬ且巨噬细胞ꎬ树突细胞和嗜中性粒细胞未受影响ꎬ这表明依鲁替尼单独在Ｂ细胞中的作用足以抑制Ｔ细胞ꎮ与未处理的对照相比ꎬ处理的小鼠表现出肾损伤明显减少[１０]ꎮＲＮ４８６在ＮＺＢˑＮＺＷ狼疮小鼠疾病发作后ꎬ与未给药治疗的对照相比ꎬ停止了蛋白尿的进展并且降低了肾脏中ＩｇＭ㊁ＩｇＧ和Ｃ３以及巨噬细胞浸润的沉积ꎮＲＮ４８６抑制了Ｂ细胞活化ꎬ并且ｄｓＤＮＡ特异性ＩｇＧ浆细胞的数量减少ꎬ导致抗ｄｓＤＮＡ抗体的血清水平降低ꎬ而不影响总浆细胞数量[６７]ꎮ以上数据表明ꎬ通过靶向不同病理途径抑制ＢＴＫꎬ可以抑制或预防不同自身免疫模型中的疾病症状ꎮ５ 结论与展望在这篇综述中ꎬ我们概述了我们目前对ＢＴＫ信号通路的研究进展ꎬ以及ＢＴＫ缺陷疾病与ＢＴＫ抑制剂能够有效治疗的相关疾病ꎮ近年来在确定ＢＴＫ抑制剂的作用机制方面取得了很大进展ꎬＢＴＫ参与不同的病理机制ꎬ现在看来很可能在很多情况下ＢＴＫ抑制对肿瘤进展的影响是由Ｂ细胞上的各种受体和对微环境刺激的反应产生的信号的复杂相互作用的结果ꎮ因此ꎬ对恶性肿瘤中基因组畸变背景下ＢＴＫ信号传导的致癌作用的新见解对于优化ＢＴＫ靶向治疗剂的使用是至关重要的ꎮ需要更多的研究来了解哪些患者从哪种特定化合物中获益最多ꎮ高通量组合筛查策略应有助于确定可以优先用于临床研究的依鲁替尼组合ꎮ预期这种组合方案通过阻止对ＢＴＫ抑制的抗性的发展和避免终身用抑制剂治疗而产生持久的反应ꎮ我们已经讨论了ＢＴＫ在自身免疫病理学中的潜在意义ꎮ然而ꎬ目前尚不清楚ＢＴＫ蛋白是否在各种外周血Ｂ细胞亚群中差异表达ꎬ或者在自身免疫的情况下其在Ｂ细胞中的表达或活性是否增加ꎮ来自自身免疫动物模型中ＢＴＫ抑制的有希望的数据表明ꎬＢＴＫ的药理学调节可以为治疗Ｂ细胞分化中的自身免疫ＢＴＫ信号传导和ＲＡ和ＳＬＥ等自身免疫疾病提供有效的新治疗策略ꎮ参考文献:[１]㊀ＣＯＮＬＥＹＭＥꎬＤＯＢＢＳＡＫꎬＦＡＲＭＥＲＤＭꎬｅｔａｌ.ＰｒｉｍａｒｙＢｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ:ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓａｎｄｃｏｎｔｒａｓｔｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２００９(２７):１９９－２２７.[２]ＴＳＵＫＡＤＡＳꎬＳＡＦＦＲＡＮＤＣꎬＲＡＷＬＩＮＧＳＤＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａＢｃｅｌｌｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９３ꎬ７２(２):２７９－２９０.[３]ＭＡＨＡＪＡＮＳꎬＧＨＯＳＨＳꎬＳＵＤＢＥＣＫＥＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｏｖｅｌａｎｔｉ－ｌｅｕｋｅｍｉｃａｇｅｎｔｔａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ꎬＬＦＭ－Ａ１３[ａｌｐｈａ－ｃｙａｎｏ－ｂｅｔａ－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｔａ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－(２ꎬ５－ｄｉｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ)ｐｒｏｐｅｎａｍｉｄｅ][Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９９９ꎬ２７４(１４):９５８７－９５９９.[４]ＰＡＮＺꎬＳＣＨＥＥＲＥＮＳＨꎬＬＩＳＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｒｒｅ￣ｖｅｒｓｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００７ꎬ２(１):５８－６１.[５]ＦＥＮＧＹꎬＤＵＡＮＷꎬＣＵＸꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒ:ａｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗ(２０１０－２０１８)[Ｊ].Ｅｘ￣ｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔꎬ２０１９ꎬ２９(４):２１７－２４１.[６]ＣＡＳＴＩＬＬＯＪＪꎬＰＡＬＯＭＢＡＭＬꎬＡＤＶＡＮＩＲꎬｅｔａｌ.ＩｂｒｕｔｉｎｉｂｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ:ｌａｔｅｓｔｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅ￣ｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].ＴｈｅｒＡｄｖＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ７(４):１７９－１８６.[７]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＳＡＲＡＶＡＮＡＮＹꎬＫＩＬＬＰ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１４(４):２１９－２３２.[８]ＫＩＬＬＰꎬＤＥＢＲＵＩＪＮＭＪꎬＶＡＮＨＵＬＳＴＪＡꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＡｍＪＢｌｏｏｄＲｅｓｅꎬ２０１３ꎬ３(１):７１－８３.[９]ＨＯＮＩＧＢＥＲＧＬＡꎬＳＭＩＴＨＡＭꎬＭＩＮＴＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｂｌｏｃｋｓＢ－ｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｉｓｅｆｆｉｃａ￣ｃｉｏｕｓｉｎｍｏｄｅｌｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅａｎｄＢ－ｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｙ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１０ꎬ１０７(２９):１３０７５－１３０８０.[１０]ＨＵＴＣＨＥＳＯＮＪꎬＶＡＮＡＲＳＡＫꎬＢＡＳＨＭＡＫＯＶＡꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｘｉｍａｌｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＢｔｋａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｈｕｍｏｒａｌａｕｔｏｉｍ￣ｍｕｎｉｔｙａｎｄｅｎｄ－ｏｒｇａｎｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｕｒｉｎｅｌｕｐｕｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴ￣ｈｅｒꎬ２０１２ꎬ１４(６):Ｒ２４３.[１１]ＫＨＡＮＷＮ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２００１ꎬ２３(２－３):１４７－１５６. [１２]ＢＲＡＤＳＨＡＷＪＭ.ＴｈｅＳｒｃꎬＳｙｋꎬａｎｄＴｅｃｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓ:Ｄｉｓｔｉｎｃｔｔｙｐｅｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｗｉｔｃｈｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２０１０ꎬ２２(８):１１７５－１１８４.[１３]ＭＯＨＡＭＥＤＡＪꎬＹＵＬꎬＢÄＣＫＥＳＪÖＣＭꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(Ｂｔｋ):ｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｐｅｃｉａｌｅｍｐｈａｓｉｓｏｎｔｈｅＰＨｄｏｍａｉｎ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖꎬ２００９ꎬ２２８(１):５８－７３.[１４]ＲＡＷＬＩＮＧＳＤＪꎬＳＣＨＡＲＥＮＢＥＲＧＡＭꎬＰＡＲＫＨꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＢＴＫｂｙａｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙＳＲＣｆａｍｉｌｙｋｉ￣ｎａｓｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９９６ꎬ２７１(５２５０):８２２－８２５.[１５]ＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳꎬＤＩＮＧＪＡＮＧＭꎬＭＡＡＳＡꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＢｒｕ￣ｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｄｕｒｉｎｇＢｃｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｓｐａｒｔｉａｌｌｙｉｎｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｏｆｉｔｓｃａｔａｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ１７１(１１):５９８８－５９９６.[１６]ＢＥＬＶＥＲＬꎬＤＥＹéＢＥＮＥＳＶＧꎬＲＡＭＩＲＯＡＲ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｐｒｅｖｅｎｔｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１０ꎬ３３(５):７１３－７２２.[１７]ＤＡＣＵＮＨＡ－ＢＡＮＧＣꎬＮＩＥＭＡＮＮＣＵ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＡｃｒｏｓｓＢ－ＣｅｌｌＭａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ７８(１６):１６５３－１６６３.[１８]ＲＩＰＪꎬＤＥＢＲＵＩＪＮＭＪＷꎬＡＰＰＥＬＭＡＮＭＫꎬｅｔａｌ.Ｔｏｌｌ－ＬｉｋｅＲｅ￣ｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇＤｒｉｖｅｓＢｔｋ－ＭｅｄｉａｔｅｄＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):９５.[１９]ＫＩＭＭＫꎬＰＡＮＸＱꎬＨＵＡＮＧＺＹꎬｅｔａｌ.ＦｃγＲｅｃｅｐｔｏｒｓＤｉｆｆｅｒｉｎＴｈｅｉｒＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉ￣ｎａｓｅＳｙｋｉｎｔｈｅＩｎｉｔｉａｌＳｔｅｐｓｏｆＳｉｇｎａｌｉｎｇｆｏｒＰｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００１ꎬ９８(１):１２５－１３２.[２０]ＳＡＴＴＥＲＴＨＷＡＩＴＥＡＢꎬＣＨＥＲＯＵＴＲＥＨꎬＫＨＡＮＷＮꎬｅｔａｌ.ＢｔｋｄｏｓａｇｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏＢｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ１９９７ꎬ９４(２４):１３１５２－１３１５７.[２１]ＶＡＬＬＡＫꎬＦＬＯＷＥＲＳＣＲꎬＫＯＦＦＪＬ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＢｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｔｈｗａｙｉｎｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ２７(６):５１３－５２２.[２２]ＪＯＮＧＳＴＲＡ－ＢＩＬＥＮＪꎬＰＵＩＧＣＡＮＯＡꎬＨＡＳＩＪＡＭꎬｅｔａｌ.ＤｕａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄＴｅｃｋｉｎａｓｅｄｕｒｉｎｇＦｃｇａｍ￣ｍａｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００８ꎬ１８１(１):２８８－２９８.[２３]ＷＥＢＥＲＭꎬＴＲＥＡＮＯＲＢꎬＤＥＰＯＩＬＤꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ－ｇａｍ￣ｍａ２ａｎｄＶａｖｃｏｏｐｅｒａｔｅｗｉｔｈｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｉｃｒｏｃｌｕｓｔｅｒｓｔｏｐｒｏｐａｇａｔｅＢｃｅｌｌｓｐｒｅａｄｉｎｇｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｅｍｂｒａｎｅ－ｂｏｕｎｄａｎｔｉｇｅｎ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００８ꎬ２０５(４):８５３－８６８.[２４]ＣＯＰＰＯＬＩＮＯＭＧꎬＤＩＥＲＣＫＭＡＮＲꎬＬＯＩＪＥＮＳＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－４－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ５－ｋｉｎａｓｅＩａｌｐｈａｉｍｐａｉｒｓｌｏｃａｌｉｚｅｄａｃｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００２ꎬ２７７(４６):４３８４９－４３８５７.[２５]ＫＩＭＹＪꎬＳＥＫＩＹＡＦꎬＰＯＵＬＩＮＢꎬｅｔａｌ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＢ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ－ｇａｍｍａ２[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００４ꎬ２４(２２):９９８６－９９９９.[２６]ＳＰＡＡＲＧＡＲＥＮＭꎬＢＥＵＬＩＮＧＥＡꎬＲＵＲＵＰＭＬꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｉｎｔｅｇｒｉｎａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈＢｔｋａｎｄＰＬＣｇａｍ￣ｍａ２[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００３ꎬ１９８(１０):１５３９－１５５０.[２７]ＱＵＣꎬＬＩＵＹꎬＫＵＮＫＡＬＬＡＫꎬｅｔａｌ.ＴｒｉｍｅｒｉｃＧｐｒｏｔｅｉｎ－ＣＡＲＭＡ１ａｘｉｓｌｉｎｋｓｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄꎬｔｈｅｈｅｄｇｅｈｏｇｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｎｓｄｕｃｅｒꎬｔｏＮＦ－ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２１(２３):４７１８－４７２８.[２８]ＧＵＯＢꎬＫＡＴＯＲＭꎬＧＡＲＣＩＡ－ＬＬＯＲＥＴＭꎬｅｔａｌ.ＥｎｇａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＰｒｅ－ＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒＧｅｎｅｒａｔｅｓａＬｉｐｉｄＲａｆｔ–Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＣａｌｃｉｕｍＳｉｇｎａｌｉｎｇＣｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０００ꎬ１３(２):２４３－２５３.[２９]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳ.Ｔｈｅｐｒｅ－ＢＣＲｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔａｓａｃｅｌｌ－ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓｗｉｔｃｈ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００４ꎬ２５(５):２４９－２５６.[３０]ＫＥＲＳＳＥＢＯＯＭＲꎬＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳꎬＤＩＮＧＪＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｃｏｏｐｅｒａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅＢｃｅｌｌｌｉｎｋｅｒｐｒｏｔｅｉｎＳＬＰ－６５ａｓａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｉｎＰｒｅ－Ｂｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００３ꎬ１９８(１):９１－９８.[３１]ＦＬＥＭＭＩＮＧＡꎬＢＲＵＭＭＥＲＴꎬＲＥＴＨＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎＳＬＰ－６５ａｃｔｓａｓａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｔｈａｔｌｉｍｉｔｓｐｒｅ－Ｂｃｅｌｌｅｘｐａｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ４(１):３８－４３.[３２]ＹＩＮＳꎬＧＡＭＢＥＲꎬＳＵＮＪꎬｅｔａｌ.ＡＭｕｒｉｎｅＭｏｄｅｌｏｆＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍ￣ｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａＢａｓｅｄｏｎＢＣｅｌｌ－ＲｅｓｔｒｉｃｔｅｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｆ３ｂ１ＭｕｔａｔｉｏｎａｎｄＡｔｍＤｅｌｅｔｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１９ꎬ３５(２):２８３－２９６.[３３]ＵＭＥＺＡＷＡＹꎬＡＫＩＹＡＭＡＨꎬＯＫＡＤＡＫꎬｅｔａｌ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｓｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１－ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｅｍｏｔａｘｉｓｂｙｐｌａｔｅｌｅｔｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１(ＰＥ￣ＣＡＭ－１)[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１７ꎬ２９２(４８):１９６３９－１９６５５. [３４]ＤＥＧＯＲＴＥＲＤＪꎬＢＥＵＬＩＮＧＥＡꎬＫＥＲＳＳＥＢＯＯＭＲꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣｇａｍｍａ２ｍｅｄｉａｔｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＢｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｈｏｍｉｎｇ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２００７ꎬ２６(１):９３－１０４.[３５]ＤＥＲＯＯＩＪＭＦꎬＫＵＩＬＡꎬＧＥＥＳＴＣＲꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅＢＴＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｔａｒｇｅｔｓＢ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｎｄｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１１):２５９０－２５９４.[３６]ＫＥＬＬＹＰＮꎬＲＯＭＥＲＯＤＬꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏ￣ｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｌｙｍｐｈｏｉｄｍａｌｉｇｎａｎｃｙ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１５ꎬ２１２(１３):２１８９－２２０１.[３７]ＫＥＮＮＹＥＦꎬＱＵＩＮＮＳＲꎬＤＯＹＬＥＳＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉ￣ｎａｓｅＭｅｄｉａｔｅｓｔｈｅＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃＳｉｇｎａｌｌｉｎｇｂｅｔｗｅｅｎＴＬＲ９ａｎｄｔｈｅＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＣａｌｃｉｕｍａｎｄＣａｌｍｏｄｕｌｉｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(８):ｅ７４１０３.[３８]ＣＡＲＲＩＬＬＯ－ＴＡＰＩＡＥꎬＧＡＲＣＩＡ－ＧＡＲＣＩＡＥꎬＨＥＲＲＥＲＡ－ＧＯＮＺＡＬＥＺＮＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｌａｙｅｄｄｉａｇｎｏｓｉｓｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＢＴＫｎｏｎ－ｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(１):８３－９３.[３９]ＮＯＭＵＲＡＫꎬＫＡＮＥＧＡＮＥＨꎬＫＡＲＡＳＵＹＡＭＡＨꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｄｅｆｅｃｔｉｎｈｕｍａｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｉｍｐｅｄｅｓａｍａｔｕｒａ￣ｔｉｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｐｒｏ－Ｂｃｅｌｌｓｉｎｔｏａｌａｔｅｒｓｔａｇｅｏｆｐｒｅ－ＢｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅＢ－ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０００ꎬ９６(２):６１０－６１７.[４０]ＶＡＮＺＥＬＭＭＣꎬＰＵＭＡＲＭꎬＳＨＵＴＴＬＥＷＯＲＴＨＰꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＲｅｓｐｏｎｓｅｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＳｔｅｍＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＴＰ５３Ｍｕｔａｎｔｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬｉｎａＰａｔｉｅｎｔＷｉｔｈＸ－ＬｉｎｋｅｄＡｇａｍｍａｇｌｏｂｕ￣ｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):８９５.[４１]ＭＩＲＳＡＦＩＡＮＨꎬＲＩＰＥＮＡＭꎬＬＥＯＮＧＷＭꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍＸＬＡｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｄｕｅｔｏｔｈｅＢＴＫｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅ￣ｆｉｃｉｅｎｃｙ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):６８３６.[４２]ＣＯＮＬＥＹＭＥꎬＢＲＯＷＮＰꎬＰＩＣＫＡＲＤＡＲꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｇｅｎｅｄｅｆｅｃｔｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８６ꎬ３１５(９):５６４－５６７.[４３]ＦＥＡＲＯＮＥＲꎬＷＩＮＫＥＬＳＴＥＩＮＪＡꎬＣＩＶＩＮＣＩꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｒｉｅｒｄｅｔｅｃ￣ｔｉｏｎｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｂｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆＸ－ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８７ꎬ３１６(８):４２７－４３１.[４４]ＥＬ－ＳＡＹＥＤＺＡꎬＡＢＲＡＭＯＶＡＩꎬＡＬＤＡＶＥＪＣꎬｅｔａｌ.Ｘ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ(ＸＬＡ):Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＡｌｌｅｒｇｙＯｒｇａｎＪꎬ２０１９ꎬ１２(３):１０００１８.[４５]ＷＩＮＫＥＬＳＴＥＩＮＪＡꎬＭＡＲＩＮＯＭＣꎬＬＥＤＥＲＭＡＮＨＭꎬｅｔａｌ.Ｘ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ:ｒｅｐｏｒｔｏｎａＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｒｅｇｉｓｔｒｙｏｆ２０１ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２００６ꎬ８５(４):１９３－２０２. [４６]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＢＲＥＤＩＵＳＲＧꎬＰＩＫＥ－ＯＶＥＲＺＥＴＫꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｌｏｇｙａｎｄｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒＸＬＡꎬｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍｏｎｏｇｅｎｅｔｉｃｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｍａｎ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒ￣ｇｅｔｓꎬ２０１１ꎬ１５(８):１００３－１０２１.[４７]ＴＡＲＡＫＨＯＶＳＫＹＡ.ＸｉｄａｎｄＸｉｄ－ｌｉｋｅｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓｆｒｏｍａｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｏｉｎｔｏｆｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ９(３):３１９－３２３.[４８]ＴＡＮＷＡＲＳꎬＤＨＡＲＡꎬＶＡＲＡＮＡＳＩＶꎬｅｔａｌ.ＭｅｄｉａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌＢｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７(７):４６０２９.[４９]ＣＯＲＮＥＴＨＯＢＪꎬＷＯＬＴＥＲＩＮＫＲＧＪＫꎬＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷ.ＢＴＫＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＢＣｅｌｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇꎬ２０１５(３９３):６７－１０５.[５０]ＭＡＵＲＹＡＮꎬＧＵＪＡＲＲꎬＧＵＰＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＴｃｅｌｌＩｇａｎｄｍｕｃｉｎｐｒｏｔｅｉｎ－３ｖｉａＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄｃ－Ｓｒｃ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１９３(７):３４１７－３４２５.[５１]ＢＡＵＭＧＡＲＴＨＮ.ＴｈｅｄｏｕｂｌｅｌｉｆｅｏｆａＢ－１ｃｅｌｌ:ｓｅｌｆ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｓｅ￣ｌｅｃｔｓｆｏｒｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１１ꎬ１１(１):３４－４６.[５２]ＳＡＮＤＳＴＥＤＴＫꎬＢＥＲＧＬöＦＡꎬＦＥＩＮＳＴＥＩＮＲꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏＭｙｃｏｐｌａｓｍａｐｕｌｍｏｎｉｓｉｎｔｒａｎａｓａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ(ｘｉｄ)ꎬｓｅｖｅｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ(ｓｃｉｄ)ꎬａｎｄｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ１０８(３):４９０－４９６.[５３]ＫＲＡＵＳＥＪＲ.ＷＨＯＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｕｒｓｏｆＨａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃａｎｄＬｙｍｐｈｏｉｄＴｉｓｓｕｅｓ:ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｒｉｔｉｃａｌＶａｌｕｅｓꎬ２００９ꎬ２(２):３０－３２.[５４]ＴＲＥＯＮＳＰ.ＨｏｗＩｔｒｅａｔＷａｌｄｅｎｓｔｒöｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００９ꎬ１１４(１２):２３７５－２３８５.[５５]ＮＡＫＡＭＵＲＡＡꎬＯＨＷＡＤＡＣꎬＴＡＫＥＵＣＨＩＭꎬｅｔａｌ.ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐｍｕｔａｔｉｏｎｂｙｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｅｅｐｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓｏｆＷａｌｄｅｎｓｔｒöｍᶄｓｍａｃｒｏｇｌｏｂｕ￣ｌｉｎｅｍｉａａｎｄＩｇＭｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｇａｍｍｏｐａｔｈｙｏｆｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４(９):ｅ０２２１９４１.[５６]ＹＡＮＧＧꎬＺＨＯＵＹꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.ＡｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＭＹＤ８８(Ｌ２６５Ｐ)ｓｕｐｐｏｒｔｓｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２２(７):１２２２－１２３２.[５７]ＭＵＺＩＯＭꎬＡＰＯＬＬＯＮＩＯＢꎬＳＣＩＥＬＺＯＣꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｄｉｓｔｉｎｃｔＢＣＲ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎａｓｕｂｓｅｔｏｆＣＬＬｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｔｕｒｅｏｆａｎｅｒｇｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１２(１):１８８－１９５.[５８]ＰＯＮＡＤＥＲＳꎬＣＨＥＮＳＳꎬＢＵＧＧＹＪＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉ￣ｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｔｈｗａｒｔｓｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｔｉｓｓｕｅｈｏｍｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(５):１１８２－１１８９.[５９]ＪＡＲＥＳＰꎬＣＯＬＯＭＥＲＤꎬＣＡＭＰＯＥ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１２ꎬ１２２(１０):３４１６－３４２３.[６０]ＰＡＬＳＩＮＧＨＳꎬＤＡＭＭＥＩＪＥＲＦꎬＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷ.ＲｏｌｅｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＢｃｅｌｌｓａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１７(１):５７.[６１]ＷＡＮＧＷꎬＷＥＩＲꎬＬＩＵＳꎬｅｔａｌ.ＢＴＫｉｎｄｕｃｅｓＣＡＭ－ＤＲｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＸＣＲ４ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ１１(７):４１３９－４１５０.[６２]ＴＡＩＹＴꎬＣＨＡＮＧＢＹꎬＫＯＮＧＳＹꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｉｏｎｉｓａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１２０(９):１８７７－１８８７.[６３]ＮＡＹＭＡＧＯＮＬꎬＡＢＤＵＬ－ＨＡＹＭ.Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:ａｒｅｖｉｅｗａｂｏｕｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ９(１):５２.[６４]ＬＩＮＤＳＴＲＯＭＴＭꎬＲＯＢＩＮＳＯＮＷＨ.ＡＭｕｌｔｉｔｕｄｅｏｆＫｉｎａｓｅｓ ＷｈｉｃｈａｒｅｔｈｅＢｅｓｔＴａｒｇｅｔｓｉｎＴｒｅａｔｉｎｇＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ?[Ｊ].ＲｈｅｕｍＤｉｓＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍꎬ２０１０ꎬ３６(２):３６７－３８３.[６５]ＣＨＡＮＧＢＹꎬＭＩＮＭＨꎬＦＲＡＮＣＥＳＣＯＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａｒｔｈｒｉｔｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｅｆｆｅｃｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴ￣ｈｅｒꎬ２０１１ꎬ１３(４):Ｒ１１５.[６６]ＸＵＤꎬＫＩＭＹꎬＰＯＳＴＥＬＮＥＫＪꎬｅｔａｌ.ＲＮ４８６ꎬａｓｅｌｅｃｔｉｖｅＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬａｂｒｏｇａｔｅｓｉｍｍｕｎｅｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｒｏｄｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０１２ꎬ３４１(１):９０－１０３.[６７]ＭＩＮＡ－ＯＳＯＲＩＯＰꎬＬＡＳＴＡＮＴＪꎬＫＥＩＲＳＴＥＡＤＮꎬｅｔａｌ.Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓｉｎｌｕｐｕｓ－ｐｒｏｎｅＮＺＢˑＮＺＷｍｉｃｅｂｙＲＮ４８６ꎬａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍꎬ２０１３ꎬ６５(９):２３８０－２３９１.(上接第１２９页)验中３种植物激素对于熏倒牛种子萌发的影响强度ꎬ表现为ＧＡ３>ＩＡＡ>ＮＡＡꎮ统计不同处理条件下熏倒牛种子的发芽率和发芽势等发现ꎬ采用植物激素并不能彻底打破熏倒牛种子的休眠ꎬ原因概括如下:①应用外源萌发促进物质处理熏倒牛种子仅能解除部分休眠ꎬ而达不到层积处理过程中种子内部发生的一系列反应ꎻ②种子中存在其他抑制种子萌发的物质ꎬ植物激素并不能消除其影响[１３－１４]ꎮ因此ꎬ针对熏倒牛种子休眠机制的分析和萌发特性还应进一步深入研究ꎮ参考文献:[１]㊀王晶晶ꎬ景明ꎬ李炀ꎬ等.藏药熏倒牛质量标准研究[Ｊ].中国中医药信息杂志ꎬ２０１３ꎬ２０(４):４８－４９.[２]王维恩ꎬ张晓峰ꎬ沈建伟ꎬ等.藏药熏倒牛化学成分研究[Ｊ].天然产物研究与开发ꎬ２００９ꎬ２１(２):１９９－２０２. 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伊布替尼的耐药机制
1.BTK突变Bruton酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶，在B细胞受体（BCR）信号传导通路中起到关键作用，促使B细胞的生长和存活[1]。
伊布替尼作为一种BTK抑制剂，能有效抑制BTK的活性，从而对慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有显著的治疗效果[2]。
然而，耐药现象已经成为一个临床难题。
研究发现，耐药CLL患者体内的BTK基因发生了突变，其中最常见的是C481S突变[3]。
这种突变使得伊布替尼与BTK的结合受到阻碍，从而降低了药物的疗效。
另外，还发现了其他一些较少见的BTK突变，如T316A和T474I等[4]。
针对BTK突变导致的耐药问题，研究者尝试开发新型BTK抑制剂，如ACP-196和ONO/GS-4059等，这些药物对C481S突变具有抑制作用，并在临床试验中取得了一定的疗效[5][6]。
为了充分了解BTK突变导致耐药的机制，研究者还在探索其他与BTK突变相关的信号通路，如PLCγ2、PI3K/Akt/mTOR和NF-κB等信号通路[7][8]。
这些信号通路在B细胞生存、增殖和抗凋亡中发挥关键作用，可能与伊布替尼耐药性的产生有关。
研究者还关注到非BTK突变引起的耐药机制，如信号通路相关基因突变、细胞表面受体改变等[9]。
这些非BTK突变的耐药机制可能与BTK突变共同作用，导致伊布替尼的治疗效果减弱。
BTK突变是伊布替尼耐药的重要原因之一，深入研究BTK突变和其他信号通路在耐药性中的作用，将有助于开发新型BTK抑制剂和优化慢性淋巴细胞白血病的治疗策略。
2.B细胞克隆演化慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发展和进展是一个克隆演化的过程，其中患者体内的B细胞在治疗压力下不断演化和适应，导致耐药性的产生。
研究发现，CLL患者体内存在多个亚克隆（subclone），它们在治疗过程中通过竞争和选择逐渐产生抗药性亚克隆[10]。
Dan等人（2013）对一系列CLL患者进行了基因组测序，发现在伊布替尼治療過程中，部分患者体内的耐药亚克隆逐渐扩增，导致治疗失败[11]。
简述蛋白激酶的种类及其功能
简述蛋白激酶的种类及其功能说到蛋白激酶，你可能会想，“这是什么怪东西？跟我有啥关系？”但它们跟我们的生活息息相关，简直是细胞里面的“小老板”，时刻在指挥和调度一切。
我们每个人的身体，都离不开它们的帮助。
好了，话不多说，咱们就来聊聊蛋白激酶是什么，它的种类有啥，功能又是怎么运作的。
蛋白激酶，一听名字你就知道，它和“蛋白”以及“激活”有关。
没错，蛋白激酶的任务，就是通过“磷酸化”某些蛋白，激活或抑制它们的功能。
想象一下，蛋白激酶就像一个开关，能打开或关掉细胞内的某些机器，让它们运转或暂停。
就像你按下电视遥控器上的“开”按钮，屏幕立刻亮了；而按下“关”按钮，电视就停了。
所以，蛋白激酶的作用，就是调节细胞内各个“设备”的工作状态。
至于蛋白激酶的种类，可多了。
你别看它们名字都挺复杂，但每一种都有自己的独特“技能”。
比如说，最常见的就是“丝氨酸/苏氨酸激酶”和“酪氨酸激酶”。
别看这两个名字让人有点头大，但它们就像是两位高效的工作小能手，一个主要负责调节丝氨酸和苏氨酸这两种氨基酸，另一个则专注于酪氨酸的磷酸化。
你想，它们是不同种类的“钳子”，只会捏住特定的目标，让细胞的各种反应得以顺利进行。
再说说更细一点的分类吧，比如“受体酪氨酸激酶”和“非受体酪氨酸激酶”。
“受体酪氨酸激酶”就像细胞表面的一座“信号接收塔”，专门接收外界的各种信号，然后通过磷酸化启动内部反应。
就像是手机接到信号后，立刻开始接电话、发短信啥的；而“非受体酪氨酸激酶”则是那些在细胞内部游走的“巡警”，它们可不需要外部的信号，只要内部条件合适，就能开始工作。
说了这么多，它们到底做什么呢？蛋白激酶的功能简直是包罗万象。
它们参与了细胞的生长、分裂、死亡、代谢等一系列重要过程。
如果没有蛋白激酶的帮助，细胞就像没有方向的船，四处漂泊，不知道往哪儿去。
就比如它们在细胞周期中的作用，想象一下细胞就像一个工厂，蛋白激酶就是厂长，指挥各个车间的生产任务，确保一切按时完成，工作高效。
btk自磷酸化结合位点
btk自磷酸化结合位点English Answer:BTK Autophosphorylation Binding Sites.BTK, also known as Bruton's tyrosine kinase, is a member of the Tec family of non-receptor tyrosine kinases. It is expressed in various immune cells, including B cells, macrophages, and dendritic cells, and plays a crucial role in signal transduction pathways that are essential for immune responses. BTK is activated by binding to specific ligands, such as CD40, BAFF-R, and TACi, which leads to its autophosphorylation at specific tyrosine residues. These autophosphorylation events create binding sites for other signaling molecules, such as PLCG2, BCAP, and GRB2, which further propagate the downstream signaling cascade.There are three main autophosphorylation binding sites on BTK, namely Y223, Y551, and Y866. These sites are located within the pleckstrin homology (PH) domain, thecatalytic domain, and the C-terminal SRC homology 2 (SH2) domain, respectively.Y223 is located within the PH domain and is the primary autophosphorylation site on BTK. It serves as a binding site for the SH2 domain of PLCG2, which is a key downstream effector molecule involved in calcium signaling and activation of the protein kinase C (PKC) pathway.Y551 is located within the catalytic domain and is autophosphorylated upon activation of BTK. It provides a binding site for the SH2 domain of BCAP, which is involved in the regulation of B cell receptor signaling.Y866 is located within the C-terminal SH2 domain andis involved in intramolecular interactions that regulate BTK activity. It provides a binding site for the N-terminal SH3 domain of BTK, which is involved in the stabilization of the autoinhibited conformation of the kinase.The autophosphorylation of these binding sites on BTKis essential for the activation of downstream signalingpathways and the proper functioning of immune cells. Dysregulation of BTK autophosphorylation, such as mutations or deletions in the autophosphorylation sites, has been implicated in various immunodeficiency disorders and B cell malignancies.Chinese Answer:BTK自磷酸化结合位点。
btk分子量
btk分子量
BTK（Bruton's酪氨酸激酶）是一种重要的蛋白质分子，它在人类免疫系统中起着关键的作用。
BTK分子量约为76千道尔顿（kDa），是由659个氨基酸残基组成的。
BTK蛋白质在B淋巴细胞的发育和功能中起到了至关重要的作用。
它是一种酪氨酸激酶，在信号传导过程中发挥着重要的调控作用。
BTK蛋白质的活性和功能主要通过其结构域来实现，其中包括一个PH结构域、一个TH结构域、一个SH3结构域、一个SH2结构域和一个激酶结构域。
BTK蛋白质的结构域之间存在着相互作用和调控关系。
在B细胞发育和功能的过程中，BTK蛋白质通过与其他蛋白质相互作用，参与了多个信号转导通路的调控。
其中，BTK蛋白质的激酶结构域通过磷酸化反应，调控了多个下游靶点的活性，进一步影响了细胞的增殖、分化和存活等生理过程。
除了在B细胞中的作用外，BTK蛋白质在其他免疫细胞中也发挥着重要的调控作用。
例如，在T细胞和巨噬细胞中，BTK蛋白质参与了信号传导通路的调控，影响了细胞的免疫应答和炎症反应等过程。
BTK蛋白质的异常表达或突变与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，BTK基因的突变会导致X连锁无免疫球蛋白血症（XLA）的发生，这是一种严重的先天性免疫缺陷病。
此外，BTK蛋白质在某些
类型的白血病、自身免疫病和炎症性疾病中也发挥着重要的作用。
BTK蛋白质作为一种重要的信号传导分子，在人类免疫系统中发挥着重要的调控作用。
对于深入理解其结构和功能，以及与疾病之间的关系，将有助于我们更好地认识免疫系统的工作原理，并为相关疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。