最新白血病治疗新药Venetoclax
非戈替尼合成路线
非戈替尼合成路线非戈替尼（Venetoclax）是一种治疗特定类型血液癌症的药物，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）。
非戈替尼属于一种靶向治疗药物，它通过阻断白血病细胞中的B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的作用来诱导细胞凋亡，以抑制癌细胞的生长和扩散。
非戈替尼的合成路线可以简要概括为以下几个步骤：1. 前体合成：首先，合成非戈替尼的前体化合物。
这个步骤通常涉及多步反应，并需要使用一系列有机合成化学品和试剂。
前体化合物可以在后续步骤中转化为非戈替尼。
2. 化学转化：前体化合物经过一系列化学反应，包括取代基反应、环化反应、互变异构反应等，以转化为非戈替尼的中间体。
这一步骤需要精确的反应条件和催化剂。
3. 中间体合成：中间体是形成最终产物的关键步骤之一。
它可以通过化学合成或生物合成的方式得到。
这个步骤通常需要一系列单步或多步的反应，以转化为非戈替尼的前体。
4. 精细调整和纯化：在中间体合成完成后，需要进行精细调整和纯化步骤。
这可能涉及一系列纯化技术，如溶剂结晶、柱层析、液液萃取等，以获得高纯度的非戈替尼。
5. 最终产物合成：在前面步骤完成后，经过进一步的反应和纯化，最终可以合成非戈替尼。
这可能涉及一些后续反应和处理，以得到最终纯度和理想结构的非戈替尼。
整个非戈替尼的合成路线需要高度专业的有机化学技术，并且涉及多个步骤和反应。
除了化学合成，还有可能涉及基因工程和生物合成等技术。
这些步骤需要精确的反应条件和操作技巧，以确保最终合成的非戈替尼是高纯度且活性良好的。
非戈替尼的合成路线是一个复杂而繁琐的过程，需要经验丰富的化学家和研究人员进行操作。
随着药物研究的不断深入，人们对非戈替尼的合成方法也在不断改进和优化，以提高产率和纯度，降低生产成本。
总之，非戈替尼的合成路线是一个综合应用有机化学、生物化学和生物工程技术的过程。
通过合理设计和优化，可以获得高效、高产、高纯度的非戈替尼，为治疗血液癌症提供了重要的药物选择。
最新白血病治疗新药Venetoclax
Pharmacyclics
Recruiting
Phase 2
2016/9/20
AbbVie
Not yet recruiting
Phase 2
2016/9/1
Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
Georgetown University
Recruiting
Phase 1/Phase 2
2016年4月，艾伯维公司AbbVie Inc.最近宣布,公司开发的治疗白血病新药 venetoclax(ABT-199)获得了FDA批准上市。
片：10 mg，50 mg，100 mg(3)
3、原研制剂处方信息
为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片 含10，50，或100 mg Venetoclax作为活性成分。 每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅， 聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外， 10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙 烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片 也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙 烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷 有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50” 或“100”。
4、临床药理学
药代动力学 吸收 在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量 venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。 食物影响 与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加 venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。 分布 Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分 量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值 范围为256-321 L。 消除 Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。 代谢 体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有 抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。 排泄 放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收 >99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。 在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。
维奈克拉治疗急性髓系白血病的耐药机制及应对策略
维奈克拉治疗急性髓系白血病的耐药机制及应对策略
滕喆;杨新宇
【期刊名称】《中南药学》
【年(卷),期】2024(22)5
【摘要】急性髓系白血病(AML)是一类克隆性造血干细胞恶性肿瘤,治疗手段有限,死亡率高,但是近些年涌现多种靶向药物有望改善这一困境。
2018年经FDA批准的维奈克拉(Venetoclax)极大地提高了AML患者的应答率。
Venetoclax是一种BH3模拟物,它特异性地抑制抗凋亡蛋白BCL-2,进而杀伤肿瘤细胞。
然而,随着Venetoclax在AML中的广泛应用,其耐药问题逐渐显现。
具体的耐药机制主要表现在肿瘤细胞中靶点蛋白BCL-2下调及其他非BCL-2抗凋亡蛋白上调、BCL-2家族中促凋亡蛋白下调及非依赖BCL-2家族蛋白的其他耐药机制。
本综述将系统地阐述AML中Venetoclax耐药的分子机制,并总结靶向这些耐药机制的相关治疗策略的新进展。
【总页数】9页(P1291-1299)
【作者】滕喆;杨新宇
【作者单位】中南大学湘雅医院
【正文语种】中文
【中图分类】R733.71
【相关文献】
1.阿扎胞苷联合维奈克拉治疗髓系肉瘤继发急性髓系白血病1例
2.维奈克拉联合阿扎胞苷序贯克拉屈滨治疗难治/复发儿童急性髓系白血病的近期疗效与安全性
3.维奈克拉血药浓度监测在治疗急性髓系白血病中的价值及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病的疗效与安全性分析
4.维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初诊不适合强化疗的急性髓系白血病患者的疗效观察
5.维奈克拉联合治疗急性髓系白血病的疗效和预后因素分析
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venetoclax原厂说明书-中文版
处方信息要点这些要点并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。
请参阅Venclexta的完整处方信息。
口服Venclexta®（Venetoclax片剂）美国初步批准日期:2016年最近的重大变化适应症和用法，CLL（1.1）05/2019指征和用法，AML（1.2）2018年11月11日剂量和给药（2.1，2.2，2.3，2.4）05/2019警告及预防措施，中性粒细胞减少症（5.2）2018年11月11日警告和预防措施，感染（5.3）05/2019适应症和用法Venclexta是一种Bcl-2抑制剂，表明:•用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
（1.1）•联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗75岁或75岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的疾病。
这一指示是在根据答复率加速核准的情况下核准的。
对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。
（1.2）剂量和给药•有关推荐的Venclexta起始剂量和递增剂量，请参阅完整的处方信息。
（2.1）•VENCLEXTA片应每日口服一次，随餐加水服用。
切勿咀嚼、压碎或打碎药片。
（2.1）•对肿瘤溶解综合征进行预防。
（2.2）剂型和强度片剂:10毫克，50毫克，100毫克（3。
）禁忌证CLL/SLL患者在起病时和上升期同时使用强CYP3A抑制剂是禁忌。
（2.4，4。
，7.1）警告和预防措施•肿瘤溶解综合征(TLS):预期的TLS 评估所有患者的风险。
使用抗高尿酸血症药物前，确保足够的水合。
随着整体风险的增加，采取更严格的措施（静脉补水、频繁监测、住院治疗）。
（2.2，5.1）•中性粒细胞减少症:监测血细胞计数和感染体征；根据医学需要进行管理。
（2.3，5.2）•感染:监测感染症状和体征，及时治疗。
3级及以上感染停止治疗，直至痊愈。
（5.3）•免疫接种:在Venclexta治疗之前、期间或之后不要接种减毒活疫苗。
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的疗效和安全性研究演示稿件
THANKS
感谢观看
胃肠道反应
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肝功能异常
部分患者可能出现恶心、呕吐、 腹泻等胃肠道反应，但症状大多 轻微，可自行缓解。
少数患者可能出现肝功能异常， 表现为转氨酶升高，需密切监测 并及时处理。
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CATALOGUE
结果讨论
疗效的深入分析
生存期延长
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病后，患者 的生存期有明显延长，相较于传统治疗手段，总生存期和 无病生存期均有所提高。
给予维奈克拉联合去甲基化药物治疗，具体剂量和给药方式根据研究方案进行。
标准治疗组
给予急性髓系白血病标准治疗方案，如化疗等。
观察指标
疗效指标
完全缓解率、部分缓解率、总缓解率等。
安全性指标
不良反应发生率、严重不良反应发生率、死亡 发生率等。
生存分析
对患者的生存时间进行分析，评估维奈克拉联合去甲基化药物治疗对患者生存 期的影响。
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的效果观 察。中华血液学杂志，2020，31(6):432-437.
参考文献2
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的临床研 究。中国肿瘤临床，2019，46(12):583-588.
参考文献3
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的安全性 评估。中国实验血液学杂志，2018，26(4):1093-1098.
协同作用
维奈克拉和去甲基化药物具有协同作用，能够同时从多个方面攻击 肿瘤细胞，增强治疗效果。
降低耐药性
联合治疗能够降低肿瘤细胞对单一药物的耐药性，提高治疗的持续 效果。
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CATALOGUE
研究方法
研究设计
白血病的分子靶向治疗
论文题目：白血病的分子靶向治疗白血病是一种由于骨髓或淋巴组织内白血细胞异常增生而引起的恶性疾病。
传统的治疗方法包括化疗、放疗和骨髓移植，虽然有效，但往往伴随严重的副作用和治疗耐药性。
随着对白血病分子机制的深入了解，分子靶向治疗作为一种新兴的治疗策略，已经取得了显著的进展。
本文将探讨白血病分子靶向治疗的基本原理、主要靶点及其药物、临床应用现状以及未来的发展方向。
1. 分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是利用特定的分子靶点，如白血病细胞表面的抗原或关键信号通路中的蛋白质，设计并使用靶向性药物来抑制白血病细胞的增生和生存。
与传统化疗相比，分子靶向药物具有更高的靶向性和较少的非靶向副作用，可以提高治疗效果并减少治疗相关的毒性。
2. 主要的分子靶向药物及其靶点2.1 BCR-ABL 抑制剂Imatinib：作为第一代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，广泛应用于慢性髓细胞白血病（CML）的治疗中，通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激活，有效抑制白血病细胞增殖。
2.2 CD20 抑制剂Rituximab：Rituximab是一种抗CD20单克隆抗体，用于治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL），通过诱导细胞毒性作用和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，减少白血病细胞数量。
2.3 FLT3 抑制剂Midostaurin：Midostaurin是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FLT3突变阳性的急性髓系白血病（AML），通过抑制FLT3信号通路来阻止白血病细胞的增殖和存活。
2.4 BCL-2 抑制剂Venetoclax：Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，已批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），通过阻断BCL-2抑制凋亡蛋白的功能，促使白血病细胞进入凋亡通路。
3. 分子靶向治疗的临床应用现状分子靶向治疗药物在白血病治疗中已经取得了显著的临床应用成果：CML治疗：Imatinib等BCR-ABL抑制剂使得大多数CML患者可以达到持久的淋巴细胞完全反应（CCyR），大幅提高了生存率。
白血病新药维奈托克（venetoclax）在中国上市时间，维奈托克中文版说明书，维奈托克效果研究
白血病新药维奈托克（venetoclax）在中国上市时间，维奈托克中文版说明书，维奈托克效果研究展开全文2020年01月维奈托克（venetoclax）在中国国家药监局药品审评中心（CDE）申报上市。
在中国，该药物目前正针对白血病的3项临床研究正在开展中，适应症分别为急性髓系白血病、初治急性髓系白血病，以及伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病。
白血病新药维奈托克简介维奈托克 (Venetoclax) ，是美国FDA批准的首个BCL-2抑制剂，目前被美国FDA批准用于治疗以下疾病：（1）成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)；（2）小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；（3）联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗成人急性髓系白血病(AML)。
维奈托克是一种BCL-2抑制剂，适用于慢性淋巴细胞白血病病人，病人还有以下特征：根据检测，17号染色体短臂缺失；且病人至少接受过一次化疗。
维奈托克联合依布替尼，治疗慢性淋巴细胞白血病效果好吗？研究表明，依布替尼（Ibrutinib）联合维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的效果惊人：1、几乎所有受试者都是完全应答(96%)；2、单用伊布替尼一段时间从而缩小肿瘤大小，大大降低使用维奈托克治疗的肿瘤溶解综合症风险；3、依布替尼联用维奈托克并没有显著增加副作用风险；4、经过18个疗程的治疗后，60-70%的患者检测不到微小残留病变。
维奈托克联合阿糖胞苷，治疗急性髓性白血病效果好吗？急性髓性白血病（AML）诊断的中位年龄为68岁，但急性髓性白血病患者不能耐受大剂量化疗，因此这类患者的有效治疗选择有限。
研究结果显示，在老年AML患者中，有超过半数的患者经维奈托克联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗后可快速达到完全缓解。
结果显示，在82例患者中有44例患者达到完全缓解（伴或不伴血液学恢复），首次应答的中位时间为1.4个月，该队列的中位应答持续时间为8.1个月，中位总生存期（OS）为10.1个月。
2020年肿瘤治疗进展盘点：带你了解白血病的新疗法
白血病（leukemia）是一种血细胞癌症，常见于儿童和较为年长的成人，据推算全世界每年有新发白血病病例20万～25万，根据国家卫生健康委员会组织的数据，我国0-14岁儿童白血病2016-2018年平均年新发病登记率为42.9/百万，白血病患者的五年生存率为25.4%。
极高的发病率和较低的死亡率意味着白血病治疗方法的研究刻不容缓。
虽然2020年世界人民受到了疫情的影响，但白血病疗法研发仍在继续。
那么，2020年有关白血病的治疗有哪些新进展呢？Venclyxto联合Gazyvaro治疗CLL患者，疾病进展或死亡风险降低65%2020年3月，欧盟委员会（EC）批准Venclyxto（venetoclax）与Gazyvaro（obinutuzumab）联合治疗先前未接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。
早在2019年5月，美国FDA就已批准venetoclax+obinutuzumab组合方案（Venclexta+Gazyva），一线治疗存在合并症的CLL成人患者。
本次批准基于关键性III期CLL14研究的结果。
结果表明，与Gazyvaro+苯丁酸氮芥（目前的CLL护理标准）相比，Venclyxto+Gazyvaro方案将疾病进展或死亡（PFS）的风险降低了65%。
完成一年治疗后，与Gazyvaro+苯丁酸氮芥组相比，Venclyxto+Gazyvaro组患者的完全缓解率（CR）和MRD阴性率（白血病治疗的重要目标）更高。
Mylotarg治疗急性髓性白血病(AML)，五年生存率48%2020年6月，美国FDA批准扩大辉瑞靶向抗癌药Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）的适用人群，用于年龄≥1个月、新诊断的CD33阳性急性髓性白血病（AML）患者。
现今，Mylotarg已被批准用于治疗新诊断的CD33阳性AML（年龄≥1个月的儿童和成人）以及复发或难治性CD33阳性AML（年龄≥2岁的儿童和成人）。
维奈克拉药理学机制
维奈克拉药理学机制
维奈克拉（Venetoclax）是一种口服药物，属于BCL-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和受限制制性骨髓内生发（R/R-AML）。
它通过抑制细胞凋亡调节蛋白BCL-2（B-cell lymphoma-2）的
活性，发挥药理作用。
BCL-2是一种抗凋亡蛋白，其过度表达被认为是多种肿瘤的特征之一，包括CLL和R/R-AML。
BCL-2的过度表达可以抵抗细胞凋亡（程序性细胞死亡），从而导致癌细胞的过度生存和增殖。
维奈克拉结合并抑制BCL-2，阻断其抗凋亡活性。
这会导致
癌细胞的凋亡途径重新得以激活，促使癌细胞死亡。
此外，维奈克拉还可以增加化疗药物对癌细胞的敏感度，使其更容易被传统化疗药物所杀死。
综上所述，维奈克拉通过抑制BCL-2的活性，抑制新生癌细
胞的生存和增殖，促使癌细胞凋亡，从而发挥治疗作用。
抗慢性淋巴细胞白血病新药venetoclax药理作用及临床评价
抗慢性淋巴细胞白血病新药venetoclax药理作用及临床评价张亚安;任莉萍;钮娴;张晴晴;周新月;潘喆【期刊名称】《中国医药导刊》【年(卷),期】2017(019)011【摘要】venetoclax为首个选择性口服B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白抑制剂,研究证实其治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)具有可控的安全性,总体及完全有效率高.2016年4月11日,美国食品药品管理局(FDA)批准venetoclax用于治疗携带17p缺失突变且曾接受过至少一种治疗的CLL.本综述主要介绍venetoclax 药物作用机制、药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展.%Venetoclax,the first oral selective inhibitor of the prosurvival protein Bcl-2,has been approved for being used as monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukaemia(CLL) with the 17p deletion who have received at least one prior therapy by FDA.Venetoclax had high overall and complete response rates and manageable safety profile in patients with relapsed CLL.This article reviews the mechanism of action,the clinical pharmacology of venetoclax and its efficacy and safety profile in clinical studies.【总页数】4页(P1164-1167)【作者】张亚安;任莉萍;钮娴;张晴晴;周新月;潘喆【作者单位】东南大学成贤学院制药与化学工程学院,江苏南京210088;东南大学成贤学院制药与化学工程学院,江苏南京210088;东南大学成贤学院制药与化学工程学院,江苏南京210088;东南大学成贤学院制药与化学工程学院,江苏南京210088;东南大学成贤学院制药与化学工程学院,江苏南京210088;东南大学成贤学院制药与化学工程学院,江苏南京210088【正文语种】中文【中图分类】R961【相关文献】1.新药Cobimetinib的药理作用与临床评价 [J], 晁颖颖;艾斌;柯会星2.治疗慢性淋巴细胞白血病新药--维奈托克（venetoclax） [J], 陈本川3.抗帕金森病药物恩他卡朋的药理作用与临床评价 [J], 高卫华;宋炜4.抗帕金森病药物恩他卡朋的药理作用与临床评价 [J], 高卫华;宋炜5.偏头痛治疗新药ubrogepant的药理作用与临床评价 [J], 李春杏;刘丽艳;高丽君;赵敬贤;刘桦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物Venetoclax(维奈妥拉)合成检索总结报告
药物Venetoclax（维奈妥拉）合成检索总结报告一、Venetoclax（维奈妥拉）简介Venetoclax（维奈妥拉）于2016年4月在美国上市，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病患者。
Venetoclax（维奈妥拉）常见的不良反应有腹泻、恶心、贫血、血小板减少和疲劳等等。
Venetoclax（维奈妥拉）分子结构式如下:CAS:251980-67-3英文名称：Venetoclax中文名称：维奈妥拉本文主要对Venetoclax（维奈妥拉）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、布瓦西坦Venetoclax（维奈妥拉）合成路线三、Venetoclax （维奈妥拉）合成检索总结报告(一)Venetoclax （维奈妥拉）中间体3的合成合成方法实验步骤参考文献操作方法一To a stirred solution of 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1)(1.5g,7.5mmole)in 15ml of dioxane and 5ml of DMF,sodium hydride (345mg,9mmole)was added portionwise and,after 0.5hrs.,TIPSCl (2)(2.5ml,12.3mmole);the reaction was stirred at r.t.overnight,then diluted with water and extracted with methylene chloride;a fast purification by silica gel chromatography with dichloromethane gave 2.6g of 5-bromo-1-triisopropylsilanyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (3)(97%yield).This product was used for the following reaction without any further purification.EP2070928(2009);(A1)English 操作方法二A Schlenk tube was charged with sodium hydride (95%pure,282mg,11.15mmol)and dry THF (12mL)under argon.The suspension was cooled to 0°C in an ice bath and 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1)(96%pure,2.00g,9.74mmol)was slowly added in dry THF (20mL).After 15min,chloro-triisopropylsilane (2)(95%pure,1.96g,10.15mmol)was added as a solution in dry THF (6mL)at 0°C and the ice bath was removed.At room temperature saturated aqueous solution of ammonium chloride (30mL)was added and the resulting mixture was extracted with cyclohexane (2×100mL).Thecombined organic phases were dried over MgSO 4,and evaporated.Column chromatographicpurification (SiO 2,CH/EtOAc,19:1)yielded a colorless,crystalline solid 3[3.25g,94%yield].MP:59-60°C Bioorganic and Medicinal Chemistry ;vol.23;nb.17;(2015);p.5734-5739操作方法三At room temperature,400ml of N,N-dimethylformamide was added to a 1L three-necked flask to start stirring.Add 5-bromo-7-azaindole 1(30g,0.15mol)and potassium tert-butoxide (25.6g,0.23mol)to the reaction flask.After stirring and clearing,cool the ice bath to wait for the internal temperature.At 0°C,triisopropylsilyl chloride 2(43.3g,0.225mol)diluted with 80ml of tetrahydrofuran was initially added dropwise.After the addition is completed,the reaction is maintained at 0-5°C for 10-20minutes.TLC control,the reaction is over.300ml of water was added toCN107434807;(2017);(A)Chinesethe reaction flask,and the mixture was stirred for15 minutes.The aqueous phase was extracted with methyltert-butyl ether(200ml×2).The organic phase was combined and the organic phase was washed with500ml of saturated aqueous sodium chloride solution once.After drying over anhydrous sodium sulfate,the solvent is concentrated to obtain an oil,and50ml of methanol is added to precipitate a solid.The solid is vacuum filtered and dried to obtain a compound of the formula3.Yield:50.5g,yield:93.8%.操作方法四5-Bromo-7-azaindole1(100.0g,0.51mol)was dissolved in200mL of tetrahydrofuran.Potassium tert-butoxide(68.5g,0.61mol)was added at room temperature and thetemperature was raised to60-65°C.Stir for2hours and coolto10-20°C.Add107.5g of triisopropylchlorosilane,0.56mol),After the completion of the dropwise addition,thereaction was continued at10to20°C for4hours.The TLCtest showed that the reaction of the starting material wascompleted.After the reaction was completed,500mL ofwater was added to quench it.Extract once with1000mL ofethyl acetate.The extract was washed once with1000mL ofsaturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.Filtration,spin dry,recrystallized from1000mL methanol,filtered,Drying pale yellow powder156.7g,The yield was87.5%.CN109320516;(2019);(A)Chinese操作方法五To5-bromo-7-azaindole1(1.5g,7.6mmol)inN,N-dimethylformamide(20mL)were added sodiumhydride(60%in mineral oil,0.27g,11.0mmol)andtrriisopropylsilyl chloride2(2.6mL,12.0mmol),under anatmosphere of nitrogen.The reaction was stirred for2hoursat room temperature.The reaction was poured into water andextracted with ethyl acetate.The organic layer was washedwith brine,dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.The filtrate was concentrated and purified by silica gelcolumn chromatography eluting with10%ethyl acetate inhexane to give the compound3(1.6g,59%).US2008/167338;(2008);(A1)English;WO2007/2325;(2007);(A1)English操作方法六to a mixture of5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine1(15.4g)in tetrahydrofuran(250ml)was added1M lithium hexamethyldisilazide in tetrahydrofuran(86ml),and after10minutes,TIPS-Cl2(triisopropylchlorosilane)(18.2ml)wasadded.The mixture was stirred at room temperature for24hours.The reaction was diluted with ether,and the resultingsolution was washed twice with water.The extracts weredried(Na2SO4),filtered,and concentrated.The crude product3was chromatographed on silica gel with10%ethylUS10213433(2019);(B2)English。
阿扎胞苷联合venetoclax治疗难治复发骨髓增生异常综合征疗效的观察
阿扎胞苷联合 venetoclax治疗难治复发骨髓增生异常综合征疗效的观察摘要：目的：初步评估阿扎胞苷联合venetoclax治疗经地西他滨方案治疗失败后难治复发骨髓增生异常综合征的临床疗效。
方法：回顾性总结分析我科2019年10月到2020年2月的8例经含地西他滨方案治疗后难治复发的骨髓增生异常综合征患者，采用阿扎胞苷联合venetoclax方案治疗，评价临床疗效。
结果：其中2个疗程后总有效率(ORR 50％(4／8例)；4个疗程后ORR 62.5％(5／8例)。
治疗过程中未见治疗相关的严重血液学毒性及感染，偶有注射部位刺激性炎症、恶心。
结论：阿扎胞苷联合venetoclax有效治疗地西他滨治疗后难治复发的骨髓增生异常综合征，未见明显严重副反应，安全有效，可以用于无法进行造血干细胞移植难治复发的中高危骨髓增生异常综合征患者。
[关键词] 骨髓增生异常综合征; 阿扎胞苷; venetoclax;疗效；骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性恶性克隆性疾病，主要表现为无效造血和高危向急性髓性白血病转化。
目前MDS的唯一根治方法是异基因造血干细胞移植，但对于不适合移植老年患者或无合适供者的年轻中高危患者，去甲基化治疗（HMA）地西他滨和阿扎胞苷因副作用小、可诱导血液学改善（HI）和延长患者生存，已普遍用于临床治疗。
但临床治疗过程中我们发现部分MDS患者对HMA天然耐药，部分患者HMA开始有效，后出现继发耐药导致治疗失败。
HMA治疗失败后治疗方案有限，预后差。
阿扎胞苷与地西他滨虽同为去甲基化药物，但作用机制并不完全相同，地西他滨是一类仅针对于DNA的去甲基化药物，作用机制相对简单，而阿扎胞苷可同时整合DNA及RNA发挥细胞毒性效应，产生直接的抗肿瘤作用。
由于HMA失败后缺少相关临床研究，因此可考虑换用其他去甲基化药物治疗[1]。
目前该药主要治疗慢性淋巴细胞白血病，体外研究对高危MDS的前体细胞也有促凋亡作用，联合低剂量化疗或HMA可有效治疗复发AML和MDS。
选择性bcl-2抑制剂——维奈托克在血液肿瘤中的应用
白血病•淋巴瘤 2020 年11 月第 29 卷第1丨期Journal of Leukemia & Lymphoma, Novemher 2020，Vol. 29，No. 11选择性bcl-2抑制剂——维奈托克在血液肿瘤中的应用阮业竣肖洁马丽萍中山大学孙逸仙纪念医院血液科，广州 510120通信作者：马丽萍，Email:189****2815@• 695 ••综述•扫码阅读电子版【摘要】抵抗细胞凋亡是许多血液肿瘤的关键致癌机制。
hcl-2是内源性细胞凋亡通路的重要抗凋 亡蛋白，因此靶向抑制k l-2成为目前抗血液肿瘤的研究热点之一。
维奈托克（venetockx )是一种选择性 b d-2抑制剂，现已被用于治疗慢性淋巴细胞白血病（C L L)、急性髓系白血病（A M U和套细胞淋巴瘤(MCL )。
文章综述了k l-2家族在调节细胞凋亡中的作用，以及维奈托克在相关血液肿瘤中的应用进展。
【关键词】血液肿瘤；细胞凋亡；淋巴瘤；基因，bcl-2基金项目：国家自然科学基金（81803783 )DOI： 10.3760/l 15356-20200519-00136Application of the selective bcl-2 inhibitor venetoclax in hematologic malignanciesRuan Yejun, Xiao Jie, Ma LipingDepartment of Hematology, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yal-Sen University, Guangzhou 510120, China Corresponding author: Ma Liping, Email: 189****************【Abstract】Resistance to apoptosis is a key carcinogenic mechanism in hematologic malignancies, bcl-2 is considered to be an important anti-apoptotic protein of endogenous apoptosis pathway and bcl-2 targeting inhibition has become one of research hotspots of anti-hematologic malignancies. Venetoclax, a selective bcl-2 inhibitor, has been used in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML) and mantle cell lymphoma (MCL). This paper reviews the role of bcl-2 family in the regulation of apoptosis and advances of venetoclax in hematologic malignancies.【Key words】Hematologic neoplasms; Apoptosis; Lymphoma; Genes, bcl-2Fund program: National Natural Science Foundation of China (81803783)DOI： 10.3760/l 15356-20200519-00136细胞凋亡是机体清除损伤、衰老与突变细胞的主要方式。
维奈克拉治疗急性髓系白血病研究进展
维 奈 克 拉 与 去 甲 基 化 药 物 （HMA)联用是治疗 AML的经典组合。 但有研究者将维奈克拉。 美 国 MD Anderson癌 症 中 心 的 Lachowiez等[_”将
维 奈 克 拉 联 合 FLAG-IDA方 案 用 于 诱 导 、巩固治疗初 治或复发难治AML患 者 ，并 在 第 6 2 届 ASH年会上报 道了中期研究结果。6 2 例 AML患 者 已 完 成 至 少 1个 周期治疗，其中初诊2 7 例，复发难治35例。4 1 例(66%) 接 受 1~ 2 个周期治疗，2 1 例（3 4 % ) 接受> 3 个周期治 疗 。3 0 、60 d 死 亡 率 分 别 为 0 和 4. 8%， 死亡患者均为 复 发 难 治 患 者 。 患 者 总 反 应 率 [ 0RR， CR+CRi+ 部分 血 液 学 恢 复 的 完 全 缓 解 （CRh)+形 态 学 无 白 血 病 状 态 (MLFS)+ 部分缓解（ PK)]为8 4 % 。 初诊和复发难治患 者 的 细 胞 遗传 学 完 全 缓解 （CRt.,CR+CRh+CRi)率分 别为8 9 % 和6 6% ,达到CRc患者中，微小残留病（MRD) 转阴率为 8 3 % 。9 6 % 初 诊 和 7 0 % 复发难治患者经过 流 式 细 胞 术 检测 达 到 MKI) 转阴 。初 诊 患 者 中 ，预后 良 好 、预 后 中 等 、预 后 不 良 患 者 的 CRt•率分别为 1 0 0 % 、 8 5 % 、 8 9 % ，复 发 难 治 AML患 者 分 别 为 8 3 % 、
I’1血 病 • 林巴瘤 2021 年 5 J j 第 30 卷第 5 期 Journal of Leukemia & Lymphoma. May 2021. \ ol. 30, No. 5
急性髓系白血病患者应用维奈克拉联合去甲基化药物治疗的临床效果
药物与临床China &Foreign Medical Treatment 中外医疗急性髓系白血病患者应用维奈克拉联合去甲基化药物治疗的临床效果唐晶晶，包雯婷，宋苏永福州市第一总医院血液科，福建福州 350009［摘要］ 目的 探讨维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的临床效果。
方法 简单随机选取2021年1月—2022年12月福州市第一总医院的60例急性髓系白血病患者为研究对象，按照随机抽签方式划分为两组，包括对照组30例和观察组30例，分别使用单一去甲基化药物治疗以及维奈克拉联合去甲基化药物治疗，比较两组临床疗效、血液学指标、实验室指标及不良反应发生率。
结果 观察组患者临床总疗效为90.00%，相比对照组的66.67%更高，差异有统计学意义（χ2=4.811，P <0.05）。
治疗后，观察组骨髓原始细胞比率低于对照组，白细胞计数、血小板计数高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。
观察组肿瘤坏死因子-α低于对照组，干扰素-γ高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。
两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。
结论 通过对急性髓系白血病患者采取维奈克拉与去甲基化药物联合治疗方案，可以显著提高其临床疗效，改善各项血液指标及实验室指标，联合用药后未显著增加不良反应，因此安全性良好。
［关键词］ 去甲基化药物；维奈克拉；急性髓系白血病；临床疗效；阿扎胞苷；不良反应［中图分类号］ R5 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2023）09(c)-0093-04Clinical Effects of Application of Venetoclax Combined with Demethylat⁃ing Drugs in Acute Myeloid Leukemia PatientsTANG Jingjing, BAO Wenting, SONG SuyongDepartment of Hematology, Fuzhou First General Hospital, Fuzhou, Fujian Province, 350009 China[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Venetoclax combined with demethylating drugs in the treatment of acute myeloid leukemia.Methods Sixty patients with acute myeloid leukemia in Fuzhou First General Hospital from January 2021 to December 2022 were randomly selected as the study objects and divided into two groups according torandom drawing method, including 30 cases in the control group and 30 cases in the observation group. They weretreated with single demethylation drug and Vinecla combined demethylation drug, respectively. The clinical efficacy, hematological indexes, laboratory indexes and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total clinical efficacy of the observation group was 90.00%, which was higher than that of the controlgroup (66.67%), and the difference was statistically significant (χ2=4.811, P <0.05). After treatment, the bone marrow primitive cell ratio of observation group was lower than that of control group, and the white blood cell count and plate‐let count were higher than that of control group, the difference was statistically significant (P <0.05). Tumor necrosis factor-α in observation group was lower than that in control group, interferon-γ was higher than that in control group,the difference were statistically significant (P <0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse re‐actions between the two groups (P >0.05). Conclusion By adopting the combined treatment plan of Venetoclax and de‐methylating drugs for patients with acute myeloid leukemia, it can significantly improve their clinical efficacy, improve various blood indexes and laboratory indexes, and there is no significant increase in the adverse reactions after the combination of drugs, so the safety is good.[Key words] Demethylating drugs; Venetoclax; Acute myeloid leukemia; Clinical efficacy; Azacitidine; AdverseeffectsDOI ：10.16662/ki.1674-0742.2023.27.093[作者简介] 唐晶晶（1982-），女，硕士，主治医师，研究方向为急性髓系白血病。
慢性淋巴细胞白血病疗法一览,建议收藏!【二】
慢性淋巴细胞白血病疗法一览，建议收藏！【二】《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的文章《慢性淋巴细胞白血病的治疗》，从发病机理到几代治疗方法的优缺点比较，详细介绍了CLL的治疗现状和难点。
接下来好医友将为大家继续介绍这些疗法。
4、BCL2拮抗剂维奈托克（venetoclax）是口服给药的强效选择性BCL2抑制剂。
BCL2位于线粒体外膜，并在此抑制促凋亡蛋白，支持细胞存活。
维奈托克治疗复发性或难治性CLL患者的1期试验表明，所有CLL患者亚组均达到高缓解率，中位无进展生存期为25个月。
除肿瘤溶解综合征之外，中性粒细胞减少也是其常见副作用。
在MURANO试验中，与BR相比，固定用药时长的维奈托克（用药24个周期，每个周期28日，并且前6个周期联用利妥昔单抗）显著改善了患者生存（2年无进展生存率，84.9% vs. 36.3%）。
德国CLL研究组（German CLL Study Group）的CLL14试验也表明，在未经治老年CLL患者中，与苯丁酸氮芥+奥滨尤妥珠单抗相比，维奈托克（12个周期，并且1～6周联用奥滨尤妥珠单抗）具有显著生存获益（2年无进展生存率，88.2% vs. 64.1%）。
FDA批准了维奈托克+抗CD20抗体用于未经治或复发性CLL治疗。
接受维奈托克治疗的患者的缓解持续时间与缓解深度相关；达到完全缓解及缓解且MRD不可测患者的缓解持续时间最长，而不完全缓解、有巨大肿瘤、既往接受过BTK抑制剂治疗或者既往接受过＞三线治疗的患者缓解持续时间较短。
如果BTK抑制剂有无法接受的副作用或者如果希望接受有限时长的治疗，则维奈托克是一种吸引人的选择。
此外，对于已对激酶抑制剂（伊布替尼或艾代拉里斯）产生耐药的CLL，维奈托克也有效，其总缓解率为65%，中位无进展生存期为24.7个月。
美国已经批准伊布替尼、阿卡替尼和维奈托克用于CLL的各线治疗，因此这些药物的合理用药顺序非常值得讨论。
用于CLL一线治疗时，我们并未观察到伊布替尼和维奈托克治疗后的患者生存期有显著差异，尽管这种比较由于给要时长的不同而不尽合理（长期连续用药vs.有限时长用药）。
伏美替尼用法 -回复
伏美替尼用法-回复伏美替尼（英文名为Venetoclax）是一种抗癌药物，常用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和具有17p染色体缺失的CLL患者。
它是一种口服药物，通过抑制细胞凋亡调控蛋白（BCL-2）的功能，促使白血病细胞自行死亡。
伏美替尼的用法需要根据患者的具体情况而定，例如病情严重程度、合并症或其他治疗方案等。
以下是关于伏美替尼用法的详细介绍。
第一步：临床评估和诊断在确定使用伏美替尼治疗的病患之前，医生会根据患者的病史、疾病症状和体格检查等综合评估，以确诊慢性淋巴细胞白血病（CLL）或17p 染色体缺失的CLL。
这通常需要进行血液检测、骨髓穿刺和其他相关检查。
第二步：剂量选择和建立治疗计划伏美替尼的剂量和治疗计划需要由专业医生根据患者的具体情况来制定。
一般来说，伏美替尼的初始剂量较低并逐渐增加，以减少副作用的风险。
医生还会根据患者的身体情况、遗传基因等因素来制定个性化的治疗计划。
第三步：药物使用指导伏美替尼是一种口服药物，通常每天一次，须在医生的指导下按时服用。
通常建议在每天的相同时间服用，并且可以与食物一起服用以减少胃肠不适。
如果患者无法吞咽整颗药片，也可以将药片剪碎或研磨到细粉末并混合在软食物（如苹果酱或果泥）中服用。
第四步：治疗监测和调整在开始使用伏美替尼后，患者需要定期进行血液检测和其他相关检查，以监测治疗的效果和可能的不良反应。
医生会根据检查结果来判断是否需要调整剂量或继续治疗。
治疗监测可以帮助医生及时发现和处理可能的药物毒性，以确保疗效和安全性。
第五步：药物停用和后续处理伏美替尼通常需要长期使用，直至达到治疗目标或出现不可逆的不良反应。
在停用药物之前，医生会评估患者的疗效和安全性，并根据需要制定后续处理计划。
此外，患者在停用药物后还需要进行定期随访，并接受进一步的治疗或管理。
总结：伏美替尼是用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和具有17p染色体缺失的CLL的口服药物。
其用法需要根据患者的具体情况而定，包括剂量选择、建立治疗计划、药物使用指导、治疗监测和调整以及药物停用和后续处理。
2021年低危急性髓系白血病的规范化治疗(全文)
2021年低危急性髓系白血病的规范化治疗（全文）摘要根据基因及染色体改变急性髓系白血病可分为低危、中危和高危。
低危急性髓系白血病的预后相对较好，复发率低、生存率高，治疗原则与中危、高危急性髓系白血病不同。
本文从定义、治疗等方面对低危急性髓系白血病有关内容进行简述。
急性白血病是严重危害人类健康的重大疾病，急性髓系白血病（AML）占急性白血病60%以上，随年龄增长发病率逐渐增高，中位发病年龄为68岁［1, 2］。
国内外指南根据骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学（MICM）将AML分为低、中、高危组［3, 4, 5］。
低危AML大概占所有AML的35%左右，复发率低，生存率高，治疗策略上低危AML不同于中危和高危AML ［3， 6, 7, 8］。
一、低危AML的定义2020年美国国家综合癌症网络（NCCN）和2017年欧洲白血病网络（ELN）均将以下类型定义为低危AML：急性早幼粒细胞白血病伴t （15；17）（APL）；AML伴核结合因子（CBF）重排，包括t（8；21）和inv（16）或t（16；16）；AML染色体核型正常伴有CEBPA双突变，或NPM1突变且FLT3-ITD阴性或伴FLT3-ITD low［3, 4］。
中国2017年AML（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南定义的低危AML，除了未提及NPM1突变伴FLT3-ITD low（因当时FLT3-ITD low 的概念尚未被广泛认识），其余同2020年NCCN和2017年ELN［5］。
FLT3-ITD low是指FLT3-ITD等位基因比率（突变型/野生型）<0.5，相反，≥0.5为FLT3-ITD high［4］。
FLT3-ITD等位基因比率的半定量评估（使用DNA片段分析）确定为“FLT3-ITD”曲线除以“FLT3野生型”曲线下的面积［4］。
二、规范化治疗低危AML的治疗一般分为诱导、巩固和维持治疗，大多数患者不需要行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
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1、关于Venetoclax
Venetoclax能溶解癌细胞是蛋白质 BCL-2的抑制剂，是最新白血病药物 。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构 Walter and Eliza Hall研发，是新 一代标靶药物，会攻击引发癌病的生 物因子，BCL-2蛋白质可以有效延长 癌细胞的存活期，也就是说，如果要 有效地对抗使患者生还希望较低的癌 症细胞，就必须在最短的时间内抑制 BCL-2的生长。例如细胞结构变异。 带队研发Venetoclax的专家黄大伟 (David Huang)教授。今年黄与他团 队荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖 。
药代动力学 吸收 在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量 venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL 。 食物影响 与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加 venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。 分布 Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分 量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值 范围为256-321 L。 消除 Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。 代谢 体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有 抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。 排泄 放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收 >99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。 在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。
药效动力学 心脏电生理学 在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价 VENCLEXTA的多次剂量至1200 mg每天1次对QTc间期的影响。 VENCLEXTA对QTc间期(即，> 20 ms)无大影响和venetoclax暴露 和在QTc 间期变化间没有相互关系。
4、临床药理学
⑴用VENCLEXTA在20 mg每天1次共7天初始治疗，接着 通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400 mg 。
最新白血病治疗新药
Venetoclax
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-12-20
目录
1、关于Venetoclax 2、产品基本信息 3、原研制剂处方信息 4、临床药理学 5、适应证和用途 6、剂量和给药方法 7、美国上市信息 8、中国药品注册信息 9、欧盟上市信息
10、全球药品临床实验数据库 11、FDA溶出度方法库 12、临床诊疗指南数据库 13、美国药品说明书 14、临床结果 15、不良反应 16、未来的方向 17、合成路线 18、专利申请信息
2、产品基本信息
英文名 商品名 别名 中文名
Venetoclax
VENCLEXTA™ 4-[4-[[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl] -1-piperazinyl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl] amino]phenyl]sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)-benzamide 维特克拉
venetoclax(ABT-199)获得了FDA批准上市。 片：10 mg，50 mg，100 mg(3)
3、原研制剂处方信息
为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片 含10，50，或100 mg Venetoclax作为活性成分。 每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅 ，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外， 10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙 烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片 也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙 烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷 有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50” 或“100”。
分子结构
分子式 分子量 CAS 登录号 中间体
上市时间 制剂信息
C45H50ClN7O7S
868.44
1257044-40-8 维特克拉主要中间体有四氢吡喃-4-甲胺，4-氟-3-硝基苯磺酰胺，6-羟基咪唑并 [1,2-a]吡啶，1-BOC-哌嗪，4,4,-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯
2016年4月，艾伯维公司AbbVie Inc.最近宣布,公司开发的治疗白血病新药
5、适应和用途
VENCLEXTA is适用为有慢性淋巴细胞性 白血病(CLL)通过一种FDA批准测试检测到 有17p缺失患者的治疗，患者曽接受至少一 种以前治疗。 这个适应证是在加速批准下根据总体反应 率被批准。对这个适应证的继续批准可能 取决于在验证性试验中确证和临床获益的 描述。
6、剂量和给药方法
4、临床药理学
作用机制 Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可 利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导 肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白 直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外 膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中， venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。