简述抗急性白血病新药Clofarabine

简述抗急性白血病新药Clofarabine

发表时间：2017-01-13T18:19:58.883Z 来源：《航空军医》2016年第28期作者：孙伟孙经兴张坤

[导读] 氯法拉滨（Clofarabine，曾用名Clofarex），化学名为2—氯—9（2—脱氧—2—氟—β—D—阿拉伯糖基）—腺嘌呤，由美国伯明翰南方研究所研制。

山东力明科技职业学院山东济南 250116

【摘要】氯法拉滨（Clofarabine，曾用名Clofarex），化学名为2—氯—9（2—脱氧—2—氟—β—D—阿拉伯糖基）—腺嘌呤，由美国伯明翰南方研究所研制，是第二代嘌呤核苷类似物。氯法拉滨在细胞内经脱氧胞苷激酶磷酸化后，成为活性三磷酸盐形式，同时具有抑制细胞增殖和促细胞凋亡的作用，通过抑制DNA聚合酶和RNA还原酶而阻断DNA的合成，直接作用于线粒体，导致其释放细胞凋亡因子，如细胞色素C，从而促使肿瘤细胞凋亡。多项临床研究表明，氯法拉滨对儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）确有一定疗效，可用于顽固性和复发性ALL和AML，且耐受性良好。

【关键词】氯法拉滨；急性白血病；

氯法拉滨（Clofarabine，曾用名Clofarex），化学名为2—氯—9（2—脱氧—2—氟—β—D—阿拉伯糖基）—腺嘌呤，由美国伯明翰南方研究所研制，是第二代嘌呤核苷类似物，通过抑制DNA聚合酶及RNA还原酶的活性达到抑制肿瘤的作用。2004年12月FDA快速审批，于2005年1月首次在美国上市，2006年5月欧盟委员会也批准其上市，用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病。其分子式为C10H11C1FN5O3，相对分子质量为303.68，其注射液为无色澄清透明的灭菌氯化钠水溶液，PH值为4.5~7.5，该药是一种新型的抗癌制剂，对多种实体瘤均有作用，对急性白血病尤其有效。现就氯法拉滨的药物背景、动力学特性等方面进行综述。[1]

一、药物背景

氯法拉滨是一种嘌呤核苷类似物，核苷类似物的起源可追溯至20世纪50年代末阿糖胞苷的合成。联用阿糖胞苷与蒽环类药物，使AML （急性髓系白血病）患儿的缓解率提高了，这促进了其他阿糖腺苷类似物的发展，但由于其会被腺苷去氨酶快速去氨基。其临床活性收到限制。20世纪70年代早期，由于认识到卤代类似物可发挥抗白血病作用，便研发出了克拉屈滨，但它在胃肠道酸性环境中不稳定，且对酶裂解具有易感性。为克服上述早期核苷类似物的缺点，20世纪90年代，合成了新一代核苷类似物氯法拉滨。它对静止期和快速增殖期的细胞均有毒性，同时，在酸性环境中稳定并能抵抗磷酸酶的裂解。

二、药理作用

氯法拉滨在细胞内经脱氧胞苷激酶磷酸化后，成为活性三磷酸盐形式，同时具有抑制细胞增殖和促细胞凋亡的作用，通过抑制DNA聚合酶和RNA还原酶而阻断DNA的合成，直接作用于线粒体，导致其释放细胞凋亡因子，如细胞色素C，从而促使肿瘤细胞凋亡。

氯法拉滨进入细胞内有两种方式：1、易化扩散或主动转运。大多数细胞具有两种类型的主动核苷转运体：人类平衡核苷转运体（human equilibrative nucleoside transporter，hENT）及人类浓度核苷转运体（human concentrative nucleoside transporter，hCNT）；

2、被动转运。在高浓度及长时间暴露下，氯法拉滨还可通过被动转运进入细胞内，其中，膜核苷转运体在氯法拉滨进入细胞过程中起到重要作用。[2，4]

氯法拉滨主要通过以下途径发挥抗肿瘤作用：1、抑制DNA合成酶：氯法拉滨与脱氧三磷酸腺苷（deoxy adenosine triphosphate，dATP）竞争结合DNA多聚酶，当三磷酸氯法拉滨/dATP低时，其主要插入DNA链内部，抑制DNA修复：当比值高时，主要结合到DNA链末端，抑制DNA延长，DNA受损后启动细胞程序化凋亡；[3]

2、抑制核糖核苷酸还原酶：抑制核糖核苷酸还原酶，使细胞内三磷酸脱氧核糖核酸池数目减少，从而促进三磷酸氯法拉滨与DNA链的结合，导致DNA合成受到抑制；另一方面，还可促进核苷酶活性增加，促进核苷类似物的磷酸化，导致更多三磷酸代谢产物的积累，并延长其存留时间，达到更大的抗肿瘤作用。

3、直接诱导肿瘤细胞凋亡：氯法拉滨能够直接影响胞浆凋亡蛋白酶活化因子-1，导致半胱天冬酶活化。三磷酸氯法拉滨可与线粒体膜上的蛋白结合，进入线粒体内并积累，破坏完整的线粒体膜，导致细胞色素C凋亡诱导因子释放。

由于氯法拉滨所具有的这些作用机制，使得其不论是对于快速增殖期还是静止期的肿瘤细胞都能发挥抗肿瘤的作用。[5，6]

三、在白血病治疗中的应用

多项临床研究表明，氯法拉滨对儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）确有一定疗效，可用于顽固性和复发性ALL和AML，且耐受性良好。而本品的单药疗效临床研究显示，对本品应答的儿童病人中，30%中位生存期能达到66.6wk。

联合用药：根据细胞增殖动力学原理，在任何时间内，白血病细胞群可处于细胞周期的不同阶段，联合用药的方式，使得作用点不同的药物可以互补，能够杀死处于不同时期的更多的白细胞，提高疗效。氯法拉滨与阿糖胞苷对DNA的作用位点不同，氯法拉滨可通过抑制核苷酸还原酶，调控dCK活性，从而调控阿糖胞苷活性。氯法拉滨联合环磷酰胺对成人急性白血病爱惜吧的损害明显高于环磷酰胺，且对体内正常细胞毒性较低。[4~6]

四、不良反应

国外研究氯法拉滨化疗常见的不良反应主要为恶心呕吐腹泻等胃肠道症状，转氨酶及胆红素升高，贫血白血病减少、血小板减少、中性粒细胞减少伴发热等血液学反应及感染。较为严重的不良反应为毛细血管渗透综合征或全身炎症反应综合征，表现为呼吸窘迫、低血压、毛细血管渗漏、多脏器功能衰竭的急性发作。在治疗期间，应对病人进行密切的血液学监测，治疗前和治疗期间应接受肝功能和肾功能评估。研究提示，有35%的病人出现心脏方面的不良反应，包括心动过速、心包积液和左心室收缩功能异常等。至于这些症状是病人接受本品治疗前、治疗早期还是由病人本身的疾病引起的，其病因学尚未明确。在输注本品期间，还应监测病人的呼吸和血压，临床一旦出现系统性炎症反应综合征或毛细血管渗漏综合征的显著体征，应立即停用本品。[2~4]

总之，目前全球儿童白血病发病率较高，但针对这一病人群的有效疗法较少，氯法拉滨是复发/难治性ALL的一种有效的耐受良好的新