罕见病的遗传

罕见病的遗传
罕见病的定义：
罕见病是指那些发病率极低的疾病。

罕见疾病又称孤儿病”。

罕见病
是指盛行率低、少见的疾病
在中国没有明确的定义。

遗传病：由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。

罕见病的界定标准：
根据世界卫生组织（WHo）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65 ‰ -1‰的疾病。

世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。

例如，美
国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；日本
规定，罕见病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500 ）的疾病，中国台湾则以万
分之一以下的发病率作为罕见病的标准。

不同时间和地区，罕见病的界定标准会有所变化。

例如，艾滋病一度被定为罕见病。

又如，地中海贫血病，在北欧地区也曾被定为罕见病。

现在，这两种疾病都已是常见病。

国际罕见病日：2月29日
世界已发现罕见病种类：
根据美国国立卫生院的统计，目前已有6500种疾病被确定为罕见病。

对于罕见病，目
前我国尚无官方的权威定义，因为中国对罕见病的发病情况尚不十分清楚，而国外数据不一
定适合中国国情，这也是目前中国罕见病政策制定的困难和瓶颈。

国际确认的罕见病有五六
千种，约占人类疾病的10%。

按此比例，我国各类罕见病患者总数应有千万人之多。

罕见病分类（按临床表现）：
不正常细胞增生（瘤）先天性代谢异常脑部或神经系统病变呼吸循环系统病变消化系统病变肾脏泌尿系统病变皮肤病变肌肉病变骨及软骨病变结缔组织病变血液疾病免疫疾病内分泌疾病先天畸形综合征染色体异常其他未分类或不明原因
罕见病分类（按遗传因素分类）：
遗传病类型：
1. 染色体病或染色体综合征
指由于染色体的数目或形态、结构异常引起的疾病：
A. 结构异常：猫叫综合症（5号染色体部分缺失）
B. 数目异常
常染色体：21三体综合征（0.092% ）
性染色体：脆性X染色体综合征（男性1/4000 ,女性1/8000 ）
2. 基因异常
A. 单基因：同源染色体中来自父亲或母亲的一对染色体上基因的异常所引起的遗传病。

肝豆状核变性
B. 多基因：与两对以上基因有关的遗传病。

每对基因之间没有显性或隐性的关系，每种病由多对基因
和环境因素共同作用。

国内较为人熟知的罕见疾病包括：
苯丙酮尿症、地中海贫血、成骨不成症（俗称玻璃娃娃）、高血氨症、有机酸血症、威尔森氏症等。

简单介绍几种可遗传的罕见病：
猫叫综合征（染色体结构变异）
病症：病儿出生时体重低，平均体重低于2500g ,身长低于正常儿，平均头围31cm。

生长障碍，最显著的特征为婴儿期有微弱的、悲哀的、咪咪似猫叫的哭声。

1/3病例可有先
天性心血管畸形。

肾及各种骨骼畸形（如脊柱侧弯，并指、趾和肋骨畸形等）亦可见。

四肢肌
张力低，随年龄增长肌张力增高，反射增强。

发育明显落后，2岁时才会坐，4岁时才会走，出现一种痉挛性步态。

有些病儿似婴儿样卧床不起，不会说话或只能简单说几个字，智能低下，智商多低于20。

发病原因：
猫叫综合征（CatS Cry Syndrome ）是由于第5号染色体短臂缺失（5p缺失）所引起的染色体缺失综合征，又称5号染色体短臂缺失综合征，为最典型的染色体缺失综合征之一。

I 猫叫综合征是由一条早复制的B组第5号染色体短臂缺失所引起的，而且多数缺失是两
次断裂的结果，如果这种断裂分别发生在短臂和长臂上，将形成环状的染色体，尚有第5号
染色体易位到C、D或G组染色体上，嵌合体及臂间倒位等。

从理论上染色体部分缺失的原因至少有4种：末端缺失、中间缺失、易位和短臂内的不等互换，有人发现缺失部分均有5p14 ,因此5p14被认为是猫叫综合征的特征区。

有人报告，短臂缺失部分的长度短者为短臂的30%，长者为85% ,一般为50%，亦有报告缺失10%也可引起轻型症状。

从染色体的变化来看，第5号染色体的短臂上有发音的遗传基因，当此处缺失时，可发生发音音调的变异。

］
检查：1.外周血细胞染色体核型分析该病患儿第5对染色体中的一条发生短臂缺失，但缺失区域大小不等。

起始部位为5p14-5p15 ,造成第5号染色体短臂为单体核型：46 ,XX（XY），5p-。

该综合征患儿的缺失类型包括简单的末端缺失、中间缺失、易位型缺失以及其他类型—的缺失。

偶有嵌合体或环状染色体核型发生。

2. 羊水细胞染色体检查在孕妇妊娠中期抽取羊水，经细胞培养后作胎儿染色体核型分
析，一旦发现异常核型便可及时终止妊娠。

3. 荧光原位杂交根据猫叫综合征的关键区域特异序列选择探针，并经生物素或地高辛标
记后与被检查淋巴细胞或羊水细胞进行杂交，通过带有荧光素的亲和素显示信号进行定位，能有效地发现有无5p缺失及缺失断裂部位。

正常人细胞中可见探针杂交部位显示特异的荧光信号。

若无荧光信号，说明该部位缺失，是诊断该综合征的可靠依据。

21三体综合征（唐氏综合征、先天愚型）（染色体数目异常）
病症：智能低下、体格发育迟缓和特殊面容。

且常呈现嗜题和喂养困难。

约30 %患儿伴
有先天性心脏病等其他畸形。

因免疫功能低下，易患各种感染，白血病的发生率也增高10〜30倍。

病因：典型的唐纳氏综合症几乎都是新发生的，与父母的核型无关，它是减数分裂时不分离的结果。

不分离可以发生在第一次减数分裂，也可以发生在第二次减数分裂。

典型的21三体只有极少一部分是遗传的,［即由于母亲是三体征的患者。

除此以外，不能排除某些表型正常的母亲实际是嵌合体，只是异常的细胞比例很少，如仅见于某些组织或卵巢。

而卵
巢中的三体细胞可能导致出生三体患儿。

检查：产前筛查，超声检查，育标选择脆性X染色体综合征（性染色体数目异常）（Martin-Bell综合征）
病症：主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，
发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。

一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症，中、重度智力低下，语言行为障碍。

20%患者有癫痫发作。

过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女
性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智
力低下。

病因：现今在X脆性部们已发现了致病基因FMR-1 ,它含有（CGG）n三核甘酸重复序列，
后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp ,称为小
插入，相邻的CPg岛未被甲基化，这种前突变（PremUtatiOn ）无或只有轻微症状。

女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp ,相邻的CPG岛也被甲基化。

这种全突变（full mutation）可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。

由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。

检查：可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因唇裂基本疗法：
表现型治疗（治标）1•饮食治疗：
某些遗传病可通过控制饮食达到阻止疾病发生的目的，从而收到治疗效果。

如苯丙酮尿症的发病机理是苯丙氨酸羟化酶缺陷，使苯丙氨酸和苯丙酮酸在体内堆积而致病，
可出现患儿智力低下或成为白痴。

可是如果诊断准确，在早期最好在出生后7-10天开始着
手防治，
在出生后3个月内，给患儿低苯丙氨酸饮食，如大米、大白菜、菠菜、马铃薯、羊肉等，贝U
可促使婴儿正常生长发育。

等到孩子长大上学时，再适当放宽对饮食的限制。

2.药物治疗药物在遗传病的治疗中往往起一定的辅助作用，从而改善患者的病情，减少痛苦。

主要是对症治疗，如服止痛剂以减轻病员疼痛。

还可以改善机体代谢，如肝豆状核变性，主要是体内铜代谢障碍，使血内铜的水平升高，导致胎儿畸形。

可以服用促进铜排泄的药物，同时限制食用含铜的食物，以保持体内铜的正常水平，而达到良好的治疗效果。

还有些病如先天性低免疫球蛋白血症，可以注射免疫球蛋白制剂，以达到治疗的目的。

3 手术治疗手术矫治指采用手术切除某些器官或对某些具有形态缺陷的器官进行手术修补的方法。

如：兔唇。

根本性治疗（治本）手术矫治指采用手术切除某些器官或对某些具有形态缺陷的器官进行手术修补的方法肝豆状核变性：一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点。

苯丙酮尿症：
病症：1•典型PKU病例出生时多表现正常，在1〜6个月后婴儿逐步出现智商（IQ）降低，并出现易激惹，呕吐，过度活动或焦躁不安，有些婴儿出现湿疹。

身体或衣服可闻到特殊的气味，如霉味或“鼠味”，是该病患儿的特征性表现。

智力低下是本病最常见的症状，约90%以上的患儿可有中至重度智力低下，6个月以后IQ迅速下降，至1岁时降至50;
3岁时降到40左右；5〜6岁时测定IQ评分通常V 20,偶尔为20〜50,很少＞50。

2. 患儿1 岁后运动发育也明显落后，语言障碍最突出，可有步态笨拙、双手细震颤、协调障碍、姿势
怪异及重复性手指作态等。

行为异常表现为多动、易激惹、激越行为和情绪不稳等,见于约60%以上的患儿。

3. 癫痫发作是本病的又一特征,常在 1 岁左右发病,约25%的严重智力迟钝患儿可有癫
痫发作。

临床表现最常见为屈肌痉挛（flexor SPaSm）,其次为失神性发作和全面性强直-阵挛性发作,也可见婴儿痉挛症。

随年龄长大,婴儿痉挛发作减少,转变为小发作或大发
作。

4. 神经系统体格检查异常发现不多, 1/3 患儿正常；1/3 有轻微多动、震颤、腱反射亢进、
踝阵挛等；锥体束征较常见；不自主运动如扭转痉挛、手足徐动、肌张力障碍等以及明显小脑性共济失调也有过报道,但很少见。

严重者可出现脑性瘫痪。

5. 一般体态、生长发育多数正常；90%的患儿有黑色素缺乏,皮肤特别白, 但又不是白化
病,头发淡黄或棕色,虹膜色素淡呈棕黄色,白种人呈蓝色。

此外,小孩的前牙稀疏、骈指、脊柱裂等亦可常见。

6•脑电图检查80%可见异常。

CT可见脑萎缩。

苯丙酮尿症的症状和体征除智能低下外大部分是可逆的。

当PA浓度控制后症状可以消失，癫痫可以控制,脑电图异常可以恢复,毛发色素可以加深,身体气味可以消失。

病因：随着年龄的增大, 摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。

出生以后, 每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g ,儿童和成人增加到4g。

其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶（PAH）,但也需要辅因子参与。

如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积,在此情况下,苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。

苯丙酮尿（PKU）就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。

PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

本病为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（12q24.1 ）,该基因的微小变
异即可引起发病，并非由于基因缺失。

系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾病，以近亲结婚的子代为
多见，患儿同胞约40%患病。

由于苯丙氨酸羟化酶（Phe nylala nine
hydroxylase）基因突变，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的生化异常。

如果发生变异的碱基对不同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型PKU或轻度高苯丙氨酸血症。