Notch信号对内耳毛细胞发育的调控机制
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胞 的 Ｎｏ ｃ ｔｈ受 体 结 合 后 ， ｔｈ受 体 被 蛋 白 酶 体 切 割 ， 放 Ｎｏ ｃ 释
的７ ～分 泌 酶进 行 切 割 释放 可溶 的 Ｎｏｃ 内 片段 （Ｎ ｔ － ｔ ｈ胞 ｏｃ ｈ
ｉｔａ ］ ｎ ｒ） 。可 溶 的 Ｎｏｃ —ｉｔａ被 转 移 至 核 内 ， Ｓ （ Ｃ Ｆ ｔｈ ｎｒ 与 ｕ Ｈ） Ｂ １
１２ Ｎ ｔｈ信 号途 径 的 激 活 Ｎｏｃ ． ｏｃ ｔｈ信 号 转 导 不 需 第 二 信 使 和 蛋 白激 酶 的参 与 ， 直 接 接 收 邻 近 细胞 的信 号 并 传 到 细 可 胞 核 ， 活 相 关 转 录 因 子 的 表 达 。现 有 研 究 认 为 ， ｏｃ 激 Ｎｔ ｈ信 号途 径 的活 化 主 要 采 用 “ 步 蛋 白质 水解 模 式 ” 其 中 涉及 到 三 ， ３个 蛋 白 质 水 解 切 割 位 点 ｓ 、 ２和 Ｓ 。 全 长 新 合 成 的 ｌｓ ３
皮 发育 中可 能 具有 重 要 的作 用 。 １ １ Ｎｏｃ ． ｔｈ信 号 途 经 的 组 成 Ｎｏｃ ｔｈ信 号 途 经 是 由 Ｎ ｔｈ ｏｃ 受体 、 配体 （ Ｓ 白／ 乳 动 物 是 Ｊ ｇ ｅ Ｄ Ｉ蛋 哺 ａ ｇ ｄ蛋 白） Ｃ Ｌ 一 和 Ｓ （ 类 Ｄ ＮＡ 结 合 蛋 白 ） 组 成 。Ｎｏｃ 等 ｔｈ配 体 Ｎ 端 有 ～ 个 结 合 Ｎｏｃ ｔｈ受体 所 必 需 的 Ｄ Ｉ 基 序 。 当配 体 （ Ｄ ｌ ） Ｓ 如 ｅｔ 和相 邻 细 ａ
【 中图 分 类 号】 Ｒ ６ ． ５ ７４ ３
综 述
林昶 赵立 东 杨仕 明 审校
【 章 编 号 】 １ ０ —７ ９ （ ０ Ｏ ０ —０ ９ ～ ０ 文 ０ ６ ２ ９ ２ １ ）２ １０ ３
【 文献 标 识 码 】 Ａ
最 近研 究 认 为 ， ｏｃ Ｎ ｔｈ信 号 途 径 调 节 的侧 抑 制 参 与 哺 乳 动 物 内 耳感 觉 前 体 细 胞 定 向 分 化 为 毛 细 胞 和 支 持 细 胞 的 过 程 及 其嵌 合 体 的 形 成 ［ ， １ 在该 信 号 途 径 中 ． 用 ７ ］ 使 ～分 泌 酶 抑 制剂 后 ， ｏ ｃ 号 途 径 中级 联 反 应 效 应 被 抑 制 ， 下 游 Ｎ ｔ ｈ信 其 转 录 因子 Ｈｅ ｌ Ｈｅ ５的 表 达 减 少 ， ｓ 和 ｓ 间接 增 加 了 Ｍａｈ ｔ ｌ的
表达 ， 因而 可 能 促 进 内耳 毛细 胞 的发 育 。本 文 就 Ｎ ｔ ｏｃ ｈ信 号
途 径 参 与 毛 细胞 发 育 的调 控 机 制 作一 综 述 ， 以期 对 耳 蜗 毛 细
胞 再 生 机 理有 更 深 认 识 。 １ Ｎｏｃ ｔｈ信 号 途径
Ｎ ｔｈ 号 途 径 在 进 化 上 高 度 保 守 ， 泛 存 在 于 果 蝇 、 ｏｃ 信 广
１Ｏ ９
Ｊ ｕ ｎ ｌｏ ｄ ｏ ｏ ｙ ａ ｄ Ｓ ｅ ｃ ａ ｈ ｌ ｇ ０ ０ Ｖｏ ８ Ｎｏ ２ ｏ ｒ ａ ｆＡｕ ｉ ｌｇ ｎ ｐ ｅ ｈ Ｐ ｔ ｏｏ ｙ ２ １ ． ｌ ． ． １
・
综述 ・
Ｎｏｃ ｔｈ信 号对 内耳 毛 细胞 发 育 的调控 机制
李 丽贤
无 脊 椎 动物 和 脊 椎 动 物 中 ， 细 胞 的分 化 、 殖 和 凋 亡 及 机 对 增 体 的 整个 生 长 发 育 过 程 的 调 控 等 起 着 重 要 的作 用 。。 随 着
对 内耳 感 觉 上 皮 发 育分 子 机 制 研 究 的 深 入 ， 目前 认 为 Ｎｏｃ ｔｈ
信号 途 径 相 关 基 因 （ Ｍ 和 Ｈｅ５ 在 哺 乳 动 物 内 耳 感 觉 上 Ｈｅ ｓ）
Ｓ ｌ） 靶 基 因 的表 达 ， （ｐ ） ＨＥ ｐｔ等 ｉ Ｅ ｓ１ ／ Ｓ等 表 达 产 物 与 其 相 应 的
分化 效 应 基 因 的启 动子 特 异性 结 合 ， 阻遏 相 关 基 因 的表 达 ， 从
而影 响 毛 细胞 的分化 。参 与调 控 Ｎ ｔ ｏｃ 号 途 径 的基 因均 从 ｈ信
（ ｕ ｐ ｅｓ ｒ ｆＨａ ｌ ｓ Ｃ ｐ ｏ ｏｅ ｉ ｉ ａｔｒ１ 结 合 ， Ｓ ｐ ｒｓ ｉ ｅ ／ — ｒｍ ｔｒＢｎ ｎ Ｆ ｃ ） ｏｏห้องสมุดไป่ตู้ｒｓ ｄｇ ｏ
激 活 Ｅ（ ｐ ） ＨＥＳ（ ｎ ａ ｃｒｏ ｐｉ ｈ ｍａ ｎ— ｈ ｎ ｅ ｆ ｓ １／ Ｅ ｈ ｎ ｅ ｆｓｌ ／ ｕ ｎ Ｅ ｔ ａ ｃｒｏ
胚 胎 早 期 就开 始 表达 ， 胚 胎发 育 中起 重 要 作用 。 在 １ ３ Ｎ ｔｈ 号 传 导 途 径 与 内耳 感 觉 上 皮 的 分 化 Ｎ ｔｈ ． ｏｃ 信 ｏｃ
出具 有 核 定 位 信 号 的 胞 质 区 ＩＮ （ｎｒｃｌ ｌ ｏ ｉ ｆ Ｃ ｉｔａｅｌ ａ ｄ ｍａ ｏ ｕｒ ｎ
Ｎｏｃ ｔｈ前 体 是 胞 内 非 活化 分 子 ， 被 蛋 白质 水 解 切 割 后 才 具 需 有 活 性 。步骤 如下 ： 分 泌 运 输 中 ， ｏ ｃ ① Ｎ ｔｈ前 体 首 先 被 高 尔 基体内的 Ｆ ｒ ｕｉ 白 酶 进 行 ｓ ｎ蛋 １位 点 切 割 ， 成 的 两 部 分 通 形 过 钙 依 赖性 非 共 价 键 结 合 形 成 的 异 二 聚 体 ，成 熟 的 Ｎ ｔ ｏｃ ｈ 受 体被 运输 到细 胞 表 面 。② 配体 结 合 到 Ｎｏｃ 一 ｔｈ胞 外 区 后 ， Ａ Ａ 金 属 蛋 白 酶 家 族 的 Ｔ Ｃ Ｋｕ 在 受 体 的 Ｓ Ｄ Ｍ Ａ Ｅ／ ｚ ２位 点 切 割 ， 放 出 胞 外 部 分 ， 下 膜 黏 连 的 胞 内 部 分 （Ｎ ｔ — ｉ 释 留 ｏｃ ｎ ｈ — ｔ ＇ 。③ 在跨 膜 区 Ｓ ｒＩ ａ、 Ｍ） ３位点 被早 老 素 （ｐｅｅ ｉｎ Ｐ ）依 赖 ｒｓｎ ｉ ， Ｓ ｌ
的７ ～分 泌 酶进 行 切 割 释放 可溶 的 Ｎｏｃ 内 片段 （Ｎ ｔ － ｔ ｈ胞 ｏｃ ｈ
ｉｔａ ］ ｎ ｒ） 。可 溶 的 Ｎｏｃ —ｉｔａ被 转 移 至 核 内 ， Ｓ （ Ｃ Ｆ ｔｈ ｎｒ 与 ｕ Ｈ） Ｂ １
１２ Ｎ ｔｈ信 号途 径 的 激 活 Ｎｏｃ ． ｏｃ ｔｈ信 号 转 导 不 需 第 二 信 使 和 蛋 白激 酶 的参 与 ， 直 接 接 收 邻 近 细胞 的信 号 并 传 到 细 可 胞 核 ， 活 相 关 转 录 因 子 的 表 达 。现 有 研 究 认 为 ， ｏｃ 激 Ｎｔ ｈ信 号途 径 的活 化 主 要 采 用 “ 步 蛋 白质 水解 模 式 ” 其 中 涉及 到 三 ， ３个 蛋 白 质 水 解 切 割 位 点 ｓ 、 ２和 Ｓ 。 全 长 新 合 成 的 ｌｓ ３
皮 发育 中可 能 具有 重 要 的作 用 。 １ １ Ｎｏｃ ． ｔｈ信 号 途 经 的 组 成 Ｎｏｃ ｔｈ信 号 途 经 是 由 Ｎ ｔｈ ｏｃ 受体 、 配体 （ Ｓ 白／ 乳 动 物 是 Ｊ ｇ ｅ Ｄ Ｉ蛋 哺 ａ ｇ ｄ蛋 白） Ｃ Ｌ 一 和 Ｓ （ 类 Ｄ ＮＡ 结 合 蛋 白 ） 组 成 。Ｎｏｃ 等 ｔｈ配 体 Ｎ 端 有 ～ 个 结 合 Ｎｏｃ ｔｈ受体 所 必 需 的 Ｄ Ｉ 基 序 。 当配 体 （ Ｄ ｌ ） Ｓ 如 ｅｔ 和相 邻 细 ａ
【 中图 分 类 号】 Ｒ ６ ． ５ ７４ ３
综 述
林昶 赵立 东 杨仕 明 审校
【 章 编 号 】 １ ０ —７ ９ （ ０ Ｏ ０ —０ ９ ～ ０ 文 ０ ６ ２ ９ ２ １ ）２ １０ ３
【 文献 标 识 码 】 Ａ
最 近研 究 认 为 ， ｏｃ Ｎ ｔｈ信 号 途 径 调 节 的侧 抑 制 参 与 哺 乳 动 物 内 耳感 觉 前 体 细 胞 定 向 分 化 为 毛 细 胞 和 支 持 细 胞 的 过 程 及 其嵌 合 体 的 形 成 ［ ， １ 在该 信 号 途 径 中 ． 用 ７ ］ 使 ～分 泌 酶 抑 制剂 后 ， ｏ ｃ 号 途 径 中级 联 反 应 效 应 被 抑 制 ， 下 游 Ｎ ｔ ｈ信 其 转 录 因子 Ｈｅ ｌ Ｈｅ ５的 表 达 减 少 ， ｓ 和 ｓ 间接 增 加 了 Ｍａｈ ｔ ｌ的
表达 ， 因而 可 能 促 进 内耳 毛细 胞 的发 育 。本 文 就 Ｎ ｔ ｏｃ ｈ信 号
途 径 参 与 毛 细胞 发 育 的调 控 机 制 作一 综 述 ， 以期 对 耳 蜗 毛 细
胞 再 生 机 理有 更 深 认 识 。 １ Ｎｏｃ ｔｈ信 号 途径
Ｎ ｔｈ 号 途 径 在 进 化 上 高 度 保 守 ， 泛 存 在 于 果 蝇 、 ｏｃ 信 广
１Ｏ ９
Ｊ ｕ ｎ ｌｏ ｄ ｏ ｏ ｙ ａ ｄ Ｓ ｅ ｃ ａ ｈ ｌ ｇ ０ ０ Ｖｏ ８ Ｎｏ ２ ｏ ｒ ａ ｆＡｕ ｉ ｌｇ ｎ ｐ ｅ ｈ Ｐ ｔ ｏｏ ｙ ２ １ ． ｌ ． ． １
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Ｎｏｃ ｔｈ信 号对 内耳 毛 细胞 发 育 的调控 机制
李 丽贤
无 脊 椎 动物 和 脊 椎 动 物 中 ， 细 胞 的分 化 、 殖 和 凋 亡 及 机 对 增 体 的 整个 生 长 发 育 过 程 的 调 控 等 起 着 重 要 的作 用 。。 随 着
对 内耳 感 觉 上 皮 发 育分 子 机 制 研 究 的 深 入 ， 目前 认 为 Ｎｏｃ ｔｈ
信号 途 径 相 关 基 因 （ Ｍ 和 Ｈｅ５ 在 哺 乳 动 物 内 耳 感 觉 上 Ｈｅ ｓ）
Ｓ ｌ） 靶 基 因 的表 达 ， （ｐ ） ＨＥ ｐｔ等 ｉ Ｅ ｓ１ ／ Ｓ等 表 达 产 物 与 其 相 应 的
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（ ｕ ｐ ｅｓ ｒ ｆＨａ ｌ ｓ Ｃ ｐ ｏ ｏｅ ｉ ｉ ａｔｒ１ 结 合 ， Ｓ ｐ ｒｓ ｉ ｅ ／ — ｒｍ ｔｒＢｎ ｎ Ｆ ｃ ） ｏｏห้องสมุดไป่ตู้ｒｓ ｄｇ ｏ
激 活 Ｅ（ ｐ ） ＨＥＳ（ ｎ ａ ｃｒｏ ｐｉ ｈ ｍａ ｎ— ｈ ｎ ｅ ｆ ｓ １／ Ｅ ｈ ｎ ｅ ｆｓｌ ／ ｕ ｎ Ｅ ｔ ａ ｃｒｏ
胚 胎 早 期 就开 始 表达 ， 胚 胎发 育 中起 重 要 作用 。 在 １ ３ Ｎ ｔｈ 号 传 导 途 径 与 内耳 感 觉 上 皮 的 分 化 Ｎ ｔｈ ． ｏｃ 信 ｏｃ
出具 有 核 定 位 信 号 的 胞 质 区 ＩＮ （ｎｒｃｌ ｌ ｏ ｉ ｆ Ｃ ｉｔａｅｌ ａ ｄ ｍａ ｏ ｕｒ ｎ
Ｎｏｃ ｔｈ前 体 是 胞 内 非 活化 分 子 ， 被 蛋 白质 水 解 切 割 后 才 具 需 有 活 性 。步骤 如下 ： 分 泌 运 输 中 ， ｏ ｃ ① Ｎ ｔｈ前 体 首 先 被 高 尔 基体内的 Ｆ ｒ ｕｉ 白 酶 进 行 ｓ ｎ蛋 １位 点 切 割 ， 成 的 两 部 分 通 形 过 钙 依 赖性 非 共 价 键 结 合 形 成 的 异 二 聚 体 ，成 熟 的 Ｎ ｔ ｏｃ ｈ 受 体被 运输 到细 胞 表 面 。② 配体 结 合 到 Ｎｏｃ 一 ｔｈ胞 外 区 后 ， Ａ Ａ 金 属 蛋 白 酶 家 族 的 Ｔ Ｃ Ｋｕ 在 受 体 的 Ｓ Ｄ Ｍ Ａ Ｅ／ ｚ ２位 点 切 割 ， 放 出 胞 外 部 分 ， 下 膜 黏 连 的 胞 内 部 分 （Ｎ ｔ — ｉ 释 留 ｏｃ ｎ ｈ — ｔ ＇ 。③ 在跨 膜 区 Ｓ ｒＩ ａ、 Ｍ） ３位点 被早 老 素 （ｐｅｅ ｉｎ Ｐ ）依 赖 ｒｓｎ ｉ ， Ｓ ｌ