西药学离子通道概论和钙通道阻滞药

地尔硫卓 70~90％ （口服）
40-65%
＜1min（i.v） 5-20min （口服,舌下）
＜3min（i.v） ＞30min(口服)
4h 3-4h
90％与血 浆蛋白结 合
70-80％ 与血浆蛋 白结合
肝脏代谢
80% 原 药 及 代谢产物由 尿排出
肝脏灭活后 由粪便排出
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第三节 钙通道阻滞药
细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道； 北非蝎毒素（charybdotoxin, CTX）、树眼镜蛇毒素 （dendrotoxin, DTX），可选择性阻滞瞬间外向钾电流。 2.非选择性PCBs：主要是四乙基铵（tetraethylammonium, TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP）。 3.磺酰脲类降糖药，如格列本脲（glibenclamide）选择性 阻滞ATP敏感的钾通道。 4.新Ⅲ类抗心律失常药：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延 长动作电位时程。
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第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
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第二节 作用于离子通道的药物
（二）钾通道开放药 钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）
是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性， 促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药 （ PCOs ） 都 是 作 用 于 KATP 通 道 的 ， 如 克 罗 卡 林 （cromakalim）。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛 和心肌梗死等的治疗。
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第一节 离子通道概论
一、离子通道的特性 1. 离子选择性： 某一种离子只能通过与其相应的通道跨
膜扩散。 2. 门控特性： 离子通道一般都具有相应的闸门，通道
闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。
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第一节 离子通道概论
二、离子通道的分类
1.电压门控离子通道（voltage gated channels）：
滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性
疾病。
（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较
为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。
3．抗动脉粥样硬化作用
平滑肌增生、脂质沉积、纤维化等动脉粥样硬化病理过程与
20钙20/1有1/4关。
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第三节 钙通道阻滞药
4．对红细胞和血小板结构与功能的影响 钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞 的损伤。钙通道阻滞药对血小板活化具有抑制作用。
【临床应用】
钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系 统疾病，近年也试用于其他系统疾病。
1. 高血压
2. 心绞痛
3. 心律失常
4. 脑血管疾病
尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的 脑血管痉挛及脑栓塞。
• 其他
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钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和
地尔硫卓可改善大多数雷诺病患者的症状。还用于预
道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药， 抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上 使用的I类抗心律失常药为一类重要的 作用于钠通道的抗心律失常药。
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第二节 作用于离子通道的药物
二、作用于钾通道的药物
（一）钾通道阻滞药（potassium channel blockers, PCBs） 1.选择性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌
即膜电压变化激活的离子通道。
2.配体门控离子通道（ligand gated channels）：
由递质与通道蛋白分子上的结合位点相
结合而开启。
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第一节 离子通道概论
（一）钠通道 钠通道（sodium channels）是选择性允许Na+ 跨
膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力 学及生理意义研究得比较清楚。钠通道主要是电压 门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传 导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠 通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。 现已克隆出9种人类钠通道基因。
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第三节 钙通道阻滞药
二、钙通道阻滞药的作用机制 L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同
类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合 受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕 米）及硫氮 类结合点在细胞膜内侧，二氢
吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞 膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结 合后，通过降低通道的开放概率（p）来减 少外Ca2+内流量。
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第三节 钙通道阻滞药
三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用
【药理作用】
1．对心肌的作用
（1）负性肌力作用
（2）负性频率和负性传导作用
2．对平滑肌的作用
（1）血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，
对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感。脑血管也较敏
感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道阻
防动脉粥样硬化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用
于支气管哮喘、偏头痛等。现证实维拉帕米可减缓肿
瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药
性逆转剂。
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第一节 离子通道概论
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
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第一节 离子通道概论
（三）钾通道
钾通道（potassium channel）是选择性允 许K+跨膜通过的离子通道。
5. 排钠利尿作用 钙通道阻滞药不伴有水、钠潴留，降压同时可增加肾血
流。
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第三节 钙通道阻滞药
表21-1 三种钙通道阻滞药心血管效应的比较
负性肌力 负性频率 冠脉扩张 外周血管扩张
维拉帕米
＋
硝苯地平
－
地尔硫卓
＋
＋＋ － ＋
＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋
＋＋ ＋＋＋
＋
（注：＋~＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）
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教学基本要求
掌握： 1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。 2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用 及临床应用。
熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 了解：离子通道的分子结构及门控机制；
作用于离子通道的药物。
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第一节 离子通道概论
离子通道（ion channels）是细胞膜 中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层 膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道， 对某些离子能选择通透，其功能是细胞 生物电活动的基础。
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第三节 钙通道阻滞药
表21-2- 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35%
＜1.5min（i.v） 6h 30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
硝苯地平 ＞90％（口 45-70% 服,舌下）
（五）维持细胞正常形态和功能完整性
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第一节 离子通道概论
五、离子通道的分子结构及门控机制
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第一节 离子通道概论
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第一节 离子通道概论
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第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通
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第三节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药（calcium channel blockers），又称钙拮抗药 （calcium antagonists）是一类选 择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+ 内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
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第三节 钙通道阻滞药
一、钙通道阻滞药分类 1.二氢吡啶类（dihydropyridines, DHPs）： 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼 群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼 莫地平（nimodipine）等。 2.苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs）： 地尔硫zhuo（diltiazem）、克仑硫zhuo（clentiazem）、 二氯呋利（diclofurine）等。 3.苯烷胺类（phenylalkylamines, PAAs）： 维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻 帕米（tiapamil）等。
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第一节 离子通道概论
（二）钙通道 钙通道（calcium channels）在正常情况下为细
胞外Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。膜上存在两大 类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙 通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的 电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时 外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是 心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。
西药学离子通道概论和钙通道阻滞 药
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
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内容提要
3.钙通道阻滞药 （1）钙通道阻滞药概念 （2）钙通道阻滞药分类 （3）钙通道阻滞药作用机制 （4）钙通道阻滞药药理作用及临床应用
钾通道按其电生理特性不同分为：
1.电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通 道IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。 2.钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK） 和低（SK）电导钙依赖性钾通道3个亚型。 3. 内 向 整 流 钾 通 道 ， 包 括 内 向 整 流 钾 通 道 （KIR），ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激 活的钾通道（KAch）。
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第三节 钙通道阻滞药
【体内过程】 钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效
应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为 最高，生物利用度65%~90%。钙通道阻滞药与 血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药 都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低 的物质，然后经肾脏排出。
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第一节 离子通道概论
四、离子通道的生理功能 （一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性
形成动作电位，传递信号、调节机能活动
（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联
产生动作电位→肌肉收缩、腺体分泌 关键环节：Ca2+内流
（三）调节血管平滑肌的舒缩活动 （四）参与细胞跨膜信号转导过程
神经-肌肉接头信号转导：电压门控钙通道 CNS突触传递：电压门控通道、化学门控通道