药物化学 第九章 心血管系统药物

第二节
抗心绞痛药物
抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏 的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状 动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。
硝酸酯及亚硝酸酯类 钙通道阻滞剂 受体阻断剂：普萘洛尔、阿替洛尔 其他类
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一、硝酸酯及亚硝酸酯
药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，
从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。
不稳定
尼群地平
有手性
H3COOC H3C NO2
NO2 NO
光
* N H
COOCH2CH3 CH3
N
+
N
遇光极不稳定，生成有害的亚硝基苯吡啶类，故应 避光。
临床用其外消旋体。适用于冠心病及高血压。
氨氯地平
有手性药用 外消旋体
H3COOC CH3 * N H
Cl COOCH2CH3 O NH2
(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4二氢- 6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。 用于治疗高血压和缺血性心脏病。起效较慢，降压作 用持续时间较长，降压作用稳定。
.
顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基] -2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基 -2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓4(5H)-酮盐酸盐
HCl
2. 芳烷基胺类
盐酸维拉帕米
（异搏定，戊脉安）
OCH3 CH3 N OCH3 NC * CH3 CH3 HCl
CH3O CH3O
左旋体：室上性心动过速；右旋体：心绞痛。用 外消旋体，为心律失常药。
3. 苯并噻氮卓类（具有高选择性的钙拮抗剂）
盐酸地尔硫卓（硫氮卓酮）
OCH3
S N
* *
H H O O O
第一节 调血脂药
• 案例9-1 老李在医院体检中发现血脂项目中除甘油三酯 远高于正常值外，其他值在正常范围。 • 问题： 1.降血脂药主要是降低血液中哪些成分的含量? 2.按作用机理降血脂药分为哪些类型? 3.该病人应该选择哪些降血脂药？
第一节
调血脂药
• 血脂有两个来源：（1）外源性：从食物摄取的脂类经消化 吸收进入血液；（2）内源性：由肝、脂肪细胞以及其他组 织合成后释入血液。 • 血浆中的脂质组成复杂，主要包含胆固醇、甘油三脂和磷 脂等。血脂与血浆中的蛋白质结合， 称为脂蛋白，包括乳 靡微粒、极低密度脂蛋白（VLDL ）、低密度脂蛋白（LDL） 和高密度脂蛋白（HDL ）。人体高脂血症主要是VLDL与LDL 增多，血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 • 本类药物可以减少体内胆固醇的吸收、防止和减少脂类的 合成，促进脂质的代谢而产生降血脂的作用。故又被称作 动脉粥样硬化防治药。 • 常用的降血脂药可分成苯氧乙酸类，烟酸类，羟甲戊二酰 辅酶A还原酶抑制剂等。
洛伐他汀——前药
HO O O O
O
内酯环水解开 环为活化形式
不溶于水
H
多氢萘母环
辛伐他汀——前药
HO O O O H
O
内酯环水解开 环为活化形式
与洛伐他汀不同之处
本品主要降低总胆固醇、LDL以及VLDL的血清浓度，中等 程度地提高HDL的水平，同时降低甘油三酯的血浆浓度。 比洛伐他汀疗效强，并且长效，副作用小。
二、烟酸类
COOH N N N CH3 CONH2 N F N COOH
烟酸
尼古丁
N O O O Cl
烟酰胺
O O O
5-氟烟酸
O O N
O O Cl CH3 CH3
CH3 CH3
依托贝特 互联体前药
氯烟贝特
三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类(Statins)
HMG-CoA还原酶是在体内生物合成胆固醇的限速酶，通过 抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平，对原发性高 胆固醇酯血症的疗效确切。
一、苯氧乙酸类
氯贝丁酯（安妥明、冠心平）
1962年
双贝特
Cl CH3 O C COOCH2 CH3 CH2 CH3 O C COOCH2 CH3
作用强度和持续时间 都稍优于氯贝丁酯。
O O Cl O CH3 CH3 CH3
Cl
活性代谢物
用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症，主要降低 极低密度脂蛋白(VLDL) 。
非诺贝特——前药
与氯贝丁酯不同之处
O H3C CH3 O CH3 O O CH3
Cl
活性代谢物
疗效较氯贝丁酯优，且耐受性好，副反应小， 对各种类型的高血脂均有效。
苯氧乙酸类调血脂药物构效关系： （1）结构可分为芳基和脂肪酸两部分。 （2）结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸 的部分是该类药物具有活性的必要条 件。 （3）芳环部分保证了药物的亲脂性，增加 芳环有活性增强的趋势。 （4）脂肪链上季碳原子不是必要结构。 （5）苯的对位取代和氯取代都不是必需的。
扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时 间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。
二、钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂） （Calcium antagonist，Ca-A）
钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩耦联中的关 键物质。Ca-A在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律 失常和抗高血压的作用，是一类治疗心血管系统疾 病的重要药物。
二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、 氨氯地平 芳烷基胺类：盐酸维拉帕米 苯噻氮卓类：盐酸地尔硫卓 三苯哌嗪类：桂利嗪
1. 二氢吡啶类 • 二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强 的一类Ca-A。
• 硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈， 特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代二 氢吡啶类的代表。
• 第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维持时 间长。尼莫地平（Nieardipine）和氨氯地平 （Amlodipine）都属于第二代二氢吡啶类抗心绞 痛药。
硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）
无手性
H3COOC H3 C N H NO2 COOCH3 CH3
2,6-二甲基-4-(2硝基苯基)-1,4-二 氢- 3,5-吡啶二甲 酸二 甲酯 用于治疗冠心病， 缓解心绞痛。还适 用于各类高血压。
硝酸甘油
O2NO
ONO2 ONO2
浅黄色油状液体
遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收 迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性 发作治疗。
硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）
活 性 代 谢 物
H O O2NO
H ONO2
易水解
* * * *O
H
易爆炸
H
1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯