第七章镇痛药
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δ受体激动剂：大脑中有多肽物质，已有品 种应用于临床；
第一节 吗啡及其衍生物
1 发现和来源
阿片（opiuwk.baidu.com）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被 划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物 碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。
1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学 结构，1952年完成了化学全合成工作。
苯哌利定 匹米诺定
1.2.2 将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再 引入甲基，得到α，β－罗定；镇痛作用增强。
α－罗定
β－罗定
镇痛作用： α－罗定与吗啡相当，β－罗定是倍吗啡5倍 。
1.2.3 4-位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强: 4－苯胺基哌啶类镇痛药。
芬太尼（Fentanyl），镇痛作用是哌替啶的500倍，吗 啡的80倍；但作用时间短，有成瘾性。
CH2CH2 N 3
COC2H5 1
N
2
2 氨基酮类或苯基丙胺类（Ｐhenylpropylamines）
H 3C H 3C
CH3 O
N
C H 2C H 3
美沙酮
美沙酮构象
美沙酮可看成开环类哌替啶。
CH3 N X
哌替啶
R R=H， X=CO 2C2H5
H
+N
CH3
D
吗啡
H
OH
C
B
EO
A
OH
O
C 6H 5 C 6H 5
C C2H5
C
CH3
CH2CH N CH3
CH3
美沙酮
C CH2
Hydrochloride
应用： 哌替啶为μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用
时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手 术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起 镇静作用。
特征反应： 其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，
生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。
C H 3 N
H 5C 6
O C O C 2H 5
N CH3
哌替啶
CH3 N
D
X
A
R R =H ， X=C O 2C 2H 5
为典型的μ受体激动剂，
镇痛作用相当于吗啡的l／
6～l／8，作用时间较短,第一
个合成镇痛药。
同型原理：
H
H
+N
CH3
D
OH C
B
EO
吗啡
A OH
1.2结构改造和构效关系
1.2.1哌啶环N上用较大烷基取代，可增强镇痛作用。
神经痛觉。具有中枢副作用（麻醉、抑制呼吸、成瘾， 有戒断症。
1973nian ，发现阿片受体（Opioid receptors）
阿片受体的亚型： μ、κ（kappa）、δ受体，进一步可分为 μ1…, κ1…和δ1…。
μ受体激动剂：成瘾性高，副作用大；
κ受体激动剂：成瘾性较低，副作用小， 近年来有较多研究；
O H
C 6H 5
O 2N
+
C O O C 2H 5
N O 2
N O 2
C H 3 N
O H
O 2N C 6H 5
N O 2
C O O C 2H 5
N O 2
代谢：
H5C6 COOC2H5
N CH3
H5C6 COOC2H5
N H
去甲基哌替啶
H5C6 COOH
N CH3
H5C6 COOH
N H
去甲哌替啶酸
1.2.3 在芬太尼哌啶环4－位引入含氧基团，N－上 连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。
1.3 代表药物
盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 又名：杜冷丁（Dolantin ）
CH3 N
HCl
OO
1-甲基-4-苯基-4－哌啶甲酸乙酯盐酸盐 4-phenyl-1-methyl-4－piperidine carboxylic acid ethyl ester
第七章 镇痛药 （Analgescis）
疼痛: 是人类的一个基本感觉。各种疾病都能带来疼痛感。
镇痛药： 作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它
感受的药物 阿片样镇痛剂：鸦片 吗啡
与解热镇痛药区别：机理 解热镇痛药与花生四烯合成和代谢有关，一般消炎止
痛。 镇痛药作用于阿片受体（Opoid receptor），抑制
propanamine citrate
作用和应用： 为μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和
作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作 用强于吗啡75-100倍。临床用于外科手术中和 手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉 用药。经皮肤给药，在3天内药物将以恒定的 速率释放。临床上用于癌症等止痛。
合成P141：
“ 555”
4）B/C顺式、C/D反式、C/D反式； 5）质子化状态时的构象成三维的“T”形。
3 性质
生物活性： 立体结构决定吗啡活性 左旋吗啡---有生物活性，镇痛，易成瘾； 右旋吗啡---没有生物活性。
物理和化学性质： 1）3位OH酚：弱酸性，17位N碱性------酸碱两性；
2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑 吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在 碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色， 醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑 吗啡作限量检查。
2 吗啡的结构
16 N C H 3
D
10 9
H
1
11B 15 14
8
12
2A
13 C
7
E HO 3 4 O 5
6
OH
H
+N
CH3
D
H
OH
C
B
EO
A
OH
1）五个环：菲环结构的生物碱； 2）5个手性中心：5R，6S，9R，13S, 14R，立体结构复杂； 3）5个重要官能团：3-羟基，6-羟基，7，8-双键，17-叔胺基， 二氢呋喃环；
3）氧化反应：光照条件下，3位羟基被氧化，N被氧化
4）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成 亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应， 可供鉴别。
4 吗啡的构效关系和结构改造（P136）
帝巴因，天然阿片成 分，但是产生惊厥副 作用。具有双烯结构。
第二节 合成镇痛药
1、哌啶类（Piperidines） 1.1 概述
H5C6 COOR
N CH3 H5C6 COOR
N H
合成：课本P140
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
C 6H 5
COC 2 H 5
N
CH 2 COOH H O COOH
CH 2 COOH N
CH 2 CH 2 C 6 H 5 芬 太尼 （ Fentany l）
名称： N-苯基-N-［1-（2-苯乙基）-4-哌啶基］丙酰胺枸橼酸盐 N-phenyl-N- ［ 1- （ 2-phenylethyl ） - 4 -piperidinyl
第一节 吗啡及其衍生物
1 发现和来源
阿片（opiuwk.baidu.com）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被 划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物 碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。
1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学 结构，1952年完成了化学全合成工作。
苯哌利定 匹米诺定
1.2.2 将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再 引入甲基，得到α，β－罗定；镇痛作用增强。
α－罗定
β－罗定
镇痛作用： α－罗定与吗啡相当，β－罗定是倍吗啡5倍 。
1.2.3 4-位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强: 4－苯胺基哌啶类镇痛药。
芬太尼（Fentanyl），镇痛作用是哌替啶的500倍，吗 啡的80倍；但作用时间短，有成瘾性。
CH2CH2 N 3
COC2H5 1
N
2
2 氨基酮类或苯基丙胺类（Ｐhenylpropylamines）
H 3C H 3C
CH3 O
N
C H 2C H 3
美沙酮
美沙酮构象
美沙酮可看成开环类哌替啶。
CH3 N X
哌替啶
R R=H， X=CO 2C2H5
H
+N
CH3
D
吗啡
H
OH
C
B
EO
A
OH
O
C 6H 5 C 6H 5
C C2H5
C
CH3
CH2CH N CH3
CH3
美沙酮
C CH2
Hydrochloride
应用： 哌替啶为μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用
时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手 术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起 镇静作用。
特征反应： 其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，
生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。
C H 3 N
H 5C 6
O C O C 2H 5
N CH3
哌替啶
CH3 N
D
X
A
R R =H ， X=C O 2C 2H 5
为典型的μ受体激动剂，
镇痛作用相当于吗啡的l／
6～l／8，作用时间较短,第一
个合成镇痛药。
同型原理：
H
H
+N
CH3
D
OH C
B
EO
吗啡
A OH
1.2结构改造和构效关系
1.2.1哌啶环N上用较大烷基取代，可增强镇痛作用。
神经痛觉。具有中枢副作用（麻醉、抑制呼吸、成瘾， 有戒断症。
1973nian ，发现阿片受体（Opioid receptors）
阿片受体的亚型： μ、κ（kappa）、δ受体，进一步可分为 μ1…, κ1…和δ1…。
μ受体激动剂：成瘾性高，副作用大；
κ受体激动剂：成瘾性较低，副作用小， 近年来有较多研究；
O H
C 6H 5
O 2N
+
C O O C 2H 5
N O 2
N O 2
C H 3 N
O H
O 2N C 6H 5
N O 2
C O O C 2H 5
N O 2
代谢：
H5C6 COOC2H5
N CH3
H5C6 COOC2H5
N H
去甲基哌替啶
H5C6 COOH
N CH3
H5C6 COOH
N H
去甲哌替啶酸
1.2.3 在芬太尼哌啶环4－位引入含氧基团，N－上 连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。
1.3 代表药物
盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 又名：杜冷丁（Dolantin ）
CH3 N
HCl
OO
1-甲基-4-苯基-4－哌啶甲酸乙酯盐酸盐 4-phenyl-1-methyl-4－piperidine carboxylic acid ethyl ester
第七章 镇痛药 （Analgescis）
疼痛: 是人类的一个基本感觉。各种疾病都能带来疼痛感。
镇痛药： 作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它
感受的药物 阿片样镇痛剂：鸦片 吗啡
与解热镇痛药区别：机理 解热镇痛药与花生四烯合成和代谢有关，一般消炎止
痛。 镇痛药作用于阿片受体（Opoid receptor），抑制
propanamine citrate
作用和应用： 为μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和
作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作 用强于吗啡75-100倍。临床用于外科手术中和 手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉 用药。经皮肤给药，在3天内药物将以恒定的 速率释放。临床上用于癌症等止痛。
合成P141：
“ 555”
4）B/C顺式、C/D反式、C/D反式； 5）质子化状态时的构象成三维的“T”形。
3 性质
生物活性： 立体结构决定吗啡活性 左旋吗啡---有生物活性，镇痛，易成瘾； 右旋吗啡---没有生物活性。
物理和化学性质： 1）3位OH酚：弱酸性，17位N碱性------酸碱两性；
2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑 吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在 碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色， 醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑 吗啡作限量检查。
2 吗啡的结构
16 N C H 3
D
10 9
H
1
11B 15 14
8
12
2A
13 C
7
E HO 3 4 O 5
6
OH
H
+N
CH3
D
H
OH
C
B
EO
A
OH
1）五个环：菲环结构的生物碱； 2）5个手性中心：5R，6S，9R，13S, 14R，立体结构复杂； 3）5个重要官能团：3-羟基，6-羟基，7，8-双键，17-叔胺基， 二氢呋喃环；
3）氧化反应：光照条件下，3位羟基被氧化，N被氧化
4）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成 亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应， 可供鉴别。
4 吗啡的构效关系和结构改造（P136）
帝巴因，天然阿片成 分，但是产生惊厥副 作用。具有双烯结构。
第二节 合成镇痛药
1、哌啶类（Piperidines） 1.1 概述
H5C6 COOR
N CH3 H5C6 COOR
N H
合成：课本P140
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
C 6H 5
COC 2 H 5
N
CH 2 COOH H O COOH
CH 2 COOH N
CH 2 CH 2 C 6 H 5 芬 太尼 （ Fentany l）
名称： N-苯基-N-［1-（2-苯乙基）-4-哌啶基］丙酰胺枸橼酸盐 N-phenyl-N- ［ 1- （ 2-phenylethyl ） - 4 -piperidinyl