盐酸昂丹司琼胃漂浮型缓释片的制备-申请书

[6]Groning R,Heun G.Drug Dev Ind Pharm,1984;10(4):527
[7]李莉华,李水林,王艳萍,等.胃内滞留漂浮型缓释片的研究概况[J],药学实践杂志,2005,23(3):142-145.
[8]Thanoo BC,Sunny MC,Jayakrishnan A,J Pharm Pharmacol,1993;45:21
作为一代新型的缓、控释制剂，胃内滞留制剂不仅可以促进药物的吸收而且也可以起到胃部靶向作用。因此，开发胃内滞留制剂对于提高我国制剂水平、减少对发达国家的制剂依赖都具有重要的意义。
2．国内外相关行业现状、发展趋势、市场需求、预期经济和社会效益分析
昂丹司琼是由英国葛兰素公司于1990年开发成功的，1991年2月经FDA批准在美国上市，我国于1990年起进口该产品，1996年国产昂丹司琼注射液及片剂上市。2001年昂丹司琼单药国内销售额近6亿元，国外年销售额已超过10亿美元。
本课题根据流体动力学平衡控释系统(HBS)原理研制了盐酸昂丹司琼胃漂浮型缓释片，并对其体外释放性能进行研究。使药物在体内不易被破坏，延长了药物在胃中的滞留时间，提高了生物利用度，减少了给药次数，达到高效长效的目的。
二．立项依据（800-1000字）
1．课题研究的目的、意义
基于昂丹司琼强效、高选择性同时副作用小的优点，其应用趋势正不断扩大。但由于价格昂贵，使用时需衡量疗效与费用的关系。因而将其制成胃内滞留漂浮型缓释片，延长药物的释放时间，改善药物吸收，提高生物利用度。从而间接地降低了患者的用药负担。
UV-260型紫外分光光度计(日本岛津)；
TDP单冲压片机(上海第一制药厂)；
ZRS-4智能溶出液(天津大学无线电厂)。
2、实验所需试剂及辅料
昂丹司琼对照品(西南合成制药厂,含量99.98%)；
盐酸昂丹司琼原料(西南合成制药厂)；
羟丙甲纤维素(HPMC)(福州化工二厂)；
十八醇(上海市海星技术开发公司进口分装)；
丙烯酸树脂Ⅱ号(连云港制碘厂)；
其他辅料均符合中国药典2010年版规定；所用试剂皆为分析纯。
5．预期成果及可行性分析（成本、应用前景、环境问题、知识产权等）
预期结果：所制备的片剂外观光洁,漂浮情况和释放度良好，具有有明显缓释作用。
可行性：1、该药在肿瘤辅助治疗领域占有很重要的位置，赋予其新剂型后，能够及大地提高药效，同时降低用药成本。
胃内漂浮型给药系统是由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成的胶囊剂、片剂或其他剂型。口服遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004~1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影响，成为长时间滞留于胃中的药物贮库，药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移（扩散或溶蚀释放），直到所负载的药物释放完全。
一.简表
课题名称
盐酸昂丹司琼胃漂浮型缓释片的制备
姓名
学号
班级
课题
简介
课题简介（300-500字）：
昂丹司琼，商品名枢复宁(Zofran)，英文名称Ondansetron。化学名1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4-氧代咔唑盐酸盐。为一种强效、高选择性的5-HTs受体拮抗剂。能够成功缓解由顺铂、非顺铂化疗和放射治疗引起的恶心和呕吐，耐受性高，副作用发生率低，不引起椎体外系反应。
2．实施方案
1、制备
精密称取药物和辅料,充分混匀后用适量HPMC水溶液制软材,过18目筛制粒,于40℃干燥,整粒,加0.75%硬脂酸镁,混匀后,TDP单冲压片机浅凹冲模干法直接压片。硬度均控制在3~4kg,每片含主药8mg。
2、鉴别
取本品适量(约相当于昂丹司琼32 mg) ,研成细粉,加0. 1 mol·L - 1盐酸溶液25 mL ,浸渍15min ,振摇,使昂丹司琼溶解,加新配制的香草醛试液1mL ,煮沸显橙红色。
3、含量测定
3.1回收率试验按处方比例,精密称取昂丹司琼对照品及辅料适量,置100mL量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,弃去初滤液。精密量取续滤液10mL ,置100mL量瓶中,用0.1mol/l盐酸稀释至刻度,摇匀,以0.1mol/l盐酸为空白,在310nm波长处测定吸光度。
3.2样品测定取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于盐酸昂丹司琼20 mg) ,置100mL量瓶中,然后按回收率试验项下,自“加乙醇溶解并稀释至刻度”起依法操作,计算样品含量。
[9]Lin SY,Lin PC.Chem Pharm Bull,1992;40(9):491
三．课题研究的主要内容及实施方案
1．课题研究的主要内容
盐酸昂丹司琼胃漂浮型缓释片的制备及质量控制
1、制备昂丹司琼胃漂浮型缓释片
2、昂丹司琼胃漂浮型缓释片的鉴别
3、昂丹司琼胃漂浮型缓释片的含量测定
4、进行昂丹司琼胃漂浮型缓释等.盐酸昂丹司琼胃漂浮型缓释片的制备及质量控制[J].中国药学杂志,2002,39(9):678-680.
[2]盐酸昂丹司琼市场分析./view/e3766212d380eb62946d19.html
[3]吕纹,徐珺,等.昂丹司琼临床应用的药物利用评价[J].药物流行病学杂志,1995,4(12):230-232.
2、经检验该研究方案的理论基础正确思路清晰，技术路线和实验方案合理。且制备工艺简单,值得临床推广使用。
3、国内外还未见该剂型的报道，故原料及工艺技术门槛较低，因此本研究处于国际领先水平。
4、现有实验条件和检测设备齐全，满足研究的基本条件。
5、根据项目申请者本人及导师从事该方向研究的经历以及对本领域研究方法、技术、手段和发展动态的掌握，该项目研究完全可行。
[4]Suzanne M,et al. Ondansetron use in a major university teaching hospital.Am J Hosp Pharm,1993,50(4):670-674.
[5]Hofmann AF.Drug Dev Ind Pharm,1983;9(7):1077Ads飞
3.课题研究的创新点
国外大量临床证明，昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼在疗效上无显著性差别，其中，昂丹司琼的半衰期较短，每日需给药2~4次。目前，我国已研制出昂丹司琼普通片、胶囊剂、注射剂,效果良好,但未见胃漂浮型缓释片的报道。因此将昂丹司琼制成胃漂浮型缓释片，提高其生物利用度，拥有相当的竞争力，具备研制可行性及广阔的发展前景。
4、漂浮性能实验
将盐酸昂丹司琼胃漂浮缓释片置于37℃的1000mL人工胃液中,搅拌桨转速为50r·min-1,模拟胃的蠕动,片剂立即漂于液面。
5、释放度试验
精密称取盐酸昂丹司琼胃漂浮缓释片6粒,分别置于1000mL,37℃的人工胃液中,搅拌桨转速为50r·min-1。于0.5，1，2，3，4，6h各取样5mL(同时补加预热的人工胃液5mL),用微孔滤膜过滤后,精取续滤液1mL,用人工胃液稀释至10mL,于310nm处测定吸光度,代入标准曲线方程,计算药物的累积释放百分率。并与等量枢复宁普通片作对照。
事实上，国外已经很少使用止吐药。因为，国外现在主推的化疗药物已经多为生物靶向性的单克隆抗体药物等。该类药物的细胞选择性较高，能准确杀灭肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小，所以该类化疗药物的副作用很少，极少发生恶心、呕吐的副反应。但是，该类药物的价格非常昂贵，国内一般患者很难承受。
国内的经济水平决定了治疗还是以传统化疗药物为主，因此，在一定时间内临床对止吐药的需求还不能忽视。并且随着肿瘤发病率的升高，止吐药物市场也将水涨船高，不断扩容。
4、协作费2000元外单位协作者承担资助项目研究实验工作所需的经费。
总计12000元
四．指导教师意见
指导教师签字：
年月日
3．工作进度
1、2012.1-2012.3实验所需仪器、药品的采购，研究资料的查询和整理工作
2、2012.4-2012.6盐酸昂丹司琼胃漂浮型缓释片的制备和鉴定
3、2012.7-2012.9盐酸昂丹司琼胃漂浮型缓释片的质量测定
4、2012.10-2012.12实验总结及结题准备
4．实验条件
1、实验所需仪器
6．经费及使用计划
1、科研业务费5000元差旅费，国内调研和学术会议费，业务资料、报告、论文
印刷费，研究成果评议鉴定费，试验样品结构表征的测试费用。
2、实验材料费2000元实验研究所必须的药品、试剂和消耗性材料等费用。
3、仪器设备费3000元小型专用仪器设备的购置费、运杂包装费和安装费，自
制仪器设备的材料、配件和外协加工费。