从最新指南解读他汀用药——普伐他汀

1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L非糖尿病患者的一级预防 患者年龄在40~75岁之间，若10年ASCVD风险≥7.5%，需用中到高强度的他汀 类药物治疗（Ⅰ，A）。若10年ASCVD风险＜7.5%，则中等强度他汀类药物治 疗即可（Ⅱa，B）。
Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]
普伐他汀用于心血管疾病患者二级预防可有效降低患者心血管事件风险和 死亡风险
胆固醇与复发事件试验（CARE）为大规模随机双盲 研究。在 4159 例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者 中，比较普伐他汀和安慰剂对患者预后的影响，平均 随访5.0年。
缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（ LIPID ）在 9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛 患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年。
氟伐他汀
瑞舒伐他汀
CYP2C9
CYP2C8
普伐他汀
硫酸化为无活性产物 肝、肾双途径代谢
P-糖蛋白水平相互作用
药物相互作用成为高龄患者安全隐患
ADR发生率
患者年龄
数据来源：国家食品药品监督管理局(SFDA)不良反应监测中心
ADR发生率 用药数量
世界临床药物，2005，26(9)：523-527
普伐他汀更少发生药物相互作用
降脂治疗不可照搬ACCAHA新指南. 胡大一，2013,12,03发表于新浪微博
多数患者无须使用强效他汀
17.7%患者需降脂 治疗
86.3%的患者无需 他汀治疗
大多数患者 降脂幅度无 须超过
30%
该研究使用1999~2008年国民健康和营养状况调查所提供的访谈记录、统计数据以及实验室数据， 共纳入8769例20岁及以上未使用他汀治疗的调查者。根据NCEP ATP III指南对受试者心血管疾病 风险和LDL目标值进行评估。结果显示，在需要他汀干预的患者中绝大多数降脂幅度不需超过30%。
良反应
Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]
安全性影响药物选择
新指南指出：
以下患者应用他汀类药物治疗的不良反应风险将会增高 存在严重并发症或并存多种疾病（特别是肝功能或肾功能受损）； 既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史； 无法解释的谷氨酸转氨酶（ALT）升高＞正常上限的3倍； 同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。
普伐他汀二级预防效益显著
心血管事件发生率
心血管事件发生率
P=0.003
P=0.006
P＜0.001 P=0.03
P＜0.001
P＜0.001 P=0.048 P＜0.001 P＜0.001
终点1=CHD或非致命性MI死亡 终点2=致死和非致死MI 终点3=CABG或PTCA 终点4=卒中
终点1=全因死亡 终点2=CHD或非致命性MI死亡 终点3=MI 终点4=CABG或PTCA 终点5=卒中
N Engl J Med 1995;333:1301-7.
普伐他汀一级预防患者获益超越单纯降脂
随访4.9年期间心血管事件发生率
47%
血脂水平相当，普伐他汀 治疗仍然额外获益
该研究对WOSCOPS研究随访期间普伐他汀治疗组和安慰剂组血脂水平处于150-170mg/dL水 平的患者数据进行分析。普伐他汀组患者 466例，安慰剂治疗组患者 446例。结果显示，在血 脂水平相当情况下普伐他汀治疗仍然能显著降低患者心血管事件风险。
这些患者需要更安全的他汀
Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]
他汀类药物的安全性取决于代谢途径
洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 体内60%以上的药物 活性或非活性代 谢产物通过胆汁 或尿液排出 CYP 450 酶 水平相互作用
CYP3A４
Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]
新指南首次提出四类获益人群
确诊ASCVD者
40~75岁、LDL-C为 1.8~4.9mmol/L的糖 尿病患者
指南第一次 指出“四类 他汀获益人 群”
原发性低密度脂蛋白 胆固醇（LDL-C）升高
无ASCVD与糖尿病， 但其10年ASCVD风险 ≥7.5%者
Lancet. 2002; 360:1623-30
主要内容
普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求 普伐他汀用于一、二级预防获益更多
应结合药物安全性选择合适患者的他汀
循证证据充足，使用普伐他汀安全有效
指南对他汀一级预防的推荐
新指南指出：
1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L糖尿病患者的一级预防 年龄在40~75岁之间的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗 （Ⅰ，A）。
0
0.5
1
VALUE IN HEALTH 15 (2012) 32–38
普伐他汀40mg有效降脂达标
82%患者达到NCEP ATPⅢ设定的靶目标--LDL-C下降34%
普伐他汀的降脂幅度已可以满足绝大多数患者治疗需要
PROSPER研究：该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入 5804 例 70~82 岁（男性48%，女性52%）老年 患者，随机分为普伐他汀（40mg）治疗组与安慰剂组，随访时间3.2年。主要研究终点为冠心病死亡、 非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中。
N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1001-9. N Engl J Med. 1998 Nov 5;339(19):1349-57.
用于高龄患者二级预防疗效显著
P=0.014 P=0.006 P=0.043 P=0.051
研究证实普伐他汀类用于老年人群二级预防疗效显著
一 个 ASCVD 患 中国患者如服 4 者除了每天服用 片 20mg 的 阿 托 阿司匹林、氯毗 伐他汀，每天费 格雷、 β 受体阻 用 超 过 40 元 人 滞剂、 ACE 抑制 民 币 ； 如 用 剂之外，再加410mg 国产阿乐， 8 片阿托伐他汀， 则需每天服 8 片 即使买得起，也 药物。 无法坚持。
普伐他汀用于一级预防效益显著
风险降低幅度
P=0.051 P＜0.001 P＜0.001 P=0.007
P=0.009
P=0.033
普伐他汀显著降低无MI病史男性患者的MI风险和心血管死亡 事件，对非心血管死亡率无不利影响。
西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS ）是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的大规模随机 双盲研究：在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普拉固和安慰剂，平均随访4.9年。
普伐他汀二级预防或有降脂之外获益
4S研究 辛伐他汀降低患者心血管风险37% CARE研究符合4S研究入组条件患者 普伐他汀降低患者心血管风险43%（与对照组相比P=0.048）
普伐他汀用于二级预防心血管事件风险下降幅度大于辛伐他汀
4S研究是辛伐他汀用于心血管疾病伴高脂血症患者的二级预防研究。将CARE研究中符 合4S研究入组标准的患者（n=544）进行分析。结果提示，普伐他汀治疗可能存在降 脂之外的心血管获益。
患者临
启动他汀类药物治疗之前，医生与患者之间应充分沟通，医生应向患者详细解释 药物相 选择他 ASCVD 他汀类药物降低潜在ASCVD风险方面的获益、药物不良反应、药物之间相互作 获益 互作用 C）。 汀 用，了解患者的治疗意向（Ⅱa，
对于年龄＞75岁的患者，应将强效他汀类药物治疗降低为中效他汀类药物治疗 药物不 方案。对于亚裔患者或既往有出血性脑卒中病史者，选择强效他汀类药物治疗时 亦应更加谨慎（Ⅰ，B）
瑞舒伐他汀 10（5）mg 辛伐他汀 20-40 mg 阿托伐他汀 40-80 mg 普伐他汀 40（80）mg 辛伐他汀 10 mg 普伐他汀 10-20 mg 洛伐他汀 20 mg 氟伐他汀 20-40 mg
瑞舒伐他汀 20（40）mg
临床实践中我们是否选择越强效的他汀越好？ 匹伐他汀 1 mg
普伐他汀更少发生药物相互作用
该研究纳入瑞士2742例使用他汀治疗的脂代谢紊乱患者，对其治疗资料进行 分析。其中190例患者共计出现198次药物相互作用导致的不良反应事件。
Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275
药物相互作用的发生率
普伐他汀安全性良好
肝功能异常
肌病
脑卒中 肿瘤 总死亡率（普伐他汀40mg） 总死亡率（普伐他汀20mg） OR
主要内容
普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求 普伐他汀用于一、二级预防获益更多
应结合药物安全性选择合适患者的他汀
循证证据充足，使用普伐他汀安全有效
他汀用药选择不应只关注降脂
新指南指出：
对于男性及非妊娠或哺乳女性，在全面考虑患者临床特征、ASCVD风险水平及 床特征 药物潜在不良反应后选择适当他汀类药物种类及剂量，以达到药物最大安全性。
PROSPER研究：该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入 5804 例 70~82 岁（男性48%，女性52%）老年 患者，随机分为普伐他汀（40mg）治疗组与安慰剂组，随访时间3.2年。主要研究终点为冠心病死亡、 非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中。
Lancet. 2002; 360:1623-30
氟伐他汀缓释剂 80 mg 匹伐他汀 2-4 mg
Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]
百度文库
洛伐他汀 40 mg
氟伐他汀 40 mg，日2次
强效他汀不合中国国情
胡大一指出：瑞舒伐他汀40mg/d量在中国与日本未获批准。在中国的 患者中推广阿托伐他汀80mg剂量不可行。
Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]
指南对他汀类药物的疗效定位
强效他汀类药物治疗
每日剂量可使LDL-C平均降低＞50%
中效他汀类药物治疗
弱效他汀类药物治疗
每日剂量可使LDL-C平均降低30%-50% 每日剂量可使LDL-C平均降低＜30%
阿托伐他汀 10（20）mg
N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1001-9.
小结
WOSCOPS
他汀类药物有益于冠心病一级预防
CARE
他汀类药物有益于平均胆固醇水平心肌梗死后患者二级预防 他汀类药物有益于预防中风
LIPID
他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率 他汀类药物减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率
循证证据充足，使用普伐他汀安全有效
新指南发布提出新观点
2013年11 月12 日，美国心脏学会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)及其他学术机构 共同发布了《降低血胆固醇降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南》（以下称 “新指南”）新指南主要新颖之处有三点。
新指南指出“ 4 类他汀获益人群”，分 人群和风险进行治疗推荐 治疗重点从特定的治疗目标值转移到了 风险评估上 更加强调安全性，给出安全性推荐：关 注他汀副作用，评估治疗净效益。
从最新指南解读他汀用药
主要内容
普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求 普伐他汀用于一、二级预防获益更多
应结合药物安全性选择合适患者的他汀
循证证据充足，使用普伐他汀安全有效
主要内容
普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求 普伐他汀用于一、二级预防获益更多
应结合药物安全性选择合适患者的他汀
成本-效 益不合 理 不可能 依从
无必要
不安全 肝酶明显增高、 肌痛/肌病、新 发糖尿病等他汀 不良反应均有剂 量相关现象。 同样他汀剂量， 中国患者的不良 反应为欧洲患者 的 8 倍，程度也 更为严重。
中 国 ASCVD 的 总体人群风险明 显低于美国；中 国患者用药前 80% 基 线 LDLC≤130mg/dl。 中国没有阿托伐 他汀 40 ～ 80mg 的安全性数据。
Value Health. 1998 Jul-Aug;1(2):120-4.
指南对他汀二级预防的推荐
新指南指出：
ASCVD患者二级预防 临床已诊断ASCVD的患者，若年龄≤75岁，若患者不能耐受强效他汀类 药物治疗或出现他汀类药物相关性不良反应，可尝试中等强度他汀类药物 治疗（Ⅰ，A）。
Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]