降糖治疗的新军—钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的合理应用

巴黎大学的内科学教授Achard首先描述了根皮苷 的潜在治疗价值，但由于根皮苷的口服生物利用 度低以及肠道、肝脏和肾脏对其的快速清除率， 因此并没有作为候选药物开发。肠道中SGLT1转 运体缺陷（人类葡萄糖和半乳糖吸收障碍）的发 现为寻求特定SGLT2抑制剂指明了方向。1987年， 发现根皮苷在部分胰腺切除大鼠中可降低高血糖 并恢复胰岛素的敏感性。动物研究和人类健康志 愿者研究证实SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，进 一步促使了此类药物在治疗糖尿病领域的广泛研 究。
由于根皮苷的非选择性（SGLT1和 SGLT2抑制剂）及其在肠道内极其不 稳定性，探索一种特异性抑制SGLT2 转运蛋白的口服稳定化合物，从而在 使其副反应最小化，疗效最大化。 SGLT1和SGLT2是最佳的协同转运体， SGLT3主要分布在小肠、肺、子宫等， 无转运葡萄糖的作用，但可作为一种 葡萄糖感受器。
SGLT2抑制剂减少肾脏对葡萄糖的重 吸收，导致多余的葡萄糖从尿中排除， 是2型糖尿病治疗的新途径。
家族性肾性糖尿（FRG）和FanconiBickel综合征与SGLT2基因突变相关。 葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征与 SGLT1基因突变相关，该病的主要症 状是严重腹泻。
SGLT2转运体编码区基因SLC5A2缺 陷引起的家族性肾性糖尿可导致显著 的糖尿，每日高达134g的葡萄糖被排 出体外，但通常无重要临床后果，特 别是尿路感染或肾功能衰竭未出现明 显增加，且大多数患者是无症状的。
糖尿病慢性并发症累及人体多个脏器， 是失明、肾衰竭以及截肢的主要原因。 糖尿病还可导致大血管并发症，使心 血管疾病的风险增加2~5倍。并发症的 高发生率使患者预期寿命明显缩短。
除北欧之外的大多数国家包括我国，2 型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病患者 的90%以上。2型糖尿病病因和发病机 制多元，其治疗也是一个复杂的临床 难题。虽有多种传统药物如二甲双胍、 磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂、噻 唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、 胰岛素等可供选择，但多数患者血糖 仍未达标。
近年在欧美上市的SGLT-2抑制剂类药 物有恩格列净（欧盟EMA2014年）、 达格列净（Farxiga，Dapagliflozin， 美国FDA2014年批准）和卡格列净 （Invokana，Canagliflozin，美国 FDA2013年批准）（表3）。
1. SGLT-2抑制剂的降糖作用
一、肾脏在血糖稳态平衡中的作用 二、SGLT2抑制剂的研发之路 三、SGLT-2抑制剂及其药理作用 四、SGLT-2抑制剂的安全性 五、小结
肾脏在血糖稳态平衡中的作用
肾脏是新陈代谢的重要器官，通过生 产和排泄尿液维持体内水、电解质、 蛋白质和酸碱等代谢平衡。除去上述 作用，肾脏在葡萄糖代谢也有重要作 用。
近十多年研发的肠促胰素为基础的治疗，包 括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂和二 肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂陆续上市，为 糖尿病的控制达标增添了新的手段，但上述 药物除糖苷酶抑制剂外，多是依赖胰岛素发 挥作用的，随着病程的进展，胰岛β细胞功 能的衰减，目前治疗手段仍然不能满足患者 的需求。
卡格列净（Canagliflozin）的一项随机、双盲、4支、平行组的多中心 Ⅲ期临床试验结果，二甲双胍治疗的基础上HbA1c在7.0%~10.5%之 间的1284例糖尿病患者加用卡格列净（100mg、300mg），西格列 汀（100mg）和安慰剂（分别为368、367、366、183例）26周和52 周。治疗26周时，卡格列净100mg、300mg和安慰剂比较，HbA1c分 别下降-0.79%、 -0.94%（P<0.001）。不同剂量的SGLT2抑制剂 （50~600mg），降血糖作用虽有增加，但是并不呈剂量依赖关系， 此项研究中，100mg卡格列净降血糖作用与DPP-4抑制剂100mg西格 列汀差异无统计学意义。目前上市剂量为100mg和300mg。另一项 755例患者的（canagliflozin vs Januvia）Ⅲ期临床试验中，将每日 300mg的卡格列净与100mg捷诺维进行了对比。卡格列净患者组 HbA1c平均降幅为1%，捷诺维患者组为0.6%。卡格列净患者组中， 有47%的患者的HbA1c降到了ADA指定的7%或更低，而捷诺维患者 组有35%达到了这一标准，提示SGLT2抑制剂的降血糖作用优于 DPP4抑制剂。
SGLT2抑制剂具有高选择性和特异性， 减少近曲小管的葡萄糖重吸收，增加 尿糖排泄，从而降低血糖水平。
由表3可知，无论是哪一种SGLT2抑制剂治疗，2型糖尿病的HbA1c都 有不同程度的下降。空腹血糖（FPG）和餐后血糖（P2BG）也有显 著的下降，且呈剂量依赖性关系。单药10mg治疗24周，FPG自基线 的校正平均下降为1.2~1.66mmol/L，餐后血糖显著降低是2.18~3.74mmol/L。荟萃2006—2014年达格列净的9项临床试验，二 甲双胍基础上加用达格列净，非劣效于格列美脲；在胰岛素、胰岛素 增敏剂或西格列汀的基础上加用达格列净，均获得较好的临床疗效。 在三项安慰剂对照的Ⅲ期研究中。无论单药治疗或是联合格列美脲、 联合吡格列酮，达格列净治疗组都观察到平均餐后血糖水平出现显著 降低。与安慰剂治疗组相比，该餐后血糖水平降低具有统计学意义。 在二甲双胍单药治疗血糖未能充分控制的2型糖尿病患者中达格列净 联合二甲双胍治疗在102周内，达格列净联合二甲双胍治疗可长期控 制血糖并降低体重，而未增加低血糖风险。
目前已发现6种SGLT蛋白，即 SGLT1-6
目前已发现6种SGLT蛋白，即SGLT16
SGLT1
SGLT1主要存在于小肠，在心脏、气 管和肾脏也有表达；SGLT1是一种高 亲和力、低载量的葡萄糖协同转运体， 以2:1的比例偶联钠和葡萄糖的主动转 运，在肾脏葡萄糖重吸收中的作用较 小，仅占10%左右，由肾近曲小管S3 段细胞管腔表面的SGLT1重吸收。
健康受试者中的最大转运能力（TmG） 的范围是260~350mg/（min•1.73m2）， 相应的血浆葡萄糖水平约为11.0~13.8 mmol/L，即常说的肾糖阈。
肾脏除去上述作用之外，还具有糖异 生作用，人体20%~25%的糖异生是由 肾脏完成的。但糖尿病患者SGLT2和 GLUT2表达增加，从而使葡萄糖的重 吸收增加，提示糖尿病患者肾糖阈显 著高于正常对照组。
SGLT2抑制剂的研发之路
1. SGLT和SGLT2抑制剂 2. 家族性肾性糖尿患者的启示
19世纪初，法国化学家从苹果树皮中 分离出根皮苷，最初用于治疗疟疾和 传染病。19世纪80年代发现根皮苷可 以诱发糖尿，并广泛应用于生理学研 究。天然产物根苷是在某些水果树 的根和树皮中发现的O-葡萄糖苷，是 一种非选择性的SGLT抑制剂。
O型肾性糖尿为肾小管对葡萄糖的重吸 收完全缺失。患者的尿糖为0.6~202g/ （1.73m2•d）。尿糖<100g/ （1.73m2•d），一般无症状，偶有多 尿和尿道感染率。
发生严重尿糖>100g/（1.73m2•d）， 特别是在O型患者中，妊娠或饥饿时可 能发生脱水和酮症，继发于钠尿增多 可使肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化。
钠-葡萄糖协同转运体
钠-葡萄糖协同转运体（sodiumglucose cotransporter2，SGLT2） 抑制剂不同于上述降血糖药物，其作 用不依赖胰岛素，而是通过抑制近曲 肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从 尿液排出，从而降低血糖水平。
SGLT2抑制剂是新一类糖尿病治疗药 物，除降糖作用外，还能减少体重， 降低血压，具有广阔的应用前景。现 我们从以下几个方面开始展开研究学 习：
1. SGLT-2抑制剂的降糖作用 2. SGLT-2抑制剂对体重的作用 3. SGLT-2抑制剂对血压的作用
SGLT2抑制剂通过抑制表达于肾脏近 曲小管的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖 重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。 在降低血糖和HbA1c的同时，体重和 血压也受到不同程度的影响。SGLT2 抑制剂不依赖胰岛素，而是通过减少 肾近曲小管的葡萄糖重吸收而增加尿 糖排泄，从而使血糖下降。伴随葡萄 糖从尿中排出增加，钠从尿中排出也 有相应的增加，因此SGLT2抑制剂具 有降糖之外的多种作用。
在生理条件下，葡萄糖的重吸收几乎 是完全彻底的，几乎没有葡萄糖从尿 液中排出。当血浆葡萄糖浓度增加时， 肾葡萄糖滤过率和重吸收率呈进行性 线性增加。
当血浆葡萄糖浓度<11mmol/L时，所 有过滤的葡萄糖都将重吸收，没有葡 萄糖从尿液中排出，每天只有不到 0.5g葡萄糖从尿中排出。但当血浆葡 萄糖浓度11.0~13.8mmol/L时，上述关 系不再是线性关系，因为肾葡萄糖转 运体（主要是SGLT2）的重吸收能力 达到饱和，多余的葡萄糖则从尿中排 出，出现糖尿。
达格列净抑制hSGLT2的平均EC50为 1.12nmol/L，而根皮苷则为35.6nmol/L。 对于hS-GLT1，达格列净和根皮苷的 平均EC50值分别为1391和330nmol/L。 相比于hSGLT1，达格列净对于hSGLT2具有更高（1200倍）选择性。
2. 家族性肾性糖尿患者的启示
糖尿病患者的肾小管重吸收可通过上 调SGLT2而加剧，进而使糖尿病患者 血糖因重吸收增加而上升。糖尿病患 者的肾糖阈偏移，与其SGLT2协同转 运体表达增加有关。
1. SGLT和SGLT2抑制剂
SGLT是一种分布广泛的膜蛋白，属于 SLC5（溶质载体家族5）基因家族， 通过位于细胞两侧及基底部质膜的 Na+-K+ ATP酶产生的Na+梯度，使 Na+和葡萄糖进入细胞。
家族性肾性糖尿可分为: A、B和O三种类型
A型肾性糖尿患者的SGLT2活性低 （SLC5A2基因单倍量不足），表现为 葡萄糖的肾阈值低和最大肾小管葡萄 糖重吸收水平低； B型肾性糖尿患者（SLC5A2基因突变） 表现为SGLT2亲和力低，葡萄糖的肾 阈值低但仍能达到正常的最大肾小管 葡萄糖重吸收水平，导致过滤重吸收 曲线异常
在健康个体和2型糖尿病患者中，进入 肾脏的大部分葡萄糖将重新返回到血 液循环中。高血糖是2型糖尿病的主要 生化特征，超出葡萄糖重吸收的最大 阈值，SGLT受体达到饱和状态，导致 尿液中的葡萄糖排出增加。但即使高 血糖存在，肾SGLT2继续重吸收葡萄 糖并通过非胰岛素依赖途径导致血浆 葡萄糖水平继续升高。
FRG是一种良性尿糖患者，仅有尿糖 症状，无低血糖，也多无其他症状， 为选择性抑制SGLT2用于糖尿病的治 疗奠定了基础。使用SGLT2抑制剂治 疗糖尿病，不会产生严重不良后果。 因此选择性抑制SGLT2可能成为治疗 糖尿病的全新靶点，是作用机制不同 于其他糖尿病治疗药物的新一类药物。
SGLT-2抑制剂及其药理作用
降糖治疗的新军—钠葡萄糖共转 运蛋白2抑制剂的合理应用
糖尿病是21世纪挑战人类健康主要疾病之一。 2013年国际糖尿病联盟（IDF）统计数字显 示，全球有约3.82亿糖尿病患者，2035年将 增加至约592亿，其中80%的患者来自低中 收入国家。中国目前可能有多达1.139亿成 人糖尿病患者，另外还有4.934亿糖尿病前 期人群，是世界上糖尿病患者最多的国家。
正常成人大约180g葡萄糖每日通过肾 脏过滤，但所过滤的葡萄糖绝大部分 通过主动转运过程从近曲肾小管重吸 收回血液循环。肾近曲小管葡萄糖重 吸收的90%是由位于S1和S2段低亲和 力、高载量的协同转运体SGLT2所介 导，剩余的葡萄糖（约10%）由位于 S3段近曲肾小管的SGLT-1介导
图1 肾近曲小管SGLT2使90%的葡萄糖重吸收，10%被SGLT1重 吸收，正常人尿中极少葡萄糖排出
SGLT2
SGLT2是一种低亲和力、高载量的 Na+葡萄糖转运体，主要位于近曲肾小 管的S1和S2段，以1:1的比例偶联，主 动转运肾小球过滤的钠和葡萄糖。 SGLT2的作用依靠葡萄糖梯度，是最 重要的作用在肾脏的葡萄糖转运体.
SGLT2的选择性远远高于SGLT1。 SGLT2抑制剂（达格列净）具有良好 的生物利用度，非食物依赖性，能有 效地选择性抑制人SGLT2，高脂肪饮 食会显著减少达格列净的血浆浓度， 而且不显著影响其人体葡萄糖转运的 作用。