葡萄糖转运蛋白4转位与胰岛素抵抗
高葡萄糖和高胰岛素对葡萄糖转运子4影响的研究
用 。３ 酸肌醇可激 活磷脂 酰肌 一 磷
醇依赖 的蛋 白ｕ ｅ ｄｕ ｏｅｔａｓ ｏｔｉ ｏ ｉｓ ｌ ｗｈｃ ｎ ｒｓｌ ｎｉｓｌ ｒｓｓ ｃ ． ａ ｄｔｅ ｅ ｒａ ｉｇＧＬ Ｔ４ｉｄ ｃ ｃｓ ｒｎｐ ｒ ｔ ｎｕｉ， ｉｈｔｅ ｅｕｔｉ ｎｕｉ ｅｉｔｎ ｅ ｈ ｄ ａｏ ｆ ｎ ｎ ｈ ｎ ａ
娟 ， 启龙 丁
文章 编 号 ：０６２８ （（ ）１０２－３ １０ －０４２￣ １－８６０
（ 中国药科大学药学 医学基础实验 中心 ， 南京 ２ ００ ） １ ９ ０
文献 标 识 码 ： Ａ
导致 胰 岛素受 体 摘 要 ： 岛素刺 激引起 的葡萄糖 转运 主要 由葡 萄糖转运 子（ Ｌ Ｔ ４介导。Ｇ Ｕ ４的亚 细胞分 的酪氨 酸激 酶 ， 胰 ＧＵ ） ＬＴ
ｅｐｅｓ ｎａｄｉ ｅｅｔ ｃｉｔ ｏ Ｌ Ｔ ｉ ｔ ｆ ｔｈ ｌｃｓ ｔ ｓ ｅ ｒｎ ａｓｏｔｉ ｄ ｃ — ｘｒ ｉ ，ｎ ｈｒｎ ａｔｉ ｆ Ｕ ４ｄｒ ｌ ａｅ ｅｇ ｏｅ ｒ ｍ ｍｂａｅｒｎｐｒ ｔｎｉ ｕｅ ｂ ｉ ｓｏ ｎ ｖｙ Ｇ ｃ ｅ ｙ ｃ ｔ ｕ ａ ｎ ｔ ａｏ ｎ ｄ ｙ ｎ 成增加 ， 并作 为 第二 信使 发挥 作 ｓｌ ． ｙ ｔ ｎｔ ｎｎ ｅｏａ ｎ ａ ｗ ｙ ｈ ｈ￣ ｃｓ ａｄｈｐｒ ｓＩ ｉ ｃ／ａｈ ｖ ｍ ｅｔｉ ｉ ｉｉｎ ｕｎ Ｂ ｒ ｇ ｅｉｇ ｘｓ ｅｐｔ ａ，ｉ ｉ ｓｅ ｈ ｈ ｍｉ ｈ ｇ ｏ ｎ ｙｅｉ ｕｉ ｓ ａ ｃ ｅｅ ｏ ｅｅ ｃ ｈｂｔ ｇ ｏ ｎ ｎ ｍ １ ｉ ｓ ｆ ｓｎ ｎ ｉ
GLUT4
３ Ｇ Ｕ ４与胰 岛素抵 抗 相 关疾 病 的关 系 Ｌ Ｔ ３ １ Ｇ Ｕ ４与 ２型 Ｄ 的关 系 ． ＬＴ Ｍ Ｎ ｌ ｎ等 研 究 发 ｅｏ ｓ
１ ＧＬ Ｔ Ｕ ４的 结 构 、 布 及 功 能 分
胰 岛素 刺 激 的 葡 萄 糖 摄 取 却 有 显 著 下 降 （ 下 降 约 ４％） ０ 。此 外 ， 肉和 肝 脏 的胰 岛 素刺 激性 ３羟 基 磷 肌 ．
酸肌 醇激 酶 活性 （ 许 多 胰 岛 素代 谢 反 应 中发 挥 作 在 用） 比正 常低 ５ ％ ～６ ％ 。提 示脂 肪 细胞 Ｇ Ｕ ４水 ０ ０ ＬＴ 平 的降低 可 继 发诱 导 其他 组 织 的胰 岛 素抵 抗 。其 可 能机 制包 括 长 期 高胰 岛 素血 症 的影 响 或 脂肪 细胞 中 某些 特 殊分 子 释放 的改 变影 响 了胰 岛素 在其 他 组 织 中 的 活 性 。 Ｇ Ａ 。 鼠 的 胰 岛 素 抵 抗 程 度 与 ｄ 小 Ｇ Ｕ ４基 因肌 肉选 择 性 失 活 （ Ｌ Ｔ Ｏ） 小 鼠 相 ＬＴ Ｇ Ｕ ４Ｋ 的 似 ， 者 肌 肉 中 胰 岛 素 刺 激 的 葡 萄 糖 摄 取 下 降 了 后
（Ｌ Ｔ） Ｇ Ｕ ４ 介导 ， 因此 Ｇ Ｕ ４基 因 被 认 为是 胰 岛 素 抵 ＬＴ
源 的信 号 改 变 ； Ｌ Ｔ Ｇ Ｕ ４转 位 受 阻 ； 含 Ｇ Ｕ ４的囊 富 ＬＴ
泡 不能 与 细 胞膜 融 合 ； 蔽 的 Ｇ Ｕ ４不 能 暴 露 于 细 隐 ＬＴ 胞 外 环境 以及囊 泡 虽 融合 但 Ｇ Ｕ ４活 性 下 降等 。 ＬＴ 对 Ｇ Ｕ ４脂肪 组 织 选 择 性 降低 小 鼠（ ） ＬＴ Ｇ Ａ 。 的 研 究发 现 ， 管 小 鼠肌 肉 中 Ｇ Ｕ ４的表 达 正 常 ， 尽 ＬＴ 但
运动调节骨骼肌细胞葡萄糖摄取的研究进展
△ 通讯作者 ｌｉｆｕ＠ｔｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ４期
少收缩刺激的葡萄糖转运［７］。此外，咖啡因能增加 大鼠骨 骼 肌 细 胞 Ｃａ２＋浓 度 并 增 加 核 苷 酸 循 环 和 ＡＭＰＫ活性，而在过表达显性负突变ＡＭＰＫ的比目 鱼肌纤 维 中 咖 啡 因 增 加 葡 萄 糖 摄 取 的 程 度 受 损 （Ｔｅｒａｄａ等．２００３），提示 Ｃａ２＋介导由骨骼肌收缩引 起的糖转运依赖于能量应激所激活的 ＡＭＰＫ肌浆 网 Ｃａ２＋ＡＴＰ酶 系 统。因 此，ＡＭＰＫ和 Ｃａ２＋作 为 能 量信号通路的组成部分，二者协调参与肌肉收缩刺 激的葡萄糖摄取。
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ４期
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运动调节骨骼肌细胞葡萄糖摄取的研究进展
黄 嵩 傅 力△
（天津医科大学生理学和病理生理学系，天津 ３０００７０）
摘要 胰岛素抵抗 （ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）是 ２型糖尿病 （ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）的主要 诱因，运动因其在改善骨骼肌胰岛素敏感性方面的显著作用，已被临床采用作为防治 ＩＲ和 Ｔ２ＤＭ 的有效手段。运动能增加葡萄糖转运子 ４（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｔｙｐｅ４，Ｇｌｕｔ４）的转位，而影响 Ｇｌｕｔ４ 转位和葡萄糖摄取的途径包括胰岛素信号通路和肌肉收缩两大类。研究发现运动通过增加骨骼肌 血流灌注、毛细血管募集、胰岛素信号途径和 ＳｅｓｔｒｉｎｓｍＴＯＲ（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ）信号 通路而改善 Ｇｌｕｔ４转位。因此，全面理解运动调节骨骼肌 Ｇｌｕｔ４转位和葡萄糖摄取的分子机制对于 揭示运动疗法防治糖代谢异常的机制具有重要意义。 关键词 运动；胰岛素抵抗；Ｇｌｕｔ４转位；肌肉收缩 中图分类号 Ｑ２５１
葡萄糖转运蛋白4活性与钙超载后心肌细胞胰岛素抵抗
ｄｕ ｉ ｇ ａ ｃｕｍ ｏ ｅ ｌ ａ ａ ｄ ｒ ｎ ｃ ｌ ｉ ｖ ｒｏ ｄ ｎ Ｇ ＬＵＴ４ ｔ ａ ｓｏ ａ ｉ ｎ ｒ ｎ ｌ ｃ ｔｏ
Ｃ ＨＥＮ ａ ｗｅ ，Ｌ ｏ ｇ． ｎ Ｈｕ ｎ． ｎ Ｉ Ｙ ｎ ｇａ ｇ ，Ｓ ｉ ｇ ｋ ｇ ＨＩ Ｙ ｎ ａｎ
Ｄｅ ａ ｔ ｅ ｆＴｈ ｒ ｃｃ ａ ｄ Ｃａ ｄｏ ａ ｃ ｌ ｒＳ ｒ ｅｙ，Ｆｉｓ ｆｌａ ｐ ｒｍ ｎｔｏ ｏ ａ ｉ ｎ ｒ ｉｖ ｓ ｕ ａ ｕ ｇ ｒ ｒｔＡｆ ｉ — ｉ
不 同程度成年大 鼠心肌细胞钙 超载模 型；应用 同位素示踪技 术 观察 胰岛素刺激大 鼠心肌细胞的葡萄糖摄取效应 ， ｗｅｔ 用 ｓ —
Ｈｏ ｐ ｔｌ ｉ ｈ ａ ｓ ｉａ ，Ｓ ｃ ｕ ｎ Ｕｎｉｅ ｓｔ ｖ ｒｉｙ，Ｃｈｅ ｇ ｕ ６１ ０ ｎ ｄ ０ ４１，Ｃｈｉａ ｎ
岛素刺激 的 Ｇ Ｕ ４活性 障碍 是心 肌细胞 钙超 载后胰 岛素抵 ＬＴ
抗 的 另 一重 要 分 子 机 制 ；缺 血 再 灌 注 心 肌 细 胞 内 钙 超 载 是 急
ｔ ｃｅ ｔ ｉｏ ｏ ｉ ｒ ｃ ｒ ｔ ｃ ｎ ｑ ｅ． Ｉ ｓ ｌ － ｄｕ ｅ ｇ ｕ ｅ ｔ ｄ ｗｉ ｓ ｔ ｐ ｃ ｔａ ｅ ｅ ｈ ｉ ｕ ｈ ｎ ｕｉ ｉ ｃ ｄ ｌ。 ｎ ｎ
现象 ， 钙超载 程度 越 重 ， 岛素 抵抗 程 度 就越 重 。 且 胰 关于 钙超载 后心 肌细胞 胰岛素 抵抗 的机 制 尚不 清楚 。
GLUT4是一种膜蛋白-推荐下载
GLUT4与胰岛素抵抗高璐综述，于德民审校天津医科大学代谢病医院，天津，300070国外医学内分泌学分册，2002年9月，22(5):308-310摘要：大量研究证实，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达或活性下降导致的骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖摄取、利用的减少是胰岛素抵抗的重要分子基础。
对GLUT4分子表达的研究有助于进一步阐明胰岛素抵抗的发生机制和发现防治胰岛素抵抗的新方法。
关键词：葡萄糖转运蛋白4；胰岛素抵抗；2型糖尿病中图分类号：R589.102 文献标识码：A文章编号：1003-5435(2002)05-0308-03人类肥胖及2型糖尿病（动脉）的一个重要病理特征是对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的抵抗。
由于上述过程是由位于细胞外膜上的葡萄糖转运体4（GLUT4）介导，因此GLUT4基因被认为是胰岛素抵抗的一个重要候选基因。
近年来，国内外的大量研究致力于探讨GLUT4基因表达和（或）蛋白功能的缺陷导致胰岛素抵抗的可能机制。
对这些缺陷了解的不断加深将对治疗和预防与胰岛素抵抗有关的疾病具有重要意义。
1 GLUT4的结构、分布及功能GLUT4是一种膜蛋白，分子量约45～55 ku，基本结果有12个跨膜片段（M1～M12）组成。
人类与大鼠GLUT4约有95%以上的核苷酸序列是相同的，提示GLUT4在进化上的保守性和功能上的重要性。
GLUT4仅存在于胰岛素敏感的骨骼肌、心肌和脂肪细胞中。
在没有胰岛素刺激时主要位于细胞内的贮存囊泡内。
当胰岛素与受体结合后，激发一系列级联效应，导致富含GLUT4的囊泡向细胞外膜移动，囊泡膜与细胞外膜融合，GLUT4转位至细胞外膜且活性最佳，与葡萄糖结合并发生结构改变，将葡萄糖转运至细胞内后恢复原来结构。
这一过程很容易被逆转，当循环胰岛素水平下降时，GLUT4通过吞饮作用从细胞外膜清除并回到贮存囊泡中。
由此胰岛素敏感组织可迅速对循环胰岛素水平作出反应，保持血糖平衡。
2 GLUT4的组织特异性调节啮齿类动物及人类在胰岛素抵抗状态下，GLUT4的表达显示的组织特异性调节，即在脂肪细胞中表达下降，但在骨骼肌中则被保护。
糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性研究进展
糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性研究进展糖尿病和肿瘤是两种常见的疾病，它们对人体健康造成严重威胁。
最近的研究表明，GLUT4可能在糖尿病和肿瘤的发展中发挥重要作用。
GLUT4是一种葡萄糖转运蛋白，它主要存在于肌肉和脂肪细胞中，是细胞摄取葡萄糖的主要通道。
在正常情况下，GLUT4能够帮助细胞摄取适量的葡萄糖以满足能量需求。
GLUT4与糖尿病和肿瘤的关系一直备受关注。
本文将就糖尿病和肿瘤与GLUT4相关性的研究进展进行讨论。
研究表明，糖尿病与GLUT4相关性的主要原因之一是GLUT4的表达和功能受到调控的失调。
在正常情况下，胰岛素能够促进GLUT4在细胞膜上的转位，增加葡萄糖的摄取。
糖尿病患者体内的胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足会导致GLUT4转位受阻，从而影响葡萄糖的摄取。
糖尿病患者体内的葡萄糖水平较高，促使胰岛素不断分泌，加剧了GLUT4的抑制作用，导致GLUT4功能受到严重影响。
研究人员普遍认为，通过调控GLUT4的表达和功能，可以有效改善糖尿病患者的症状和合并症。
除了糖尿病外，GLUT4与肿瘤发展之间的关系也备受关注。
研究发现，许多肿瘤细胞对葡萄糖的需求量较大，GLUT4在肿瘤细胞中的表达水平也较高。
这表明，肿瘤细胞可能通过提高GLUT4的表达水平来增加对葡萄糖的摄取，以满足其快速生长和增殖的能量需求。
一些研究人员开始探索利用GLUT4作为肿瘤治疗的靶点，通过干扰GLUT4的功能来抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
实验结果显示，通过抑制GLUT4的表达或功能，可以显著降低肿瘤细胞的生长速率，因此GLUT4可能成为一种新的肿瘤治疗靶点。
尽管研究表明GLUT4在糖尿病和肿瘤发展中发挥着重要作用，但GLUT4的作用机制和调控方式仍然有待进一步探索。
目前，研究人员已经发现了一些与GLUT4相关的新靶点，如miRNA和蛋白酶等，这些靶点可能通过调控GLUT4的表达和功能来影响糖尿病和肿瘤的发展。
未来，通过深入研究这些新靶点的作用机制，有望找到新的治疗策略，为糖尿病和肿瘤的治疗带来新的突破。
胰岛素与它的受体作用的生物化学机制
胰岛素与它的受体作用的生物化学机制胰岛素是人体内分泌的一种多肽类激素，能够促进机体对葡萄糖等营养物质的利用和存储，从而维持血糖水平的稳定。
胰岛素的受体也是一种蛋白质，被称为胰岛素受体（insulin receptor，IR），是能够识别和结合胰岛素的膜受体。
当胰岛素与IR结合时，会引起几个级联反应，最终导致细胞内某些酶的激活，从而促进葡萄糖等营养物质的吸收和利用。
胰岛素受体的结构IR是一种由两个α和两个β亚基组成的膜受体，总分子量为320 kDa。
其中α亚基为外显子区域，跨过细胞膜，起到信号转导的作用；β亚基则为内显子区域，包括胰岛素结合区域、酪氨酸激酶活性区域和C末端区域等，负责具体的信号通路。
IR的胰岛素结合区由两个α亚基组成，共有6个结构域，分别为L1、CR、L2、FnIII-1、FnIII-2和FnIII-3。
其中CR为胰岛素识别区，与胰岛素结合后能引起α亚基的构象变化，从而激活IR的酪氨酸激酶活性。
FnIII域则为蛋白质-蛋白质相互作用域，可以与IR的下游信号传导分子ITAM和SH2等结合。
IR的信号转导通路胰岛素结合后，会引起IRα亚基的构象变化，从而激活其酪氨酸激酶活性。
IR的酪氨酸激酶在激活后能磷酸化多个下游信号传导分子，包括IRS（IRS-1和IRS-2等）、SHC、GRB2和PTB等。
这些下游分子能进一步介导多个途径的信号转导。
其中最主要的信号通路是PI3K/Akt。
当IRS被磷酸化后，能够结合PI3K，引起PI3K的激活，并且使PI3K能产生PIP3。
PIP3在细胞膜上集聚后能使Akt（蛋白激酶B）被激活，而Akt的激活会引起多个下游事件，包括增强葡萄糖转运体GLUT4的转运，促进糖原合成和抑制糖原分解等。
此外，PI3K/Akt通路还能介导细胞增殖、分化和凋亡等多个生命过程。
胰岛素受体的缺陷与糖尿病胰岛素受体缺陷是糖尿病的常见病因之一。
一些胰岛素受体基因的突变会导致胰岛素受体功能缺陷，例如IR外显子区的突变会影响胰岛素的结合和IR的三维结构；β亚基的缺失或突变则会影响IR的酪氨酸激酶活性或信号通路。
胰岛素抵抗状态下雄性Wistar大鼠心肌细胞葡萄糖转运蛋白-4mRNA的变化及其机制的探讨。
陕西 医学 杂 志 ２ ０ 年 ４月 第 ３ ０９ ８卷第 ４期
・３７ ８ 论著 ・ 础研 Nhomakorabea究 ・ 基
胰 岛素 抵抗 状 态 下雄 性 Ｗ ｉ ａ 大 鼠心肌 细胞 葡 萄 糖 转运 蛋 白 ｓ ｒ ｔ
一
４ ｍＲＮＡ 的变 化 及 其机 制 的探 讨
中国医科 大学 附属 盛京 医院心 内科 （ 阳 １ ０ ０ ） 沈 １ ０ ４
ｃ ｌ ｎ ｔ ｔ ｔ ｆ ｉ ｕ ｉ ｅ ｉ ｔ ｎｃ ｅ ｌ ｉ ｈｅ ｓ ａ ｅ ｏ ｎｓ ｌｎ ｒ ｓ ｓ ａ ｅ
Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｆＰｈ ｓｃａ ｐ ｒｍｅ ｔｏ ｙ ｉｉｎ，Ｓ ｅ ｇｉ ｇ Ｈｏ ｐ ｔｌ ｈ ｎ ｊ ｓ ｉ ，Ｃｈ ｎ ｅ ｉａ ｉｅ ｓｔ ｎ ａ ｉａＭ ｄｃ ｌＵｎｖ ｒｉｙ
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胰岛素抵抗与糖、脂代谢紊乱
胰岛素抵抗与糖、脂代谢紊乱【关键词】胰岛素抵抗;脂代谢紊乱;糖代谢紊乱在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)处于核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。
目前将胰岛素抵抗、中心性肥胖、糖耐量减低、高血压、血脂代谢紊乱等多种疾病的组合,统称为胰岛素抵抗综合征。
尽管有很多遗传因素可诱导IR产生，但目前认为IR最主要的诱因是过量的糖和脂肪。
高糖和高脂均能引起肌肉和脂肪组织的IR,高脂还能导致肝脏IR 的产生。
高脂喂养动物或者静脉输注高脂均能破坏葡萄糖的转运而迅速形成IR。
血浆中脂类水平的升高,主要是游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)含量增加是导致IR的重要原因〔1〕。
2型糖尿病血糖过高会引起胰腺β细胞分泌胰岛素减少,高血糖本身还进一步导致IR 〔2〕。
现就IR与糖、脂代谢紊乱的关系综述如下。
1 脂代谢紊乱与IR1.1 FFA升高与IR FFA是引起IR的最主要非激素物质之一，可通过多种方式干扰胰岛素的作用和葡萄糖代谢,能破坏胰岛素敏感组织中的胰岛素表达。
肝脏高水平的FFA使肝糖异生和糖原分解增加,还抑制肝细胞对胰岛素的灭活〔3〕，同时，FFA能启动纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI1)在肝脏的合成〔4〕。
在骨骼肌主要是抑制葡萄糖的摄取和氧化〔5〕。
体内FFA长期升高还会耗竭胰岛β细胞的分泌，导致其凋亡。
在脂肪组织中，FFA抑制脂蛋白脂酶的活性，该酶由胰岛素激活，酶活性下降导致循环过程中的FFA进一步积累，不能被及时清除，转移至其他非脂肪组织中堆积〔6〕。
肥胖者FFA水平升高是很普遍的一种现象,而且血浆FFA水平快速升高产生的IR具有剂量依赖性。
Randle〔7〕早在40多年以前提出葡萄糖脂肪酸循环假设,认为肥胖和2型糖尿病人血浆FFA水平升高,脂肪酸β氧化增强,可竞争性抑制葡萄糖氧化利用,产生和加重IR。
葡萄糖转运体4与Ⅱ型糖尿病相互关系的研究进展
生抵 抗 ．
发病 的原 因不 是单 一 的 ， 而是 多 种 因 素综 合 所 致 ，
收 稿 日期 ：０ ２０ － ２ １－１ ０ ２ 基金项 目： 吉林省科技发展计划项 目（ ＹＺ ０ １４２ ． Ｙ Ｘ２ １２ －） 作者简介 ： 孙 汇（ ９７一） 女 ， １８ ， 硕士研究生 ， 主要从事药物分析学研究 ； 通信作者 ： 杜培革 （９ ３一） 女 ， １６ ， 教授 ， 博士 ， 主要从事药物分析学研究
ｉ ｏ ａ ｔｒｌ ｎ Ｔ２ＤＭ ． ｎ ｏ ｄ ｒｔ ｔ ｄ ｈ ｅ ａｉｎｓ ｐ ｂ ｔ ｅ ＵＴ ｎ ＤＭ ，ｈ ｎ ｕ ｎ ｅ ｆＧＬ ４ ｍｐ ｒ ｎ ｏｅ ｉ ｔ Ｉ ｒ ｅ ｏ ｓｕ ｙ ｔ ｅ ｒ ｌｔｏ ｈｉ ｅｗｅ ｎ ＧＬ ４ ａ ｄ Ｔ２ ｔ ｅ ｉｆ ｅ ｃ ｓ ｏ ＵＴ ｌ
如遗 传 因素 、 疫 因素 、 免 环境 因素 、 食 习 惯 等． 饮 糖
们对 于高 营养物 质 的摄 取 也越来 越多 ， 但不 健康 的 生活 方式 等 因素 导 致 其代 谢 产 物 无法 正 常 排 出体
外 ， 且在 体 内不 断 积 累 ， 而 引 发各 种 代 谢 性疾 并 进
文 章 编 号 ：０ ９４ ２ （０ ２ ０ －１００ １０ －８ ２ ２ １ ） ２０ ９ － ４
葡 萄糖 转 运 体 ４与 Ⅱ型 糖尿 病 相 互 关 系 的 研 究 进 展
孙 汇 ， 娜 ， 巾卓 ， 拓 ， 李 詹 王 安丽萍 ， 韩 笑， 杜培革
（ 北华 大学药学 院 ， 吉林 吉林 １２ １ ） ３ ０ ３
ｏ ｋｌ ａ ｍ ｓｌ ， ｏａｄｕ ａ ｉｏｅａ ｄｇ ｍ ｒｌｒ ｅａｇａ ｃｌ Ｇ ）ｗｌｂ ｉ ｕｓｄｉ ｔｅｒｖｅ ． ｎｓｅ ｔｌ ｕｃ ｍｙｃｒｉｍ，ｄ ｓ ｎ ｌ ｅｕａ ｓｎ ｉ ｅ （ ＭＣ ｉ ｅｄｓ ｓｅ ｅｉ ｅ ｅ ｐ ｏ ｍ ｌ ｌ ｌ ｃ ｎｈ ｗ
葡萄糖转运蛋白4与糖尿病胰岛素抵抗相关性研究进展
・
综 述
高向 糖 对 心脏 功 能 有 严 重 的 不 良 影 响 ， 尿 病 患 者 发 生 心 糖 肌 梗 死 后 死 亡 率 是 正 常 人 的 ２倍 ， 生 心 力 衰 竭 概 率 是 正 常 人 发
的 ２４倍 Ｊ ． 。糖 尿病 对 心肌 细胞 的损 伤 主要 通过 两 条途 径 体 现 ： １ 高血糖 著增 加冠状动脉粥样硬化的形成概率和严 重程 （） 度， 致使心 肌长期处 于缺血 、 缺氧状 态 ， 进而 引起 心肌 细胞 损伤 ； （） ２ 能量代谢异常是心肌细胞损伤 的重要病理 生理基础 ， ２型糖 尿病 患者心肌细胞摄取 葡萄糖 的能力较 正常人 下降 约 ４ ％ ， ０ 导 致 心肌细胞 损伤诱 发糖 尿病 心肌 病…Ｊ 。葡 萄糖 摄人 是心 肌细
达却是增加的 。
肉对葡 萄糖 的摄取 障碍 与胰 岛素抵抗 密切 相关 ， 岛素 调节 葡 胰
萄 糖 摄 取 靶 点 主 要 是 Ｇ Ｕ －。 Ｌ Ｔ４ 存 在 胰 岛 素 抵 抗 的动 物 模 型 肌 肉 和 脂 肪 组 织 中 Ｇ Ｕ － Ｌ Ｔ４基 凶 表 达 或 蛋 白含 量 较 正 常 大 鼠减 少 ， 脂 肪 和 肌 肉 中 高 表 达 的 而
心 肌 葡 萄 糖 摄 入 不 足 ， 致 心 肌 细 胞 糖 酵 解 异 常 及 Ａ Ｐ生 成 减 导 Ｔ 少 ， 联心肌细胞的兴奋收缩障碍 。 偶 糖 尿 病 心脏 病 的特 点 是 心 肌 收 缩 与 舒 张 功 能 障 碍 及 左 心 室
胰岛素的作用原理
胰岛素的作用原理胰岛素是一种由胰腺产生的激素，对糖代谢起着重要的调节作用。
胰岛素通过作用于组织细胞上的胰岛素受体，调节葡萄糖的摄取、利用和储存，从而维持血糖水平的稳定。
胰岛素的作用机制主要包括以下几个方面：1. 促进葡萄糖的摄取：胰岛素能够增加葡萄糖转运蛋白(GLUT4)在细胞膜上的表达，从而促进葡萄糖进入细胞内。
这种GLUT4的转运过程主要发生在肌肉和脂肪细胞中，而对于神经细胞和红细胞则不起作用。
葡萄糖在细胞内的摄取后，能够用作能量来源或合成其他生物大分子。
2. 促进葡萄糖的利用：胰岛素通过调节多种关键酶的活性，促进葡萄糖的代谢。
例如，胰岛素能够促进糖原合成酶的活性，增加肝脏和肌肉细胞内糖原的合成，将多余的葡萄糖以糖原的形式储存起来，以备不时之需。
胰岛素还能够抑制糖异生酶的活性，减少肝脏对氨基酸和乳酸的转化，并减少肝脏释放葡萄糖进入血液。
3. 促进脂肪的合成和抑制脂肪酸的释放：胰岛素能够促进脂肪的合成，通过增加脂肪酸合酶的活性，将血液中的葡萄糖转化为甘油三酯储存起来。
同时，胰岛素还能够抑制脂肪细胞中脂肪酸的分解，抑制脂肪酸释放进入血液。
这些作用有助于减少脂肪的氧化代谢，保留脂肪储备。
4. 促进蛋白质合成和抑制蛋白质降解：胰岛素通过增加氨基酸的转运和蛋白质合成酶的活性，促进蛋白质的合成。
同时，胰岛素还能够抑制蛋白质降解酶的活性，减少肌肉组织中蛋白质的分解，从而维持体内蛋白质平衡。
总体来说，胰岛素的作用是将血液中的葡萄糖、脂肪和氨基酸转化为储存形式，调节血糖水平的升降，维持能量供应和营养物质的平衡。
胰岛素的分泌受到多种因素的调控，包括血糖水平、胃肠道激素、交感神经系统和胰岛素样生长因子等，以保持机体在不同生理状态下的血糖稳定。
胰岛素的作用失调会导致严重的糖代谢紊乱，如糖尿病。
糖尿病患者由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，导致血糖水平升高，不能正常利用和储存葡萄糖。
因此，胰岛素的合成、分泌和作用机制的研究对于理解糖尿病的发生机制和开发新的治疗方法非常重要。
葡萄糖转运蛋白4表达调节及与糖尿病的关系
胞胰 岛 素抵 抗 。大量 研究 已证 明 ２型糖尿 病 的主要 病理 生理 特征 是胰 岛素抵 抗 （ｎｕｉ ｓ ｔ ｃ ，Ｒ） ｉｓｌ ｒ ｉａ ｅＩ ， ｎ ｅｓｎ
其 主要病 理改 变之 一是 指脂肪 细胞 和骨 骼肌 细胞 内 胰 岛素信 号通 路 受 损 致 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 Ｇ Ｕ ４转 ＬＴ 位 障碍 。因此 对 Ｇ Ｕ ４的研 究 成 为 目前 糖 尿 病 发 ＬＴ
骨 骼肌 和 脂 肪 细 胞 中 的 Ｇ Ｕ ４ Ｎ 及 蛋 白 的 水 Ｌ Ｔ ｍＲ Ａ
平， 促进 骨骼 肌 中 Ｇ Ｕ ４的转 位 。 曲格 列酮 （ ｒｇ ＬＴ Ｔｏｌ — ｉｚｎ ） 改善 Ｔ Ｆｔ 脂 肪 细 胞 Ｉ Ｓ信 号通 路 的 ｔ ｏｅ 可 ａ Ｎ ｃ对 Ｎ 抑 制作 用 ， 除 Ｔ Ｆｔ Ｇ Ｕ ４的下 调 作 用 ， 可 解 Ｎ ｃ对 Ｌ Ｔ 并 使 外 周 组 织 的 葡 萄 糖 利 用 率 恢 复 正 常 Ｊ ｈｎ 。Ｓｉ
激 活靶 组 织 Ｐ Ａ ￣ 加强 胰 岛素 的信 号 转 导 ， 加 Ｐ Ｒ／ ， 增
Ｇ Ｕ ４在 细胞膜 上 的表 达 ， ＬＴ 促进 外 周 组织 对 葡 萄糖
中 Ｇ Ｕ ４基 因 ， ＬＴ 这些 小 鼠出现严 重 的葡 萄糖 转运 障 碍 ， 且早 期就 导致 严 重 的 胰 岛素 抵 抗 和 葡萄 糖 耐 并 量减 退 ， 而内源 性增 加 Ｇ Ｕ ４的表 达 可 改善 ｄ／ ｂ ＬＴ ｂ ｄ 鼠糖 尿病 血糖 情 况 Ｌ 。过度 表 达 Ｇ Ｕ ４蛋 白 的小 ４ ｊ ＬＴ 鼠在 进食 时将 显著增 加葡 萄糖摄 取 和利用 。
胰岛素的生物学机制
胰岛素的生物学机制
胰岛素是一种多肽激素，由胰岛β细胞合成和分泌，它在调节体
内能量代谢过程中起到十分重要的作用。
胰岛素的生物学作用主要包括：
1.促进体内葡萄糖向组织细胞转运和利用。
胰岛素可以促进葡萄
糖转运蛋白（GLUT4）的表达和转位到细胞膜面上，从而使细胞摄取更
多的葡萄糖。
2.抑制肝糖异生和促进糖原合成。
胰岛素可以抑制肝脏内葡萄糖
酶（glucose-6-phosphatase）和磷酸烯醇酸羧化酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase）的合成，抑制肝脏内糖异生；同时促进肝脏内糖原合成，从而降低血糖浓度。
3.促进脂肪组织内葡萄糖的摄取和利用，并抑制脂肪酸释放。
葡
萄糖可直接进入脂肪组织，供应能量和糖原的合成，同时可以抑制脂
肪酸的释放。
4.促进蛋白质的合成和抑制蛋白质分解。
胰岛素可以促进蛋白质
的合成，同时抑制蛋白质的分解。
胰岛素生物学机制的基本原理是，胰岛素受体（IRS）与胰岛素结
合后，通过交叉膜传递信号，在靶细胞内启动一系列蛋白质激酶信号
级联反应，进而影响细胞的代谢调节。
具体来说，胰岛素通过IRS-1
和IRS-2等激酶信号分子，使Activin-like kinase 1 (ALK1)激活，
进而激活AKT信号通路，促进GLUT4表达和葡萄糖转运，同时抑制脂肪酸释放等代谢反应的启动。
总之，胰岛素的生物学机制是通过调节葡萄糖、脂质和蛋白质的代谢，维持体内能量平衡和血糖浓度的稳定。
2型糖尿病小鼠骨骼肌细胞葡萄糖转运因子4转位变化的研究
岛素刺激 下摄取 葡萄糖 的 主要 限速 步 骤。Ｇ ａ ｒ ｖ ｅ ｙ等 发 现 ３ 细胞 内外膜匀浆的分离 在 ２型糖尿病和肥 胖个体 出现 的葡 萄糖转 运率 下降 是 由于 将孵 育 后 的 肌 肉丝 浸 入 含 ２ ５ ０ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ｓ ｕ ｃ ｒ ｏ ｓ ｅ 、 脂肪 细胞 Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４数 量下 降的结果 ， Ｄ ｅ ｒ ｓ ｅ ｎ等 的研究 却显 ５ ０ ｍｍ ｏ Ｌ ／ ＬＴ ｒ ｉ ｓ 、 ０ ． ２ ｍｍ ｏ Ｌ ／ Ｌ Ｅ Ｄ Ｔ Ａ的 ０ ｏ Ｃ溶液中， 剪碎， 匀 示， 在 正常 人 、 肥 胖及 糖 尿病 个体 的骨 骼 肌 细胞 Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４的 浆 ， 在４ ｏ Ｃ， 以９ ０ ０ ０ ｒ ／ ｍｉ ｎ离心 １ ０ ｍ ｉ ｎ 。保 留上清 ， 取沉 淀， ｍ Ｒ Ｎ Ａ的表达 和蛋 白质水平是相似的 。我 们应用 ２型糖尿病 再匀 浆、 离心 ， 反复 ３次 。全部上清在 ４ ｏ Ｃ以 １ ９ ０ ０ ０ ０ ｇ超 Ｃ ５ ７ Ｂ Ｌ ／ ６ Ｊ 小鼠模 型 ， 检测小 鼠骨 骼肌细胞 Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４在细胞 内 、 离心 １ ｈ 。取沉 淀铺 于 ２ ５ ％、 ３ ０ ％、 ３ ５ ％ 的蔗糖 梯度 上 ， ４℃ 外膜 上的蛋 白表达和转位变化 ， 探讨 ２型糖尿病 的骨骼肌葡 以 １ ５ ０ ０ ０ ０× ｇ超离心 １ ６ ｈ ， 于３ ５ ％ 蔗糖 层 上得 到细胞 内膜 萄糖利用 下降的原 因。 悬浊液 ， ２ ５ ％蔗糖层 上得 到细胞外膜悬浊液 。
—
Ｈｅ ｎ ｓ ｅ ｌ ｅ ｉ ｔ 缓 冲液 中孵育 ３ ０ ｍ ｉ ｎ后 立 即转 入含 胰岛索浓 度
（ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｓ ｅ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｏ ｔ ｒ ｅ ｒ 一 ４ ， Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４ ） 从细胞 内膜 向外膜转 位是胰 为 １ ０ 的Ｋ ｒ ｅ ｂ ｓ —Ｈ ｅ ｎ ｓ ｅ ｌ ｅ ｉ ｔ 缓冲液 中， 孵育 ３ ０ ｍ ｉ ｎ 。
胰岛素调控葡萄糖转运蛋白4转位的研究进展
胰岛素调控葡萄糖转运蛋白4转位的研究进展于海佳【期刊名称】《中国医药生物技术》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】5页(P59-63)【作者】于海佳【作者单位】80309 美国，科罗拉多大学博尔德分校分子细胞发育生物学系【正文语种】中文胰岛素抵抗和糖代谢异常是II型糖尿病的主要病理特征。
机体在正常情况下通过胰岛素等相关激素能够非常精准地调控血液中的葡萄糖。
伴随着能量摄入，升高的血糖水平会刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。
血液中过量的葡萄糖被快速地转运至细胞内，从而使机体维持正常的血糖水平。
胰岛素调控葡萄糖摄取主要是通过葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）从细胞内转位到质膜上来实现的。
有关胰岛素是如何介导GLUT4转位和葡萄糖摄取的研究对于治疗糖尿病和发展疾病早期诊断方法具有重要的意义。
本文综述了近年来在胰岛素信号调控下GLUT4转位方面的相关研究进展。
GLUT4是由SLC2A4基因编码的糖转运蛋白，能够以不依赖于ATP、协助运输的方式运送葡萄糖穿过细胞质膜。
GLUT4具有12次跨膜蛋白结构域，广泛分布于骨骼肌和脂肪组织等胰岛素响应性组织中［1-2］。
除了GLUT4外，这些组织还表达其他的一些糖转运蛋白，例如GLUT1。
与其他糖转运蛋白不同的是，GLUT4在细胞内的分布受到胰岛素的调控。
GLUT1等其他糖转运蛋白主要在基础状态（血糖水平低）下介导细胞对葡萄糖的摄取，而GLUT4在基础状态主要存在于胞内的各种膜结构中，只有少于5%的GLUT4位于细胞膜上。
当机体进食后血糖水平快速升高，葡萄糖会促进胰岛素分泌增加。
胰岛素促使GLUT4从胞内膜结构转移到细胞膜表面上，细胞表面上的GLUT4浓度在胰岛素的刺激下可以增加到其在基础状态时的5～30倍［3］。
GLUT4通过摄取和清除血液中的葡萄糖来维持血糖平衡。
当胰岛素浓度降低时，GLUT4通过胞吞作用回到细胞内，细胞表面的GLUT4重新恢复到基础状态时的水平。
有益脂肪酸：改善胰岛素抵抗
收稿日期：2015-03-18基金项目：国家自然科学基金项目(81171912)*通信作者：E-mail:**************.cn有益脂肪酸：改善胰岛素抵抗孙蕊心1,2，于 敏1,2*(1复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032；2复旦大学分子医学教育部重点实验室，上海 200032)摘要：胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低。
研究指出，游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)的升高是导致胰岛素抵抗的重要原因。
但随着研究深入，现已发现少数有益脂肪酸可以改善机体胰岛素抵抗的症状。
ω-3不饱和脂肪酸、C16:1n7-棕榈酸酯(C16:1n7-palmitoleate)以及脂肪酸羟基脂肪酸都可以通过促进胰岛素分泌、或增强胰岛素信号通路活性的方式来提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。
本文将对有益脂肪酸改善胰岛素抵抗作一简要的综述。
关键词：胰岛素抵抗；ω-3不饱和脂肪酸；C16:1n7-棕榈酸酯；脂肪酸羟基脂肪酸Good fatty acids: improve insulin resistanceSUN Ruixin 1,2, YU Min 1,2*(1Department of Biochemistry and Molecular Biology, Shanghai Medical College of Fudan University, Shanghai 200032, China;2Key Laboratory of Molecular Medicine, Ministry of Education, Fudan University, Shanghai 200032, China)Abstract: Insulin resistance (IR) is defined as an inadequate response by insulin target tissues. Evidence is reviewed that free fatty acid (FFA) and triglyceride(TG) are the important factors inducing insulin resistance. With the further research, some fatty acids have been found to be beneficial to improve insulin sensitivity, such as ω-3 unsaturated fatty acid, C16:1n7-palmitoleate and fatty-acid esters of hydroxyl fatty acids (FAH-FAs). They can enhance insulin-stimulated glucose uptake through increasing insulin secretion and activating insulin receptor signaling pathway. In this review, we will discuss the function of good fatty acids in regulat-ing insulin resistance.Key Words: insulin resistance, ω-3 unsaturated fatty acid, C16:1n7-palmitoleate, fatty-acid esters of hy-droxyl fatty acids胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)及其所诱发的2型糖尿病(DM)是一系列代谢水平发生异常所引起的综合征，包括高胰岛素血症、过度糖异生、糖摄取异常、代谢失调以及线粒体功能异常等[1]。
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Ｇ Ｌ Ｕ ４ 介导的葡萄糖转运是外周组织葡萄糖利用 Ｔ
的 限速步骤 ， 因此 ， 有关 Ｇ Ｌ Ｕ ４ 与胰 岛素抵抗 之 间 Ｔ 的研究对于阐明２ 型糖尿病胰岛素抵抗机制具有重 要意义。令
参 考 文献 ［ １ １Ｈ ａ ｎｅ ｆ ｒ Ｓ Ｍ ， ｅｎ Ｋ ｎ ｅ ｄ ｙ Ｅ ， Ｇ ｏ ｎ 朋 ｝ ｅ Ｚ Ｃ ， ｔａ ｅ ｌ ． ＡＰ ｏ ｓ ｅｃ ｐ ｔ ｉ ｅａ ｖ ｎ ａ ｌ ” １ ５ ｆ Ｏ 山 ｅ Ｈ Ｏ Ｍ Ａ ｍ ｄｅ ｏ ｌ ： ｅ二 ｉ ｈ ｔ ｃ ｏ ｃ ｉ ｙ山 ｔ ａ 反ｔ ｅ 。 。 ｄｙ ｕ ｔ ［ Ｊ 」 ． Ｄ ｉ ａ ｅｔ ｂ ｅ ｓ
从胰岛素受体发出的信号改变； Ｇ Ｌ Ｕ ４ 转位受阻； Ｔ 含Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４的特定囊泡不能与外膜融合 ； 或已融合但
Ｇ Ｌ Ｕ ４ 活性降低等 。目前又有研究认为 Ｇ Ｔ Ｌ Ｕ ４ 向Ｔ Ｔ 型管转位的紊乱可能与胰岛素抵抗有关。 综上所述 ， 胰岛素刺激的靶组织对葡萄糖 的转 运在胰 岛素抵抗 的发病机制 中起 主导作用。由于
Ｉ ＧＬ Ｕ Ｔ ４ 简介
泡样结构中， 这些囊泡样结构称作Ｇ Ｌ Ｕ ４ 储存囊泡 Ｔ （ Ｇ Ｓ Ｖ ｓ ） 。在胰岛素刺激或运动刺激下 ， 脂肪细胞和
骨骼肌 细胞 中的 Ｃ Ｌ Ｕ ４ 会从 细胞 内转位 至细胞 膜 Ｔ 上。在刺激消失后 ， 细胞则通过 内吞功能把 Ｇ Ｌ Ｕ ４ Ｔ 从细胞外膜运 回细胞内， 贮存于囊泡中。
２ 型糖尿病发病的基本环节是胰 岛素抵抗（ Ｒ） Ｉ 及胰 岛ｐ 细胞功能异常。胰岛素抵抗（ Ｒ） Ｉ 指正常 浓度 的胰岛素 的生理效应低于正常 ， 主要表现为胰 岛素抑制肝释放葡萄糖 的能力及促进周 围组织（ 主 要在骨骼肌 ） 利用葡萄糖 的能力下降 ， 为 了调节血 糖在正常水平 ， 机体代偿性分泌过多胰岛素， 即高胰 岛素血症 ， 从而导致机体一系列病理生理变化 ， 最终 导致各种代谢疾病的发生和发展。 胰岛素抵抗（ Ｒ） Ｉ 的原 因按胰 岛素作用 的环节可分为 ： 受体前水平 、 受体水平 、 受体后水平 。 受体前水平 的胰岛素抵抗 ， 是指胰岛素基因突变而致胰岛素分泌异常 ， 此种异 常胰 岛素引起 的糖尿病在病 因中仅 占极少数 ； 受体 水平 缺 陷主要是胰 岛素受体基 因突变通 过多种方 式影响受体 的功能 ； 受体后水平胰 岛素抵抗指 的是 在靶器官水平上 出现的与葡萄糖转运及代谢密切 相关 的基 因发生突变 ， 导致胰岛素介导的葡萄糖代 谢 障碍 ， 因而在 ２ 型糖尿病的发病机制 中占有突出 位置。常见的受体后水平缺陷有 ： 葡萄糖转运蛋 白 （ Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ｓ ） 的异常 ； 胰 岛素受体底物（ Ｉ Ｒ Ｓ） 异常 ； 磷 酸肌醇 ３ 一 激 酶（ Ｉ３ Ｐ 一 Ｋ） 异 常； 细胞 内葡萄糖磷 酸 化障碍等等 。葡萄糖是一种极性分子 ， 不能 以 自由 扩散的方式通过细胞膜 ， 绝大多数组织细胞都必须 借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋 白（ Ｇ Ｌ ｕ Ｔ ｓ ） ， 通过易 化扩散 的方式摄 人葡 萄糖 。Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ｓ 为 细胞 膜上 的 跨膜糖蛋 白， 目前 已经发现 Ｇ Ｌ ｕ ｓ 共有 １ Ｔ ３个成员 ， 分 别命 名为 Ｇ Ｌ Ｕ Ｉ一 Ｔ Ｇ Ｌ Ｕ １ ２和 Ｈ Ｔ Ｍ Ｉ 砂］ ， 最新文献 报道在哺乳动物组织 中已经有 巧个分别 由不 同的 基因编码的Ｇ Ｌ ｕ ４ 蛋 白被确定１ Ｔ １ ２ 。其 中与糖低谢关 系最密切的主要是 Ｇ Ｌ ｕ ４。 Ｔ
收稿日 期二 ２ ）７ Ｘ （ 一 ４一 ０ ２ １
受体结合 ， 通过一系列信号传递 ， 促使细胞内膜上的 Ｇ Ｌ Ｕ ４ 转位至细胞外膜上， Ｔ 发挥其转运葡萄糖进人 细胞内的生理作用１ １ ５ 。目前已进一步证实骨骼肌细 胞外膜上 Ｇ Ｌ Ｕ ４ 的含量与细胞最大葡萄糖转运能 Ｔ 力呈正相关关系 ， 葡萄糖 的跨膜转运是骨骼肌细胞 利用葡萄糖的主要限速过程。 胰 岛素和运动是刺激骨骼 肌内Ｇ Ｌ Ｕ ４ 转位 的 Ｔ 两个最重要的因素。葡萄糖的转运涉及多个信号转 导途径 ， 如胰岛素信号转导途径和蛋白激酶 （ ＡＭ Ｐ 殉
抗可能是由于Ｃ Ｌ Ｕ Ｔ ４ 转录障碍所致 ； Ｋ ｈｎ ａ ｌ司 的研究
同样 证实脂肪 细胞 中Ｇ Ｌ Ｕ ４ 含量 的减少 可 能是 由 Ｔ
于Ｇ Ｌ Ｕ ４ 转 录障碍 引起 ； Ｔ Ｍ ｕｒ ａ ｅ ｎ 等Ｉ ｅ ｎ认为骨骼肌 ｌ
的胰 岛素抵抗可能 由于 Ｇ Ｌ Ｕ ４ 转位或活性 的改变 。 Ｔ 以上研究提示骨骼肌细胞 的胰 岛素抵抗机制具有 组织特异性 ， 这种潜在 的胰 岛素抵抗机制可能包括 ：
胰 岛素受体底物（ ＲＳ Ｉ Ｉ 和Ｉ ＲＳ Ｚ） ， 然后进一步磷酸化
Ｉ３ Ｐ Ｋ ， 通过Ｐ Ｋ Ｂ Ａｋ Ｉ ｔ， Ｐ Ｋ Ｃ 和一些下游的传递把信号
作者简介： 郭仪（ １ ９ ７ ８ 一 ） ， 男， 辽宁沈阳 人， 医师， 辽宁中医 药大学２ 《 Ｘ 阵 级硕士研究生， 研究方向： 糖尿病的临床与基础研究。
Ｚ ＧＬ Ｕ Ｔ ４ 转位
胰 岛素 的重要 作用之一是 刺激葡萄糖 从 血液 中转运至组织细胞 内， 这一过程是 由位于细胞外膜
上Ｇ Ｌ Ｕ ４ 介导的。研究表明， Ｔ 胰岛素转运人细胞内 一般分为６ 步１ １ ４ ： ①胰岛素与细胞外膜上 的胰 岛素 受体相结合 ； ②产生一系列 目前 尚不完全了解的信 号； ③使细胞内含 Ｇ Ｌ Ｕ ４ 的囊泡向细胞外膜方向移 Ｔ 动； ④囊泡与细胞外膜连接 ； ⑤囊泡膜与细胞外膜 融合 ， Ｇ Ｌ Ｕ ４ 转位至细胞外膜上 ， Ｔ 并常伴有葡萄糖 转运活性的增加 ； ⑥葡萄糖与嵌合在细胞外膜上的 Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４ 结合， Ｇ Ｌ Ｕ ４ 发生变构， Ｔ 将葡萄糖转运并释 放到细胞 内， 然后恢复原来结构。由此可见 ， 胰 岛素 诱导Ｇ Ｌ Ｕ ４ 转运人细胞内的步骤中任一环节被破 Ｔ 坏都可导致骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的转运和利 用率下降， 造成糖代谢紊乱。研究表明， 在基础状态
（ 辽宁中医 药大学， 辽宁 沈阳 １ ０３ ２ ）
摘 要： 葡萄 糖转运蛋白４（ Ｇ Ｌ Ｕ 飞 ， ４ ） 转位障碍导致骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖摄取、 利用减少是肤岛素抵抗的重 要分子基础。 胰岛素和运动是刺激骨骼肌内Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４ 转位的两个重要因素， 肤岛 素信号转导途径和蛋白 激酶（ Ａ Ｍ Ｐ Ｋ ）
Ｃ 眺， １ ９６ ， １ ９ ： １ １ ３ ８ 一 １ １ ４ １
（ Ｐ Ｐ Ｉ ３ ） ， Ｉ３ Ｐ Ｋ 可直接与Ｐ Ｉ ３ Ｋ 的下游信号分子结合，
如３ 一 磷酸肌醇依赖 的蛋 白激酶（ Ｐ Ｋ Ｄ） 和Ａ ｋ 四Ｋ 以蛋
白激酶Ｂ ） ， 通过调节它们的活性， 改变其细胞内的分 布等多种机制介导胰岛素的信号转导。（ ２ ） Ｃ Ａ ｐ ／ Ｃ ｌ ｂ 途径： Ｃ Ａ Ｐ 是原癌基因Ｃ ｌ相关蛋白ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ｂ 是有多个结合 位点的新信号分子家族成员， ９ １ ８ 年由Ｒ ９ ｉ ｂ ｏ ｎ 等１ １ ５ 首 先发现并分离纯化。Ｃ ｌ为胰岛素受体底 物之一， ｂ Ｃ Ａ Ｐ 属于适配蛋白家族 ， 其毅基端含有 ３ 个相毗邻的
途径是葡 萄 糖的 转运 过程中 主 要的 信号转导 途径。 对Ｇ Ｌ Ｕ Ｔ ４ 转位的 研究 有助于阐 明 胰岛 素 抵抗的 发生 机制。 关键词： 葡萄 糖转运蛋白４ ；胰岛 素抵抗； 转 位 中图 分类号： Ｒ ５ ７． ８ １ 文献标识码： Ｂ 文章编号： １ ６ ７ ３ 一 ８ ２Ｘ ４ ００ ２ （ ７） ４一 ０ ０ ０ ６ ３ 一 ２ ０
下， 骨骼 肌 细胞 中９ ０ ％以上 的Ｇ Ｉ Ｊ Ｉ Ｊ ４ 位 于 内膜 ， Ｔ 只 有少数 Ｇ Ｌ Ｕ ４ 位于细胞外膜上。当骨骼肌细胞受 Ｔ 到胰 岛素刺激时 ， 即胰岛素与细胞外膜上的胰岛素
Ｌｕ Ｇ ４ 是葡萄糖转运蛋白家族（ Ｔ ＧＬ ｕ ｓ） Ｔ 的成员
之一 ， 是一种分子量为 ４ ５一 ５ｋ Ｄ， 含５ ０９ 个氨基酸单 一多肤链 的糖蛋 白， 基本结构 由１ ２个跨膜片断钦链 相连侧 。以往认为 Ｇ Ｌ Ｕ ４ 主要存在于骨胳肌、 Ｔ 心肌 及脂肪组织 中。最新研究表明 ， Ｇ ｌ 刀Ｔ ４ 还存在 于 其他组织细胞 中， 如初生 Ｂ ｌ ａ ｂ ｃ鼠脑组织、 ／ 马薄片状 角化细胞、 人 和 鼠胰 岛组织细胞、 人子宫 内膜细胞 和早期人胎盘合体滋养层 ， 并有可能发挥着独特的 作用。Ｇ Ｌ 〔 ４ 的主要功能是在肌 肉和脂肪组织 中 Ｔ 转运葡萄糖 。在没有刺激时， ０％以上的Ｇ ９ ｕＴ Ｌ ４分 布于细胞 内， 如微粒体、 高尔基复合体 、 管型囊等囊
第９ 卷 第４ 期
２ ０ ０ ７ 年 ７月
辽 宁 中 医 药 大 学 学 报
Ｊ ＯＵＲ ＮＡＬＯＦＬ Ｉ ＡＯＸ】 ＮＧＵ入Ｉ Ｖ ＥＲ Ｓ Ｉ Ｔ Ｙ ＯＦＴＣ Ｍ
。 ４ Ｖｏ ｌ。 ９ 、０
１ 义 」 ７ Ｊ ｕ ｌ ． ２
葡萄糖转运蛋白 ４ 转位与胰岛素抵抗
郭 仪， 指导： 石 岩
Ｐ ５ 的Ｓ ８ Ｈ Ｚ 结构域是酪氨酸磷酸化 的结合位点叹 Ｉ３ Ｐ Ｋ 活化的基本机制涉及Ｐ ５ 的Ｓ ８ Ｈ Ｚ 结构域与酪氨
酸磷酸化的受体或其它信号分子结合。有学者认为 胰岛素激活Ｐ Ｉ３ Ｋ的过程胰岛素与受体结合后 ， 磷酸 化Ｉ ＲＳ 的多个 Ｙ Ｘ Ｘ Ｍ和Ｙ Ｍ ｘ Ｍ序 列 ， 为含 Ｓ Ｈ Ｚ结构 域的蛋白提供插人点 ， １ 类Ｐ ８５ 护ｌ ｏＰ ｌ Ｉ３ Ｋ的调节亚 单位Ｐ ８５ 含有 Ｓ Ｈ Ｚ 结构域 ， 当Ｐ ５ 与Ｉ ８ Ｓ 结合后， Ｒ 就 激活了相联系的Ｐ Ｉ３ Ｋ 的催化亚单位Ｐ ｌｌ ｏ， 完成 Ｐ Ｉ３ Ｋ 激 活的过程。在这个过程 中Ｐ Ｉ３ Ｋ的活化是 Ｇ Ｌ Ｕ ４ Ｔ 转位的一个关键的中心环节， 故称其为Ｐ Ｉ３ Ｋ 依赖性 的信号通路。活化的Ｐ １ ３ Ｋ可催化磷脂酞基醇 ３ 磷酸
Ｓ Ｈ ３ 区段 ， Ｃ ｌ通过与其 中一个 Ｓ ｂ Ｈ ３ 相互作用 ， 在基 础状态下聚集至胰岛素受体。Ｃ Ａ Ｐ 可能通过下列机 制发挥作用 ， 即Ｃ Ａ Ｐ 使Ｃ ｌ与胰岛素受体结合而被酪 ｂ 氨酸磷酸化， 磷酸化的Ｃ ｌ露出与下游 Ｓ ｂ Ｈ Ｚ 信号分子