对葡萄糖转运蛋白的讨论

对葡萄糖转运蛋白的讨论

关键词：葡萄糖转运蛋白糖尿病胰岛素释放障碍胰岛素抵抗

葡萄糖转运蛋白是细胞转运葡萄糖的

载体。研究发现，葡萄糖转运蛋白是一个蛋白家族，包括多种蛋白，它们在体内的公布以及与葡萄糖分子的亲合力差异显着。其中GLUT2和GLUT4尤为重要。GLUT2是胰岛B 细胞膜上的转运蛋白，在血糖浓度升高时，促进GLUT2对葡萄糖的转运功能，继而刺激胰岛素释放。GLUT4在脂肪细胞和肌细胞中表达，胰岛素刺激GLUT4在脂肪细胞和肌细胞或表达，胰岛素刺激GLUT4分子转移到细胞膜上，促进葡萄糖分子的转运过程。GLUT2和GLUT4分子的研究对于糖尿病的胰岛素释放障碍和胰岛素抵抗有重要意义。

1GLUT的分类

除了肾和肠道有能量依赖性的钠-葡萄糖协同转运外，其它大多数细胞都有非能量依赖的转运体存在。它们将葡萄糖分子从高

浓度向低浓度载过细胞膜。现已发现至少存在五种这样的转运蛋白，它们对葡萄糖的转运有各自不同的特点，分为GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4和GLUT5。

GLUT1分子在人类所有组织中均存在，

它调节葡萄糖摄取。它对葡萄糖分子有很高的亲合力，因此在相对低浓度葡萄糖的状态下也能转运葡萄糖分子。由于这个原因，GLUT1是一种重要的脑血管系统成分，保证

足够血浆葡萄糖分子转运进入中枢神经系统。

与GLUT1不同，GLUT2分子对葡萄糖亲合力极低，似乎仅在血浆葡萄糖水平相对较高时才作为转运体发挥载体功能。例如饭后，胰岛B细胞和肝细胞中起葡萄糖转运功能的分子就是GLUT2。这种生理功能抑制了正常状态或饥饿条件下肝脏对葡萄糖分子的摄

取和胰岛素不正常分泌。OgawaY等人研究发现，对于Ⅱ型、Ⅰ型早期糖尿病人和胰腺移植失败的病人，在血糖浓度升高时，普通B 细胞中GLUT2分子的表达有所下降。因此他们得出结论：对于上述病人，高血糖通过对

GLUT2的下调作用减少葡萄糖诱导的胰岛分泌，加重病情。虽然，GLUT2分子是葡萄糖刺激胰岛素分泌的一个关键因子，但其他环节如糖激酶异常，ADP-核糖生成障碍等均与胰岛素分泌障碍有关，因此上述实验只能说明GLUT2分子在胰岛B细胞的葡萄糖转运中起着重要作用，其它结论还有待研究。

GLUT3分子在所有组织中均已发现，主要作为神经元表面的葡萄糖转运体，它对葡萄糖分子也有高亲合性，负责将葡萄糖从脑脊液转运至神经元细胞。

GLUT4主要存在于骨骼肌、脂肪细胞的胞浆中，一般情况下，不能起转运葡萄糖的作用，仅在胰岛素的信号刺激下，才能通过易位作用转运到细胞膜上，促进饭后葡萄进入上述组织中储存起来。

GLUT5在人类小肠刷状缘上表达，主要作为果糖转运体，在肝脏也高度表达。

2GLUT4分子是研究的一个热点

糖尿病的发病机制归纳而言无外乎两个方面，一是胰岛素分泌不足，二是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的结果，血浆中胰岛素水

平虽高，但血糖浓度还是比正常情况高。葡萄糖转运机制障碍是胰岛素抵抗的一个重

要方面，也是现今研究的一个热点。

在骨骼肌和脂肪细胞，胰岛素刺激葡萄糖转运过程首先胰岛素与细胞膜上的受体

结合，然后通过至今仍不明确的信号传递过程使含有GLUT4分子的囊泡从胞内池移动到细胞膜，然后与膜融合，将GLUT4分子固定在细胞膜上，从而发挥转运葡萄糖等C1-C3位置有相同结构的其它糖分子的作用。

胰岛素抵抗虽然包括GLUT4转运活性的下降，但这种缺陷是否是GLUT4分子数量不足引起的呢？GarveywT等人研究证实，无论是在糖尿病人还是非糖尿病患者，只要存在胰岛素抵抗，GLUT4的数量并无明显减少，但GLUT4的易位作用发生了障碍，它们在高密度膜区异常积累，但不能转移到细胞膜上。这种现象在骨骼肌细胞和脂肪细胞中均已

被发现。所以胰岛素抵抗的机制之一可能是GLUT4分子易位障碍，而不是合成、释放不足。

既然GLUT4分子在葡萄糖转运过程中如此重要，它是如何发挥作用的呢？GLUT4分子镶嵌在细胞膜的脂质分子双层中，通过构象改变将葡萄糖分子运进细胞内，而不是借助蛋白本身的运动。即所谓的“ping pong”机制。这种构象改变可能与GLUT4分子的磷酸化、去磷酸化有关。JE-Reusch等人在脂肪细胞培养液中加入PTH，发现GLUT4磷酸化程度明显增加，而胰岛素刺激的去磷酸化作用显着降低。同时，PTH对GLUT4分子在细胞内分布没有影响。磷酸化的GLUT4分子在内在活性明显降低，可能与其构象改变障碍有密切关系。为了更进一步研究PTH如何使GLUT4分子发生磷酸化过程，N-Begum等人继续做了钙离子诱导的葡萄糖转运抑制实验。在给脂肪细胞加入外源性的ATP或thapsigargir后，尽管对基础葡萄糖摄取没有多大影响，但胰岛素诱导的葡萄糖转运减低了40％～70％。另外，在用PTH、ATP或thapsigargir培养脂肪细胞前，向其中加入钙通道拮据剂和GAMP拮抗剂，则GLUT4的内在活性不会显着下降。以上实验可以得如

下结论：GLUT4分子通过胰岛素刺激的去磷

酸化过程改变构象，协助葡萄糖分子转运至胞内，PTH通过提高胞浆钙离子浓度，而促

进GLUT4分子的磷酸化，从而抑制了其转运葡萄糖的内在活性。

GLUT4分子的内在活性除与磷酸化和去

磷酸化密切相关外，其他因素，也可以调节GLUT4的内在活性。Kathy d、McCoy等人证实IL-3能显着增加2-deoxyglucose摄取，IL-3停药后葡萄糖分子摄取迅速下降。他们利用亚型特异性抗血清进行研究，发现IL-3存在时，GLUT-1和GLUT3等转运体在膜上的表达和细胞浆内分布与IL-3不存在时无显

着差别，表明IL-3调节葡萄糖的摄取是通

过调节转运体的内在转运能力实现的。另外，一种IL-3类似物，酪氨酸磷酸酶抑制剂——钒酸盐能增加转运蛋白与葡萄糖分子的亲

合力，从而增加细胞对葡萄糖的摄取。

3 关于GLUT4分子的研究新进展

装有GLUT4分子的储存囊泡在胰岛素刺激下易位到细胞表面，这个过程可能依赖一种“非网络蛋白包装囊泡”模型。