第五章 中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
中试放大：PTC反应
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
6.原辅材料和中间体的质量控制
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
化工中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程：中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
（一）、中试放大的研究内容1.概述工艺过程：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
2.中试放大的重要性确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
3.中试放大的研究1）生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。
在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。
但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
2）设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
3）搅拌器型式与搅拌速度的考查在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。
因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
4）反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。
应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
5）工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。
制药工程学中试放大与工艺规程
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⑶ 搅拌器形式与搅拌速度的考查
多数药物合成是非均相反应，Q反较大。在实验室 ∵V物较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，
但中试时∵搅拌效率的限制，暴露出传热、传质问题。 ∴中试时必须根据物料性质和反应特点注意
研究搅拌器的形式，考查搅拌速度对反应的影响规律， 特别是固-液非均相反应，
例如 磺胺-5-甲氧嘧啶(Sulfarnethoxydiazine)生产中间 体甲氧基乙醛缩二甲酪(5-3)是由氯乙醛缩二甲酯(5-4)与 甲醇钠反应制得，
氯乙醛缩二甲酯
甲氧基乙醛缩二甲酪
甲醇钠浓度为20%左右，T反=140℃，P反=10×105Pa。
此反应条件，对设备要求过高，必须改进。
中试时在反应器上面装分馏塔，随着甲醇馏分流出，反应
根据生产工序的繁杂程度,生产规模的大小,一个药品的生 产过程可分为若干个生产岗位(工序)。
3
工艺过程:直接关系到化学合成及生物合成途径的工序、 条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处 理方法和精制条件等）通称为工艺过程。
辅助过程:除工艺过程外的其他过程,
如动力、包装、储运等。
将工艺过程从生产过程中划分出来，
药物合成反应器中,化学反应与流体流动、传热和 传质过程交织在一起,不可能同时保持几何相似 传热相似、流体力学相似、传质相似和反应相似。
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一般情况下，既要考虑反应速度，又要考虑传递
速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。
相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用 例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。
1
5.1 概述
从实验室工艺(小试)到工业化生产,中试放大(中间试验) 是必不可少的过程,是二者之间的桥粱。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程引言中试放大是指将实验室中研发出的新产品或新工艺进行规模放大，以进行更加真实、全面的验证。
中试放大对于工艺的稳定性、放大比例、能耗等方面的考量非常重要。
本文将介绍中试放大的意义以及相应的生产工艺规程。
中试放大的意义中试放大是从实验室研发到工厂生产的关键技术环节。
通过中试放大，可以对新产品的生产工艺进行全面验证，发现潜在问题并进行修正，以确保产品的质量和稳定性。
中试放大的意义如下：1.验证工艺可行性：中试放大可以验证实验室中开发的新工艺是否适用于生产环境。
通过大规模放大实验，可以发现生产上的问题并进行及时调整。
2.确定最佳工艺参数：中试放大可以通过不同参数的尝试，确定最佳的工艺参数，包括温度、压力、反应时间等。
这些参数的确定对于产品的质量和产能具有重要影响。
3.改进工艺流程：通过中试放大，可以改进工艺流程，提高产品生产的效率和稳定性。
在中试放大过程中发现的问题，可以通过优化工艺流程进行解决。
4.降低生产成本：中试放大可以发现材料及工艺上的优化空间，通过降低成本来增加产品的竞争力。
中试放大工艺规程中试放大的工艺规程应该包括以下内容：1. 原材料准备原材料的选择和准备对于中试放大至关重要。
应根据实验室中的研究结果，选择适合的原材料，并确保原材料的质量稳定。
2. 设备调试在中试放大前，需要对相关设备进行调试和验证。
确保设备正常运行，并进行相应的安全测试，以防止事故发生。
3. 工艺参数确定根据实验室中的研究结果，确定中试放大的工艺参数，包括温度、压力、反应时间等。
同时，应考虑原材料的批次差异性，选择合适的工艺参数范围。
4. 中试放大过程开始中试放大后，需要严格按照工艺参数进行操作。
注意观察和记录每一个关键的操作步骤，包括原材料投料、反应过程控制、产物收集等。
5. 产品质量监控中试放大过程中，应对产品质量进行监控。
可以通过取样、在线检测等方式，进行产品质量的监测和评估。
确保产品达到设计要求。
第五章 中试放大与生产工艺
例：邻甲基香兰醛的制备
小试操作法放大：将反应物置于反应罐，升温至回流，交替加入 18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯、反应完毕降温，冷冻，减压蒸出邻 甲基香兰醛。操作繁杂，蒸馏时还需防止蒸出物凝固堵塞管道而引起 爆炸，小试收率83％，中试收率仅有78%左右。
应点的温度相同。
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化学相似：化学相似要求在几何相似的两体系间，各 对应点的各种化学物质的浓度相同。
应当指出，两体系无法做到都对应相似，实际上连取 最基本的几何相似都难以完全实现，例对于园柱形设备 相似问题，将其高和直径都放大10倍，但其表面积和体 积并不是10倍之关系。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
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▲返混的种类 理想管式反应器：无返混现象； 高效连续搅拌釜：进入物料立即与反应釜内物料完全 混合，浓度处处相等(全返混)； 多釜串联搅拌釜：
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▲因返混现象，若干反应料可能尚未来得及变化， 就已离开了反应器，导致转化率降低；若干物料不能 及时从反应器中移出，一方面可能进入串联副反应， 降低了选择性，另一方面不对主反应起到了稀释作用， 减缓反应，导致反应收率下降。
精选化学制药工艺学课件第5章中试放大与生产工艺规程
收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。
中试放大
物料平衡
生产工艺规程
学习内容 Learning Contents
第三节 生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。 制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容： 1)产品介绍： 叙述产品规格、药理作用等，包括:（1）名称（商品名、化学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量；（3）性状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（6）包装与贮存。
（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：
1351
（4）每天需投料的混酸：
(5)反应消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg（6）反应消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反应生成的H2O：
最后将物料衡算列成表格：
作业题：作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气的纯度为98％，过程中的主要反应有
3、搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
中试放大与生产工艺规程(PPT 42页)
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
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甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
23
由已知条件得：
24
28
生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
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(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
20
(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
38
带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
39
口服液生产工段带控制点的工艺流程图
40
41
作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
中试放大与生产工艺
中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究 确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、 安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消 耗等。 第一节 中试放大的研究内容 一、概述
工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或 生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅 拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。其它 过程则成为辅助过程。
+
3C H 3O S O 2O H
COOH
188
212
X 25.0 2.0 100% 89.2% 25.0
Y
24.0 25.0 212
100%
83.1%
188
24.0 188
212 100% 93.1%
25.0 2.0
四、车间总收率
车间总收率为各个工序收率的乘积。
五、物料计算的步骤
1)收集合计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条
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12、世间成事，不求其绝对圆满，留一份不足，可得无限完美。。04:12:3904:12:3904:12Tuesday, February 23, 2021
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13、不知香积寺，数里入云峰。。21.2.2321.2.2304:12:3904:12:39February 23, 2021
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14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。2021年2月23日星期二上午4时12分39秒04:12:3921.2.23
2)化学反应过程
按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助 反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原 理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。
第五章中试放大
三 中试放大研究的基本方法
+
COOH
3(CH3)2SO4
NaOH 2
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
X
25.0 2.0 100 % 89.2% 25.0
Y
24.0 100 % 83.1% 212 25.0 188
188 212 100 % 93.1% 25.0 2.0 24.0
物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
反应消耗A组分的量 XA 100 % 投入反应A组分的量
3. 收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理 论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 100 % 按某一主要原料计算的理论产量
产物收得量折算成原料量 Y 100 % 原料投入量
在中试放大阶段由于处理物料增加。因而有必要
考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生 产的要求，特别是注意缩短工序，简化操作。要 从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。为减 轻劳动强度，尽可能采取自动加料和管道输送。
6、 原辅材料和中间体的质量监控
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为解决生产工艺
1、生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本 选定。 在中试放大阶段，只是确定具体的工艺操作和条件以适应 工业生产。 但当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的
优选第五章中试放大与生产工艺规程
二、中试放大的重要性
1 . 从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大， 将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原 料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问题； 尽量选用毒性低的溶剂。
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
（3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把 生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。
3. 工业化生产 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，
通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具 有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品， 这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和 称为生产过程。
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同， 研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新 药申请注册前应完成中试生产。
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
中试放大与生产工艺
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6)原辅材料和中间体的质量控制 ▲原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定：
为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物 料的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
3) 搅拌器型式与搅拌速度考查 小试时，由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传
质的问题表现不明显；中试放大时，必须根据物料性质 和反应特点，注意研究搅拌器的型式，考查搅拌速度对 反应影响的规律，特别是固一液非均相反应时，选择适 宜的搅拌器型式和搅拌转速。
儿茶酚
胡椒环
中试放大时，起初采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发 生溢料；将搅拌速度降至56r.p.m，控制反应温度在90~100℃(实验 室时温度为105℃)，结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90％
⑴放大系数： 在放大过程中，称放大后的试验(或 生产)规模与放大前规模之比为放大系数。
⑵放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规 模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。
⑶放大效应 ①多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择 性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象—负放 大效应。 ②放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸 如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得 到改善—正放大效应。
第五章-中试放大与生产工艺(2024版)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
Hale Waihona Puke 化学过程的物料衡算例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
100 %
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的 理论产量 100 %
产物收得量折算成原料 量
Y
原料投入量
100 %
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：
中试放大与生产工艺规程PPT课件( 42页)
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程概述
中试放大与生产工艺规程概述一、概述中试放大与生产工艺规程是指在实际生产前进行的中试阶段，通过放大实验规模验证实验室小试结果的可行性和稳定性，明确合理的生产工艺参数和操作规程，为产品的批量生产提供坚实的基础。
本文将从中试放大的意义、中试放大工艺设计、中试放大实验操作和中试放大结果分析等方面进行概述。
二、中试放大的意义中试放大是将实验室小试结果按一定比例进行放大规模，以验证实验结果的可靠性和稳定性，论证产品的生产可行性，为产品的工艺设计提供依据。
通过中试放大，可以发现实验室小试中未曾考虑、不易发现的问题，并及时改进和优化工艺流程，提高产品的生产效率和质量。
三、中试放大工艺设计1.原料准备：中试放大工艺设计首先要考虑原材料的配比和质量要求，应注意原料的来源、存储和处理方法。
2.生产设备：根据中试放大的规模确定生产设备的选型和数量，保证生产设备的正常运转和稳定性。
3.工艺流程：设计中试放大的工艺流程，包括生产步骤、操作要点和关键控制点等，确保工艺流程的稳定性和可控性。
4.环境条件：考虑生产环境的温度、湿度、通风等条件要求，确保生产环境符合生产要求。
四、中试放大实验操作1.实验前准备：检查实验设备、原料和安全措施，确保实验操作的安全性。
2.实验操作步骤：按照规定的工艺流程和操作要点，进行实验操作，及时记录实验数据。
3.实验安全防护：严格遵守实验操作规范，加强实验安全防护，防止意外事件的发生。
4.实验数据分析：对实验得到的数据进行分析，评估实验效果和操作规程的合理性，及时调整并优化中试工艺流程。
五、中试放大结果分析1.实验结果统计：统计中试放大实验的结果数据，包括产量、质量、损耗等各项指标。
2.结果对比分析：将中试放大的实验结果与实验室小试结果进行对比分析，验证中试放大结果的可靠性和稳定性。
3.问题发现与解决：分析中试放大实验中存在的问题和不足，制定改进措施，提出优化建议。
4.方案总结与展望：总结中试放大的实验效果和经验教训，展望后续的工作方向和重点，为产品的批量生产做好准备。
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CHO OH HO
O
CHO
n
盐酸的用量是关键！
糠醛
例 2：
CH3CHO
Cl2/ CH3OH
Cl OCH3 OCH3
CH3ONa /CH3OH
H3CO
OCH3 OCH3
H2N NH O O S NH NH2
BaSiO3-H2SiO3
H3CO
OCH3
PCl3/ DMF / CH3ONa
H2N NH O O S N N OCH3
例：
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH CH2OH O
H2/Raney Ni 催化氢化
黑乙酸菌 氧化
H HO HO
OH H H CH2OH
D-葡萄糖
D-山梨醇
COOH
L-山梨糖
OH O HO H OH O
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。
磺胺-5-甲氧嘧啶
例 3：
OH HO OH O OH OC12H21O9
O / NaOH HOH CH CO 2 2
OCH2CH2OH OCH2CH2OH OH O OC12H21O9
芦丁
7，4’，3’-三羟基芦丁
5. 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大
一、新药研究
新药研究的最终目的 生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合 于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。 新药合成研究的三个阶段： 1. 实验室研究阶段 2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准 （1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 （2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 （3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 2.每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
例1：
CHO OH OCH3
(CH3)2SO4 / NaOH
CHO OCH3 OCH3
邻位香兰醛
2，3-二甲基苯甲醛
例2：
CH3 O2N
CHO
Na2S + S C2H5OH O2N
对氨基苯甲醛
6. 原辅材料和中间体的质量控制 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可 以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。 如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、 闪点和爆炸极限等。如 N,N- 二甲基甲酰胺（ DMF ）与强 氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必须在中试放大前 和中试放大时作详细考察。 (2) 原辅材料、中间体质量标准的制定。 在实验室条件下质量标准来制定或不够完善时，应根 据中试放大阶段的实践进行制定或修改。 (3) 在中试放大研究时，必须注意考察各步反应可能带来 的“三废”和环境污染问题，并采取相应措施，有效地防 范、控制和治理。
（1）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后， 采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研 究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生 产时工艺的一致性。 （2）虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变， 但各步化学反应的最佳工艺条件，则可能随实验规模和 设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。 （3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把 生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。
例1：
3CH3CN
NaNH2
CH3 N H2N N CH3
O
Et3N
4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶
O O S Cl HN
H 3C
CH3 O H3C HN O O S NH N N CH3
CH3 N N CH3
NaOH / HCl
O H2N HN
-H2O
O O S NH
-H2O
CH3COONH4
CH3ONH2
3. 工业化生产阶段
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同， 研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新 药申请注册前应完成中试生产。
1. 实验室研究阶段 这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。 从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：
中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查， 中试放大的研究内容主要有： 1. 生产工艺路线的复审 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实 验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
2. 在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中 输送时，它的流动状态不同于实验室。
随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易 仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就 要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关 键的。
三、中试放大有关的概念
1. 放大系数：一般习惯将放大系数称为放大倍数。
3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热 效应较大。搅拌的目的-均质。在中试放大时，重点研究 搅拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的影响。 例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的 DMSO存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环。
HO + HO CH2Cl2 + 2NaOH DMSO O + O NaCl + 2H2O
三、收集有关计算数据和物料衡算步骤 1. 收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品 等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转 化率。 2. 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应 物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
CH3CN
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论 用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一个体系 内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物料衡算的 范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操 作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量 即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物 料量，再加过程中的损失量和在系统中的积累量。
例1：
CHO HO H OH H OH H CH2OH H -CO2
HO H OH
COOH O H OH H CH2OH
COOH OH
OH OH
H
HO H OH OH H CH2OH
H
O
O
HO
OH
2-酮-L-古龙糖酸
H ,-H2O HO
烯醇化
内酯化
HO H -H2O O CHO H -H2O O CHO H
例1：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精 制，但杂质较多。
HO Cl
CH3NH2
O
HoAc
HO
N
CH3
PoCl3,DMF
N
Cl
CH3
HCl
可能的杂质
中试改进：提纯
无水乙醇
二氯乙烷
结晶
例 2：
O
NO2
电解还原 or H2/Pt-C
NHOH
NH2
HOAc
HN
CH3
OH
OH
2.设备材质与型式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并 考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的 选择。 例1：二甲基亚砜 含水1%----对钢板的腐蚀作用极微 含水5%----对钢板的腐蚀作用很强 -----对铝板的腐蚀作用极微 例2: 实验室生产----玻璃仪器 中试以上规模生产----不锈钢、搪瓷 因此要研究金属离子对反应的干扰。
180 r.p.m-----56 r.p.m
O O N OCH3 Cl 2H2O
Revolution Per Minutes
OCH3
Berberine
4. 反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应 该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的 传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌 握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
二、中试放大的重要性
1 . 从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大， 将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原 料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问题； 尽量选用毒性低的溶剂。 化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；
分析纯：纯度比化学纯要高。
色谱纯：一般用于色谱分析。
H
2-酮基-L-古龙酸
抗坏血酸
注意：葡萄糖液pH 8.0-8.5；D-山梨醇溶解金属