非他汀类降脂药的临床应用评价

贝特类调脂药适应证（三）
混合型高脂蛋白血症
—其特点为： TC和 TG均升高；表现为 VLDL-
C 、 LDL-C 浓度增高， sLDL 增多， HDL-C 降
低。 — 贝特类能有效地降低血浆 TC 、 TG 和 VLDLC 浓 度 ， 升 高 HDL-C 水 平 。 也 可 中 度 降 低 LDL-C水平及sLDL颗粒。
ARBITER-2
入选前，大部分患者(95.8%)已经
使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量 35mg
在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸
1000mg/天
149（89.2%）例最终完成12个月
研究
安慰剂与ER烟酸组治疗前后 CIMT变化比较
安慰剂组：1年时CIMT增加0.044 ± 0.011 mm（ P<0.001） ER烟酸组： 1年时CIMT增加0.014 ± 0.011 mm (P=0.23).
CHD Events
-19%
Total CVD events
Placebo Fenofibrate
15
Cumulative risk (%)
10
HR = 0.89 95% CI = (0.80 – 0.99) p=0.035 NNT ≈ 70
5
0 0
Placebo 4900
1
4762 4771
2
4586 4604
烟酸中度降低TC和LDL-C
VLDL向LDL的转化减少
抑制肝脏合成VLDL 并促进VLDL分解 烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与 甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细 胞利用CoA合成胆固醇。
ATP III 对烟酸的评价（一）
主要作用
副作用: 面部发红、高糖血症、高尿
酸血症、 上消化道不适、肝毒性。 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消 化性溃疡。
5-year double blind, placebo controlled study against a background of usual care, including the option to add other lipid-modifying therapies
Fenofibrate 2来自百度文库0 mg/day, n = 4,895
长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病
变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。
贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需
贝特类调脂作用机制（一）
增强脂蛋白酯酶的活性。
–从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。 –促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋
白颗粒中甘油三酯的水解。
–抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）
基因的转录。
贝特类调脂作用机制（二）
抑制肝脏合成甘油三酯。
–抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以
减少游离脂肪酸的生成。
Primary End Point
0 -2 -4
Primary End Point Adjusted for New Lipid Lowering Therapy
Relative Risk, %
-6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20
-11%
P = 0.16 P = 0.01
CHD Events
–减少肝脏中VLDL的合成与分泌
。
贝特类调脂作用机制（三）
增加高密度脂蛋白合成。
–促进胆固醇逆转运。 –激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白AⅠ(ApoA-Ⅰ)和载脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ) 基因的表达。
纤维芳酸类（贝特类）

主要作用
– 降低LDL-C 5–20% (TG正常者) – 可能升高LDL-C (TG升高者)
– 降低TG 20–50%
– 升高HDL-C 10–20%

副作用: 消化不良、胆石症、肌病
禁忌证: 严重肾病或肝病
纤维芳酸类
已证实的治疗益处
减慢冠脉病变的进展 减少主要冠脉事件
贝特类调脂药适应证（一）
原发性高甘油三酯血症
– TG>2.26mmol/L(>200mg /dL), – TC< 5.2mmol/L(<200mg /dL),
3
4419 4469
4
4257 4307
5
2340 2370
6
750 775
Years from randomisation
Fenofibrate 4895
贝特类调脂药小结
贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度， 对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常
的患者可选贝特类药 也能降低TC或LDL-C
10
Percentage Change From Baseline After 4 Months (corrected for placebo effect)
5.1%
5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -28.6% -11.4% -12.0%
TC
LDL-C
HDL-C
TG
Primary End Point : CHD Events ( Non fatal MI + CHD Death)
HATS: Percent Change in 4.5 Stenosis 4.0
3.5 3.0 2.5
%
2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0
Placebo Antioxidant vitamins* Simvastatin/ niacin† Simvastatin/ niacin/ antioxidants‡
30%
9% 3% 3% 18%
23%
5% 1% 4% 15
Zhao XQ et al. Am J Cardiol 2004;93:307
ARBITER-2
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2 降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2
*P=0.16 for comparison with placebo; †P<0.001; ‡P=0.004. HATS=HDL-Atherosclerosis Treatment Study. Data from Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;345:1583-1592.
* Mean percent change from baseline for all NIASPAN® doses was significantly different (P < 0.05) from placebo for all lipid variables shown. n = number of patients at baseline. NIASPAN® [package insert]. Miami Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.
9,795 Patients
Average Follow-up: 5 Years and 500 CHD Events
Placebo, n = 4,900
FIELD Study Investigators. Lancet 2005, e-publication November 14
Lipid Effects of Fenofibrate After 4 Months
延长释放 Extended release 1–2 g
持续释放 Sustained release 1–2 g
NIASPAN®（诺之平） Pooled Efficacy Data From Two Placebo-Controlled Lipid Response to NIASPAN Therapy Mean Percent Change From Baseline to Week 16* Studies
– 首选, 单一用。
贝特类调脂药适应证（二）

Ⅲ型高脂蛋白血症
– 即家族性异常ß 脂蛋白血症（FB）。
特点：（ 1 ） VLDL 升高（ ß VLDL）；（ 2 ）
IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低。
– 贝特类能有效地降低 FB 患者的 TG 和 TC 浓度 , ，
主要是降低 VLDL-C和 IDL-C，并升高原本偏 低的HDL-C水平。
辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性

（HATS）受试 人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀 13mg/d，烟酸2.4g/d, 3 年.
HDL-Atherosclerosis Treatment Study.
安全性
辛伐他汀+烟酸组 安慰剂组
面红
疲劳、恶心或肌 痛 SGOT>3倍 CK>2倍 尿酸升高
烟酸降低TG作用强
抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性 减少游离脂肪酸释放 抑制肝脏合成TG， 抑制VLDL合成 减少Apo B合成 促进VLDL的分解代谢 增强脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，
促进血浆TG的水解
烟酸升高HDL-C明显
作用机制？ 减少Apo
AI分解代谢
与TG降低有关
非他汀降脂药物临 床应用评价
中南大学 湘雅二医院 赵水平
非他汀降脂药物
烟酸类
贝特类
–烟酸缓释片 –烟酸衍生物
•胆固醇吸收抑制剂 •丙丁酚 •树脂类
•脂可平 •鱼油制剂 •其他
–消胆胺 –降胆宁
–非诺贝特 –吉非罗齐 –苯扎贝特
烟
酸
属水溶性维生素 剂量大（超过作为维生素用途），
能明显调节血脂代谢 二十世纪五十年代，烟酸就作调脂 药物用于临床 目前仍然是临床常用的四大类调脂 药物之一
Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al.. Circulation 2004;
ARBITER-2
随机、双盲、安慰剂对照研究
受试者：167名冠心病患者 患者HDL-C<45
mg/dL mg/dL
LDL-C平均基线水平89±20
（<100 mg/dL）
2000
Placebo (n = 44)
(n = 87)
* P < 0.05 vs placebo. n = number of patients enrolled. NIASPAN® [package insert]. Miami, Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.
结论
对于确诊CHD合并低HDL-C患者,
在长期应用他汀的基础上,加用
缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样
硬化的进展.
贝特类(又称苯氧芳酸类）
氯贝特(clofibrate)，安妥明 吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡 非诺贝特(fenofibrate)，力平之 苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他 益多酯（etofylline clofibrate), 多利酯 利贝特（lifibrate)，降脂新 辛普贝特（ciprofibate）
®
Dose 1000 mg qhs 2000 mg qhs Placebo 1500 mg qhs
n 41 41
TC –3 –10 0 –8 +2
LDL-C –5 –14 –1 –12 +1
HDL-C +18 +22 +4 +20 +2
TG –21 –28 0 –13 +12
40
76 73
Placebo
Percent Change From Baseline in HDL-C: Dose-Escalation Study
% Change From Baseline
30
NIASPAN® Placebo
25
20 15
22%* 26%*
10
5 0
10%
15%* 5%
Dose, mg
500
1000
1500
The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial
FIELD Study Investigators. Lancet 2005, e-publication November 14
Study Design
–降低LDL-C 5–25% –降低TG 20–50% –升高HDL-C 15–35%
ATP III对烟酸评价（二）
已证实的治疗益处
减少主要冠脉事件 可能降低总死亡率
为什么烟酸在临床应用不广泛？
不良反应太常见
病人耐受性差
改变剂型有可能减少不良反
应发生率
烟酸（Niacin)
药物剂型 Drug Form 立即释放 Immediate release (crystalline) Dose Range 1.5–3 g