他汀类药物的非降脂作用

他汀类药物的非降脂作用
许多大规模临床试验显示，他汀类药物能够显著减少心血管事件。

他汀类药物降低低密度脂蛋白（LDL）的获益在早期即可出现，并早于其降低胆固醇的效应，甚至在治疗后血脂水平没有明显变化的患者也是如此。

他汀类药物可降低卒中的风险，但LDL并不是卒中的重要预测因素。

一些研究提示，他汀类药物的有益作用不仅仅在于降低胆固醇，还在于一些非降脂作用，例如改善内皮功能和抗炎作用等。

1.改善内皮功能
内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起着重要作用。

高胆固醇血症可以损害内皮功能，内皮功能受损是动脉粥样硬化最早期的特征之一，甚至在冠状动脉造影还未发现病变之前即可出现。

内皮功能受损的一个重要特征是内皮细胞源性NO的合成、释放和激活明显受损。

内皮源性NO介导血管舒张，抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖，并可抑制内皮细胞和白细胞的相互作用。

超氧化物阴离子对NO的灭活限制了NO的生物利用度，并产生硝酸盐耐药性、血管收缩和高血压。

急性清除血浆中的LDL可改善内皮依赖性血管舒张功能，这显示他汀类药物恢复内皮细胞功能部分是通过降低血浆胆固醇水平实现的。

然而，内皮功能的恢复在血浆胆固醇水平明显降低之前即可产生，显示内皮功能的改善还存在其他机制。

他汀类药物可通过刺激和上调内皮源性NO合成酶（eNOS）或降低氧化应激而增加NO的生物利用度，也可通过增加t-PA（组织型纤溶酶原激活物）的表达，抑制内皮素-1（ET-1）的表达来改善内皮功能。

因此，在存在动脉粥样硬化危险因素时，他汀类药物可产生许多有益的内皮细胞作用，并减轻内皮功能受损。

他汀类药物改善内皮功能的另外一种机制可能是抗氧化作用。

他汀类药物通过抑制反应性氧化产物（ROS），如过氧化物和氧自由基，增强内皮依赖性舒张作用。

2抑制平滑肌细胞增殖
平滑肌细胞的迁移和聚集是动脉粥样硬化形成及血管成形术后再狭窄的基础。

参与胆固醇合成的类异戊二烯如MVA、FPP 和GGPP是细胞增殖所必需的物质。

应用他汀类药物抑制类异戊二烯而不是胆固醇的合成，可减少血小板源性生长因子（PDGF）诱导的血管平滑肌细胞DNA的合成。

他汀类药物可减少PDGF诱导的视网膜母细胞瘤基因产物（Rb）过度磷酸化，并降低cdk（细胞周期蛋白）-2、cdk -4和cdk -6的活性。

研究显示，他汀类药物使细胞停滞于G1和S期之间，从而抑制血管平滑肌细胞增殖。

尚需进一步明确抑制细胞周期是否是
p27Kip1上调所致，以及不同的他汀类药物上调p27Kip1是否不同哪种不同，是机制、能力、途径还是其他？。

Ras和Rho是转录后修饰所必需的，并参与细胞周期调节，因此它们可能是他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的干预点。

Ras通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶通路促进细胞周期完成，而Rho可使p27Kip1蛋白失去稳定性从而引起细胞增殖。

研究显示，Rho介导PDGF诱导的平滑肌细胞增殖，他汀类药物抑制Rho 是其抑制血管平滑肌细胞增殖的主要机制。

GGPP可逆转他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，但FPP或LDL－胆固醇不能。

3.抑制血小板功能
大多数急性冠状动脉综合征事件主要是斑块破裂和血管损伤处血栓急性形成所致。

高胆固醇血症增加血小板活性。

这与血小板的胆固醇／磷脂比例增加有关，其他一些机制包括血栓素A2（TXA2）生成增加，血小板α2肾上腺素能受体表达和血小板胞浆钙浓度增加。

他汀类药物抑制血小板功能的机制可能与减少TXA2的生成和调节血小板膜的胆固醇含量有关。

应用他汀类药物后，血小板和红细胞膜的胆固醇含量降低，可以降低细胞的致栓性。

他汀类药物可抑制损伤血管的血小板沉积，减少血小板血栓形成，还可抑制巨噬细胞的组织因子表达，因而减轻血管壁的致栓性。

4.增加斑块稳定性
斑块破裂是急性冠状动脉综合征的主要原因。

在动脉粥样硬化病变的脂质核心中含有高度致栓性物质，这些物质通过纤维帽与血流相隔。

纤维帽发生撕裂、腐蚀和溃疡可导致血栓形成。

巨噬细胞可降解含有胶原的纤维帽，其在动脉粥样硬化斑块的进展和稳定性方面有着重要作用。

斑块基质的降解在富含巨噬细胞区域最为活跃。

巨噬细胞激活后可分泌蛋白溶酶，如基质金属蛋白酶（MMPs），可使纤维帽变薄，导致斑块失去稳定性，发生破裂，进而形成血栓，最终发生急性冠状动脉综合征。

他汀类药物增加斑块稳定性可能是通过减少斑块负荷或调节脂质核心的生化特性而实现的。

然而，通过降低脂质水平引起脂质大小发生变化需要较长时间，而且通过冠状动脉造影评价时这种变化是非常小的。

他汀类药物降低脂质水平的临床获益可能是减少粥样硬化病变中的巨噬细胞聚集和抑制巨噬细胞激活生成MMPs所致。

他汀类药物可通过胆固醇依赖性和非依赖性机制抑制MMPs的表达。

然而，非胆固醇依赖性机制或巨噬细胞的直接作用在早期即可出现。

因此，他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和MMPs生成而综合实现的。

5.抑制血管的炎症反应
他汀类药物抑制炎症反应和降低胆固醇的机制是不同的。

他汀类药物通过甲羟戊酸合成的非固醇化合物调节细胞因子和趋化因子的生成，还可减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞，从而发挥抗炎作用，这可能与抑制黏附分子（如细胞间黏附分子-1，该因子与炎症细胞聚集有关）有关。

一项研究显示，他汀类药物抑制炎症反应是通过直接与β2整合素，即MAC-1结合，并不依赖于抑制HMGCoA 还原酶。

他汀类药物可抑制IL-1、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、MMP-9、TNF-α等炎症因子的表达。

Paul等的研究显示，血脂水平相对较低但C反应蛋白（CRP）水平升高的正常人群应用阿托伐他汀，随访1年时CRP降低14.8%，并有效预防冠状动脉事件的发生，但CRP水平较低的正常人群应用阿托伐他汀不能降低冠状动脉事件。

Benjamin等的研究显示，阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀抗炎作用相似，他汀类药物降低CRP可能是类效应。

应用他汀类药物1周后CRP开始降低，4周和12周后进一步降低。

Hilgendorff等的研究显示，他汀类药物通过激活NF-kB
发挥抗炎作用，不同他汀类药物的抗炎作用是不同的，抗炎作用最强的是西立伐他汀，继之是阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀等药物。

6.预防脑卒中
一些大规模临床试验发现，他汀类药物可减少缺血性脑卒中。

已知心肌梗死与血浆胆固醇水平密切相关，但多重危险因素干预试验(MRFIT)未发现缺血性卒中和血浆胆固醇水平存在相关性。

如果缺血性卒中与血浆胆固醇水平无关，那么
降低胆固醇药物是如何减少缺血性卒中的呢？他汀类药物减少缺血性卒中，部分原因可能是其上调eNOS表达和活性。

实验鼠预防性应用他汀类药物2周后阻断脑血管，脑血流增加25%～30%，脑梗死面积缩小50%。

eNOS缺陷鼠应用他汀类药物则未观察到可增加脑血流或神经保护作用，表明他汀类药物的神经保护作用大部分是eNOS上调所致。

在脑血管缺血前、中或后应用他汀类药物，并不影响鼠的血压或心率，也不影响血浆胆固醇水平，这与他汀类药物的不依赖胆固醇的神经保护作用一致。

他汀类药物在治疗缺血性卒中时可能存在其他获益。

他汀类药物通过增加NO生成而减少P-选择素（P-selectin）的表达和白细胞黏附，还可通过抑制Rho 而上调t-PA表达和下调PAI-１表达。

内皮细胞源性NO不仅可增加脑血流，而且也可减少血小板和白细胞在缺血后存活组织中的聚集。

在临床试验中，他汀类药物减少缺血性卒中，部分原因可能是减少脑梗死面积，但临床上不易发现。

他汀类药物具有多向性效应，包括改善内皮功能、增加血流、减少LDL氧化、增强动脉粥样硬化斑块的稳定性、抑制血管平滑肌细胞增殖和血小板聚集以及减轻炎症反应等。

以上大多数作用是通过他汀类药物抑制类异戊二烯合成而介导，特别是他汀类药物抑制血管壁的Rho GTP酶，这可增加抗动脉粥样硬化基因的表达，并抑制血管平滑肌细胞增殖。