紫杉醇的前世今生未来

国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤） 国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
1000 800 600 400 200 0 2000年 2000 年 2002年 2002 年 300 350 480 620
1000 780
需求量
2004年 2004 年
国际紫杉醇销售额（亿美元） 国际紫杉醇销售额（亿美元）
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产 缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究
红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
紫杉醇的不良反应
中性粒细胞减少： 中性粒细胞减少：紫杉醇主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。紫杉 醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞减少或粒细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子（GCSF）以及把输液时间从24h缩短到3h，可以减少这种毒性反应的发生率 。 心血管不良反应：在紫杉醇治疗的少量患者中出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗死、房颤、轻度 心血管不良反应： 充血性心力衰竭、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，还可有明显的骨髓抑制及胃肠道反应 （包括恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎等）。 变态反应： 变态反应：早期临床所报道的较严重的变态反应在患者中的发生率高达18％。临床有不同程度的表现： 过敏、呼吸困难、血压降低、红肿、皮疹、瘙痒等。一般以中断治疗或用肾上腺皮质激素（地塞米 松）、抗组胺药（ 苯海拉明）、肾上腺素和氮茶碱等对抗症状，可防止变态反应发生。
参考资料： http://baike.baidu.com/view/25454.htm http://biomuseum.sysu.edu.cn/ASP/Gua nCangJingPin/hongdoushan/Taxus_5.h tm 元英进 等 《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》 化学工业出版社，2002
缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）
优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造
缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）
–生物方法 生物方法 • 组织和细胞培养 • 微生物发酵 • 生物合成 研究阶段
紫杉醇的有效获得
• 红豆杉
主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球 十大濒危物种 之一
• 生长缓慢 分布有限 Taxol 含量低 • 红 豆杉树皮 、 树叶或 嫩 枝获得紫杉醇
树皮中Taxol含量:0.000010.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人
紫杉醇的有效获得
一、药物来源途径 –人工栽培
采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法 快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗
优点：生长周期缩短 简便、直接 缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂
–寻找红豆衫的替代物
从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物
人工栽培
–化学合成
• 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 • 半合成 以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得 紫杉醇 新方法用10-DAT
30 25 25 20 20 14.8 15 10 6.6 5 0.8 0 1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002 3.4 12 18.2
结束语
• 与日益走俏的紫杉醇市场相反，红豆杉的自然资源破坏越 来越严重，合理利用和保护红豆杉已刻不容缓，应保证药 用，禁绝材用，强调枝叶的充分利用，积极发动全民造林， 对现有资源就地保护。以后应该营造更多的红豆杉林而且 现存的红豆杉资源应该严格地保护起来。 • 人工栽种是保护红豆杉资源的重要手段，植物组织培养 是极具发展潜力的有效措施，而生物、化学合成将是最终 解决紫杉醇药源的主要途径，应做到各种研究领域有机结 合、协同发展，既要对组培技术进行更深入的研究，又要 在生物、化学合成上有重大突破，更要加强生产和临床的 研究、早日实现产业化生产。
紫杉醇的来源功效
二、结构鉴定 • 紫杉醇是红豆杉属植 物中的一种复杂的次 生代谢产物。 • 一种四环二萜化合物
三、理化性质
分子式：C47H51O14N 分子式： 分子量： 分子量：853.9 熔 点：216～217℃ 216～ 紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg ／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶 不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、 剂。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基， 氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。 氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。紫 杉醇对酸相对稳定(pH4 范围内) 碱性条件很快分解。 杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解。 (pH4-
紫杉醇的来源功效
三、主要功效
1. 活性筛选发现紫杉 醇粗提物对离体培养 的鼠肿瘤细胞有很高 活性。
2.通过Ⅱ-Ⅲ临床 研究紫杉醇主要 适用于卵巢癌和乳 腺癌，具有极 强的抗癌活性。
紫杉醇的药理研究
• 微管蛋白稳定 • 微管蛋白积累 • 抑制纺锤体和纺锤丝 形成 • 抑制了细胞分裂增殖
•
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紫杉醇的药理基础
组织培养
紫杉醇的应用前景
30
抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元 销售额 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 350 kg/年
紫杉醇供需相差十分悬殊
25 25 20 20 14.8 15 10 6.6 5 0.8 0 1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002 3.4 12 18.2
紫杉醇的前世今生未来
• • • • 紫杉醇的来源功效 紫杉醇的药理研究 紫杉醇的有效获得 紫杉醇的应用前景
紫杉醇的来源功效
一.发现 1963年美国化学家瓦 尼（M.C. Wani）和沃 尔（Monre E. Wall） Monre Wall 首次从一种生长在美 国西部大森林中称谓 太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中 分离到了紫杉醇的粗 提物。
谢谢！
微管是真核细胞的一种组成成分， 它是由2条类似的多氨基酸结合 。 紫杉醇只结合到聚合的微管上， 不 与未聚合的微管蛋白二聚体反应， 促进微管蛋白聚合、 微管装配， 防止解聚， 使微管 稳定。导致细 胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和 纺锤丝， 抑 制了细胞分裂和增殖 ， 使癌细胞停止在 G 期和 M期， 直 至死 亡 ， 进而起到抗癌作用。
• 癌细胞死亡后最终被 吞噬细胞消灭
微管生长
微管蛋白二聚体
微管的细微结构示意
紫杉醇的临床研究
紫杉醇治疗卵巢癌和宫颈癌 一、最早证明紫杉醇对卵巢 有效者是 Mc G u i r e 课题小组。孙燕等 n 用紫杉醇治疗 1 5 例卵巢癌 ， 以 1 5 0～1 7 5 mg ／ m 静滴 3～ 5 h， 每 3～4周重复 ， 有效率为 4 0 ％。 An d r e a s d u ~ ¨ 用紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌 4 4例 ， 紫杉醇 1 3 5 mg ／ m 静滴 3 h， 顺铂 2 7 5 mg ／ m ， 每 3周重 复治 疗共 6周期 ， 有效率为 7 5 ％。 二、S h i k a w a 等_ 1 5 _ 采用单药紫 杉醇 1 7 5 m g ／ m ， 3 h静滴治疗复发晚期卵巢癌 2 1例， 结果有 效牢为 3 5 ． 3％， 中位 总生存 时 间为 1 4 ． 5个 月 。紫 杉醇每周 用药剂量为 6 O～8 O mg ／ m ， 第 1， 8， l 5天； 3周 用 药剂 量 是 1 3 5 ～1 7 5 m g ／ m ， 与卡铂联合治疗复发难治病例 ， 有效率在 5 0％ ～7 2 ％ ， 中位疾 病进展时间为 6～1 7 .5个月 。 注意：紫杉醇 对宫颈癌细胞系有细胞毒作用。临床研究中紫杉醇单药 使用 的剂量一般为 1 7 0 mg ／ m ， 如患者曾行放疗， 则剂量减 至 1 3 5mg ／ m ， 对中晚期及复发患者的有效率为 1 7 ％～3 1 ％。 妇科 肿瘤协作组( G O G)以紫杉醇进行单药化疗。