赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗转移性乳腺癌

赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗转移性乳腺癌
首席医学网 2009年06月15日 21:42:44 Monday
【摘要】目的评价赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌的疗效及不良反应。

方法应用赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗复发转移性乳腺癌患者18例。

结果 2例完全缓解病例，3例部分缓解,4例病情稳定,9例病情进展，总有效率为14%。

最常见不良反应为流感样症状，少数患者有心脏不适。

结论赫赛汀可以作为治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌的有效药物。

【关键词】赫赛汀；人表皮生长因子受体；转移性乳腺癌
乳腺癌作为一种女性常见的恶性肿瘤,随着肿瘤规范化治疗的进展,其病死率正逐年下降,这种趋势的出现除了早期乳腺癌的诊断水平提高之外,更大的原因是由于乳腺癌全身综合治疗的进展,尤其近年来在生物
学治疗上取得的成绩。

生物学治疗通常是直接作用于导致恶性表型的靶点目标,从而抑制肿瘤的生长,导致肿瘤的死亡,所以生物治疗可能是根治恶性肿瘤的最终办法。

赫赛汀（herceptin）,是重组的人源化抗HER-2的单克隆抗体［1］。

我科在2005年开始第一次给予18位转移性乳腺癌患者赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗。

现将资料总结如下。

1资料与方法
1.1一般资料选择2005年2月至2008年12月我科收治的女性转移性乳腺癌患者18例，年龄35~56岁，中位年龄42岁。

全部病例经病理证实为乳腺癌，有可测量或可评价病灶。

肿瘤组织经免疫组化检测HER-2过表达（+++）,免疫组化法IHC方法检测HER-2为（++），FISH复查结果为（++）以上。

全部患者选用上海罗氏产赫赛汀注射液，完成4周治疗后我院及原医院复查。

1.2方法采用赫赛汀（herceptin）与紫杉类化疗药联合给药，赫赛汀（herceptin）首次给药剂量为4 mg/kg静脉注射,以后每周2 mg/kg静脉注射,18例患者中有6例联合多西紫杉醇（TXT）,12例联合紫杉醇（PTX）,其中TXT用量为75 mg/kg静脉注射,d1,PTX用量为175 mg/kg静脉注射,d1。

21天1周期。

在赫赛汀（Herceptin）给药前预防性应用了地塞米松10 mg。

紫杉类药物按常规预处理。

1.3疗效评价标准化疗4周期后复查X线片、CT、全身骨扫描检查,与第一次检查对比。

疗效按WHO 制订的统一标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化或病情稳定（NC）、病情进展（PD），其中2例完全缓解病例，3例部分缓解,4例病情稳定,9例病情进展，总有效率为14%。

2结果
18例患者接受了至少4次赫赛汀静脉输注治疗。

其中所有病例接受治疗后出院随访3年,有2例患者用药至病情进展后停药。

18例病例中，2例CR，3例PR,4例NC,9例PD，总有效率为14%。

5例有效患者中，用药后最短起效时间为4周，最长为10周。

药物的不良反应：2例患者第1次输注后出现明显胸闷气短、
心悸症状，6例出现四肢骨骼、肌肉酸痛,3例出现流感样症状,所有的不良反应都不影响日常生活，给予对症处理后很快缓解。

18例患者均未观察到血液学毒性，无肝、肾功能受损表现。

3讨论
人类乳腺癌研究中,人类表皮生长因子受体家族（Her）是研究最深入的生物学因子之一,其中HER-2与乳腺癌的发生发展转移和预后关系密切［2］。

研究证实20%~30%的原发性浸润性乳腺癌中可以观察到HER-2的基因扩增和过度表达［3］。

赫赛汀是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性的作用于HER-2受体的细胞外部位,其对高表达HER-2的乳腺癌的治疗可以通过两个途径起作用：（1）赫赛汀与HER-2受体有很好的亲和力,并能有效产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用ADCC和细胞介导的细胞毒作用,从而有效地抑制人体内HER-2受体高表达的乳腺癌细胞的长,HER-2受体表达正常的细胞却无影响。

（2）赫赛汀能特异性结合HER-2蛋白,抑制HER-2络氨酸激酶信号传导系统,从而影响CyclinD活性,抑制肿瘤细胞从G0期向S期和S期向G0期的转化,抑制肿瘤细胞的增殖活性,通过影响肿瘤细胞内肌动蛋白和微丝蛋白的活性,抑制肿瘤细胞的活动能力。

还能增加HER-2高表达肿瘤细胞对肿瘤坏死因子和多柔比星及紫杉醇类化疗药的敏感性［5］。

赫赛汀单药疗效与化疗药物相近，但无化疗药物常见的脱发、黏膜炎、血液学毒性等不良反应，具有很好的耐受性。

我们观察到的主要不良反应是与药物输注相关的寒战、发热及轻度恶心等症状，与文献报道基本一致。

这些反应多具有自限性，且寒战、发热多发生于给予负荷剂量的过程中或输注结束后的短时间内，而且寒战、发热可给予地塞米松、非那根、退热药物处理，上述症状可很快缓解，考虑到有患者在输注负荷剂量赫赛汀时，可能出现寒战、发热症状,根据我们的经验，可提前预防性给予地塞米松、非那根等药物预防。

赫赛汀用药中一个值得注意的不良反应是心脏毒性，本研究中有2例患者用药后出现心悸、气短症状，未再继续用药，症状自行缓解，提示临床用药前要考虑患者的心脏功能，可行超声心动检查左心室射血分数以监测用药，保证患者安全。

另外，本研究赫赛汀（Herceptin）联合紫杉类化疗每周用药方案结果显示，该方案也是安全可接受的。

由于赫赛汀治疗是以HER-2为靶点的靶向性治疗，只有HER-2过表达的患者应用该药才可能有效，因此HER-2检测的准确性就显得尤为重要。

目前，测定HER-2表达的方法主要有荧光原位杂交法（FISH）和免疫组化法（IHC）。

我院应用赫赛汀治疗的要求是免疫组化法（IHC）方法检测HER-2至少为（+++），如果免疫组化法IHC方法检测HER-2为（++），则用FISH复查,如果FISH结果为++以上,方可考虑用赫赛汀治疗。

大量的研究证实HER-2高表达的乳腺癌患者平均生存期为3年，因此，HER-2过表达常预示乳腺癌患者的预后不良。

本研究表明，应用赫赛汀联合紫杉类化疗药治疗HER-2高表达的复发转移性乳腺癌,治疗总体有效率达20%。

国外已经完成的赫赛汀Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示，赫赛汀单药治疗的总有效率为
13%~20%,一线治疗的有效率为25%，二线及二线以上治疗的有效率为15%，本研究总有效率为14%，与上述研究结果符合。

对于赫赛汀治疗乳腺癌的各类实验结果,我们不难发现,无论是单药还是联合方案,其疗效都不高,分析其原因,可能有以下:（1）在HER-2高表达的乳腺癌中,HER-2的信号传导通路可能未被活。

（2）赫赛汀可能并不是HER-2信号传导通路的最佳阻滞剂。

（3）赫赛汀只是部分HER-2受体的阻滞剂。

（4）HER-2受体可能与其他受体共同参与了其信号传导通路。

（5）HER-2高表达的乳腺癌血液中可能存在一定的HER-2蛋白与血液中的赫赛汀结合,影响了疗效。

所以在探讨赫赛汀治疗乳腺癌的过程中还有许多的未知,但是随着对乳腺癌生物学行为和基因水平的了解的深入,我们相信,乳腺癌的生物学治疗将取得更大的成就。

【参考文献】
1 王涛，江泽飞，宋三泰，等.单药赫赛汀治疗复发转移性乳腺癌.中华肿瘤杂志，2004，26（7）：430-432.
2 狄根红，沈镇宙，邵志敏.赫赛汀在转移性乳腺癌治疗中的应用和进展.实用肿瘤杂志，2003，18（6）：163-164.
3 江泽飞，宋三泰.乳腺癌分子靶向治疗临床研究进展.中华肿瘤杂志，2003，25（3）：56-58.
4 Stem DF,Heffeman PA,Weinbeng RA.p185,a product of the neuproto-oncogene,is a recepterlike protin associated with tymsine kinase activity.Mol Cell Biol,1986,6:1729-1740.
5 Lobrisch C,Picoart M.HER2/neu as a predictive factor in breast cancer.Clin Breast Cancer，2001,2:129-135.
（本文编辑：李敏）
2011年8月11日，中国癌症基金会与上海罗氏制药有限公司签订协议，共同开展“赫赛汀患者援助项目”，对符合该项目医学标准及经济标准的贫困或低收入乳腺癌患者进行援助。

关于赫赛汀入江苏省级医保目录情况
2011年，中国癌症基金会在全国范围推出赫赛汀®HER2阳性乳腺癌患者援助项目，凡符合条件的患者在自费购买6支赫赛汀后可获得最多8支免费赠药。

赫赛汀进入江苏省医保目录后，江苏省医保中心将对于城镇职工和城镇居民自费购买的6支药品给予70%至75%的报销，患者在完成整个靶向治疗周期后将最多减轻近90%的经济负担。

内地香港药品差价有多大？同样规格药品有些可差1万元
在香港铜锣湾骆克道一家大药房，内地来的旅客郑先生想为朋友购买一种治疗乳腺癌的药品——赫赛汀。

赫赛汀在内地多数省份并未纳入医保目录，属于患者自费药。

药房售货员报出的价格是港币23000元(约合人民币18400元)。

售货员还拿出一本小册子，上边标明了内地的售价，“同样规格的赫赛汀，内地卖人民币25000元。

”郑先生说。

虽然比内地便宜6000多元人民币，郑先生还是货比三家，发现西环德辅道一家药店报价只有18500港币(约合人民币14800元)。

北京肿瘤医院一位药师告诉记者，440毫克的赫赛汀在北京价格为24500元人民币。

香港西环一家大药房的老板告诉记者，一天销售额有10万港元，其中内地人约占一半。

铜锣湾一带的药房，这一比例更高。

风险：1）假药；2)海关查扣。

系统综述：衡量赫赛汀治疗乳腺癌的利弊
医脉通2012-04-18发表评论分享
近期发表在Cochrane系统评价数据库的一项系统综述称，赫赛汀可以显著提高早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌患者的总体和无疾病进展生存期，但是，该药物也明显增加了心脏问题的风险。

主要作者Lorenzo Moja博士讲到，出于以上原因，医生需要与每位病人讨论心血管疾病风险，衡量该药物的潜在利弊。

这需要平衡利弊。

对于医生最重要的事情是确定该病人服用赫赛汀后是否具有发生心脏毒性的高风险。

高血压，心衰和心梗的家族史和既往史都是警告信号。

对于这些病人，使用就需要慎重。

Moja博士说，已经确认赫赛汀对于早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌患者的有效性，但是其净效益和相关的心脏毒性问题还没有完全解决。

因此，他的小组开始评估支持赫赛汀疗效和安全的证据以帮助医生和病人更明智的权衡利弊。

研究者检索了Cochrane乳腺癌组专业试验登记信息，确立了8个随机对照试验，包括11,991名HER2阳性可手术乳腺癌妇女，其中包括局部晚期乳腺癌患者。

这些随机对照试验包括研究单独赫赛汀，赫赛汀联合化疗，不治疗，单独标准化疗的疗效和安全性。

平均随访期为3年。

该综述发现，总体而言，赫赛汀治疗可降低乳腺癌死亡率1/8，无病生存率下降。

但是，与单独标准治疗相比，赫赛汀治疗可导致充血性心力衰竭的风险升高5倍，充血性心力衰竭的相对危险度为5.11
（P<0.00001），左心室射血分数下降的相对危险度为1.83（P=0.0008）。

如果1000名妇女给予没有赫赛汀的标准治疗，3年后有900名妇女存活，5名经历过心脏毒性。

如果1000名妇女经过标准化疗和赫赛汀治疗1年，将会有933名妇女存活，即多了33名妇女存活期延长。

然而，对于使用赫赛汀的1000名妇女，26名将会经历严重的心脏毒性，多了21名。

赫赛汀仍然是一项重要的治疗
该荟萃分析的数据表明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌患者具有总体和无疾病生存的益处，尤其是那些高风险疾病的病人。

现在已经观察到心脏毒性，在该研究中着重分析了，强调了对任何治疗都需要权衡利弊的重要性，尤其是那些具有潜在心脏病风险和易感的病人。

新型疫苗可降低乳腺癌复发应用范围超过赫赛汀
医脉通2012-04-12发表评论分享
一种实验性的免疫治疗疫苗在预防高风险乳腺癌患者疾病复发上显示出良好的作用。

第103届美国癌症研究协会年会上公布了这项2期试验，研究表明接受AE37 HER2肽疫苗的妇女出现了一种特异性的免疫反应——血液中针对HER2片段的循环T细胞增加，迟发型超敏反应增加。

研究者指出，免疫疗法是一种无毒的具有长期记忆的肿瘤特异性治疗，现在的希望是一旦治疗后将会阻止复发。

一些免疫疗法，包括利妥昔单抗（美罗华）和曲妥珠单抗（赫赛汀）已经被批准，目前正在一线使用。

然而，疫苗通常是用来预防疾病，用治疗的方式来进行干预，在疾病期激活免疫系统是一种特殊的挑战。

使用AE37，旨在刺激宿主免疫系统识别和杀死表达HER2蛋白的癌细胞。

该疫苗将会用在辅助治疗中预防疾病复发，与赫赛汀一样，该疫苗靶向HER2。

只有20%的患者适合使用赫赛汀，而该疫苗可适用于50%~60%的病人。

AE37联合免疫佐剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的1期研究表明，该疫苗是安全的，可以刺激HER2特异性抗肿瘤活性的CD4+辅助性T细胞。

赫赛汀该用14次还是17次呢？
近来很多患者朋友多次询问赫赛汀是该用14支，还是14次呢？
关于这个问题有必要重新确认一下！
由于赫赛汀赠药是6支送8支，所以很多人会认为打完14支治疗就结束了，或者就简单的认为打14次就可以了！
其实，实际上赫赛汀辅助治疗推荐时间为1年，如果选用3周方案则累计17次（365/21天）；
如果标准体重60Kg，则首次8mg/Kg计算需480mg，维持6mg/Kg计16次，累计需5760mg，总计6240mg，平均14.18支；如此，如果体重只要超过60Kg则所需赫赛汀均大于14支！
一项目介绍
秉承中国癌症基金会的一贯宗旨，为促进中国癌症防治事业的发展，提高患者获得赫赛汀的可及性，使乳腺癌患者获得更大的支持，2011年8月，中国癌症基金会与上海罗氏制药有限公司共同开展了“赫赛汀®患者援助项目”。

为做好该项目，中国癌症基金会专门成立了“赫赛汀®患者援助项目办公室”，负责项目的整体管理工作。

援助对象：符合项目医学标准及经济标准的贫困或低收入乳腺癌患者。

二申请条件
医学标准
1.患者必须是经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌，且免疫组化或ISH（FISH,CISH或SISH）检测为HER2阳性。

2.HER2阳性标准：免疫组化＋＋＋，或免疫组化＋＋同时ISH＋，或ISH+。

3.经指定医疗机构评估确认为符合赫赛汀®适应症的患者。

赫赛汀适应症请参考处方说明书。

附加标准
1.贫困或低收入家庭(家庭直系亲属包括父母、配偶和子女)的患者或被县、区级民政部门认可的城市低保户和农村特困户。

2.早期乳腺癌患者,包括局限性早期和局部晚期乳腺癌，分期为任何T、任何N、M0，已经接受过赫赛汀®治疗，并且使用赫赛汀®满6支；转移性乳腺癌患者, 分期为任何T、任何N、M1,每年接受过赫赛汀®治疗，并使用赫赛汀®满6支。

3.本次援助对象为持有中华人民共和国居民身份证/军官证的大陆患者。

4.患者自费使用的赫赛汀®必须为中国大陆包装产品。

三申请程序说明
在正式入组之前，患者必须接受医学评估和经济评估。

即患者需在项目指定医院接受医学评估，由指定医生确定患者适合使用赫赛汀®治疗并填写相关申请文件。

然后由中国癌症基金会“赫赛汀®患者援助项目办公室”对患者的经济状况进行评估，确定合格的被援助患者，并签发“进入项目通知”。

合格患者凭通知到指定发药点领取捐赠药物。

四中国癌症基金会赫赛汀患者援助项目组联系方式
援助热线：400-650-8196
资料邮寄地址(只接收特快专递)：北京市2258信箱中国癌症基金会赫赛汀®援助项目办公室
邮政编码：100021电子邮箱：hpapcfc@
赫塞丁没有宣传的那么神奇我感觉也是这样的，因为我自己去年就入组了国产的赫塞丁试验，名字叫赛普
汀，我一共联合化疗了七个疗程和四次单药化疗，因为病情一夜之间恶化而转方案了，在将近一年多的用药里，据我自己的理解吧，其实HER+++里用赫塞丁也大概只有20%的人是有效果的！也就是说赫塞丁这东西不是灵药来的！还是因人的，我看到最好效果的一位已经很严重，然后用赫塞丁一直治疗现在也在维持治疗一年多了，这个病友是我见到的最神奇的一位，真有那种起死回生的感觉，但是代价也很高，她卖了房子来维持的，现在要依靠战友来支持了！但是同样我们入组的试验里，其实效果真不怎么样，很多人没等于单药治疗就已经因为病情发展退组了！！只是这个药价太高了，有时候大概可能医生也会因为这个药利润比较可观推荐病人用，这种把向药确实毒性比化疗药低一些，打下去也会不很不舒服，这个大概就是把向药的价值所在吧！
香港人用赫赛汀只要7000块。

据说一只赫赛汀出厂的价格只有3000元人民币。

在中国一只赫赛汀的价格翻了多少倍吧。

商家无良政府敛财。

倒霉的只有老百姓。

中国癌症基金会与罗氏公司合作搞了个赫赛汀慈善援助项目。

就是买6送8.申请的条件是：1：符合病理要求，2：必须是自费购买6只药。

3：要是低保户或者贫困人群。

一只赫赛汀的价格根据城市不同卖给患者在25000至22000元。

那么自费购买6只就是在15万左右。

15万对于低收入及贫困人群是一个什么概念。

事实上15万对于那些人群是一道鬼门关。

比病魔还要可怕。

是在援助还是在充当药贩子的托。

以赠药的名义达到敛财的目的。

为罗氏做促销吧？堂堂的一个中国癌症基金会却做了罗氏的傀儡！可悲！
[转载]赫赛汀买6送8活动亲历总结--上海申请通过网友提供
(
原文地址：赫赛汀买6送8活动亲历总结--上海申请通过网友提供作者：酸梅汤hlg
背景说明：这是一个已经申请通过的上海网友对自己在申请过程中所准备的资料，以及申请过程中的注意事项的总结。

请大家在自己申请的时候参考一下。

值得提醒的是，每个患者个人情况，每个省市管理部门会有所差异，因此在申请过程，手续方面还会有一些不同的地方，此文仅供参考--酸梅汤
赫赛汀买6送8讨论群号：174692283
一．个人证明材料：
1.患者身份证复印件
患者本人的身份证复印件，身份证复印要双面，也就是身份证原件的正反两面都要复印。

2.患者直系亲属户口本复印件
患者本人的直系亲属指的是患者父母，患者子女。

患者的亲兄弟姐妹，我个人申请的时候没有写进去。

如果患者的父母有过世的，可以到当地所属的派出所开具死亡证明。

除了开死亡证明之外，还要开死者与患者之间的亲属关系。

以上证明都可在派出所一起开具。

3.患者本人与直系亲属个人所得税单
个人所得税税单，要到个人单位所属的税务局去开具。

赫赛汀项目申请表上因为要填写去年年收入，所以所得税税单要拉去年一年到现在为止的所有税单，不可以遗漏。

如果月收入不到纳税标准的，那么可以去税务局开具交纳税金为零的所得税的税单。

也就是说，你即使不到纳税基准，你参加工作的，你们单位为你每月做纳税申报的，就可以在税务局开出零交纳所得税清单。

即使纳税金额为0，也是重要的收入纳税证明。

如果你是失业的，那么就没有所得税清单了，上海赫赛汀项目组答复是：失业人员，自己写一个情况说明，说明失业情况。

如果领过失业保险金，也可以提供那方面的证明。

（北京这边可以在街道社会保障部办理失业证，无论是否交纳过失业保险，都可以开失业证，需要把档案调回街道--酸梅汤注）
如果患者本人已经退休，那么是无法提供税单的。

上海赫赛汀项目组答复是：每月养老金发放的银行工资卡拉去年一年至今的全部清单。

这个可以去银行柜面办理，但是超过一年以上的工资记录有些银行是要另外收取手续费的。

4.房产证明复印件
这个是患者，患者直系亲属都要提供的。

不论房子属性是是产权房还是租赁房，都要提供复印件的。

5.患者本人2张1寸照片
其实要准备的照片有3张，2张是单独准备，还有1张是要贴在申请表上的。

要彩色的。

6．病情证明
这个由你的医院医生为你把关。

（每个医院都应该能开诊断证明书吧，并且加盖医院章的--酸梅汤注）
7.由单位或居委会开具的家庭低收入证明原件。

我母亲开的是低于上海市人均收入水平的证明，上海有一个综保文件，文件内有详细的月收入数字，我母亲是低于那个数字的。

大家可以去了解一下自己所属城市的收入水平。

有低保证明的就简单多了，直接提供低保证明就可以。

二．填写《赫赛汀患者援助项目申请表》注意事项
1）申请表上，每个直系亲属都要有单位盖章，确认其今年年收入。

包括退休的直系亲属，也要去单位退管会盖章。

2）患者申请理由，建议大家好好写，我本人是专门附了一张纸，详细的写了自己家庭的状况，患者需要赫赛汀的理由。

3）15万年收入。

这个是网络上都传的，我也不知道真假。

但是我妈妈当时有去参加上海罗氏制药的赫赛汀宣讲会，当时罗氏公司说他们并没有听说有15万这么一个审批的坎，并且说，只要是普通家庭，资料齐全的，一般申请都是合格的，所以请大家放心。

我本人也打电话去赫赛汀项目组询问过年收入一事，我当时担心我在上海，家庭年收入比其他地区会高，是否会影响我的申请。

结果项目组说他们会考虑这一点，谨慎审批的。

所以我觉得，申请成功几率是很大的。

（建议大家还是要写15万以下--酸梅汤注）
三.其他注意事项：
申请材料要用中国邮政EMS寄出，不要用什么顺丰，申通圆通快递。

因为这些快递是不寄邮政信箱的。

我本人是9月10日材料寄出，申请成功电话是在9月23日接到的。

大约两周的时间，给大家作参考。

最后衷心祝愿大家都能申请赫赛汀成功，患者们都可以健康长寿，幸福快乐，谢谢！。