mds讲义去甲基化治疗
去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用
去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用摘要许多肿瘤的发病都与表观遗传学异常相关。
由于可以抑制抑癌基因的表达，DNA甲基化在血液系统肿瘤的发病过程中起着重要的作用。
去甲基化药物已成功地用于治疗某些血液系统肿瘤、特别是骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病。
本文主要介绍去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用进展。
ABSTRACT Epigenetic dysregulation is linked to the pathogenesis of a number of malignancies. The methylation of DNA plays an important role during the maliganant transformation of hematopoietic malignancies since it can inhibit the expression of tumor suppressor genes. Demethylating agents have been successfully used in the treatment of various hematopoietic malignant disease，especially in the treatment of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. In this review，we discuss the clinical development of demethylating agents in hematology.KEY WORDS demethylating agents；epigenetics；hematologic malignancies近年来，去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的作用越来越受到重视。
与传统化疗药物相比，去甲基化药物的毒、副反应相对较轻，加之作用机制不同，治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）和急性髓细胞性白血病（acute myelocytic leukemia，AML）等的疗效更好。
骨髓异常增生综合征的治疗方法有哪些？
骨髓异常增生综合征的治疗方法有哪些？一、支持治疗包括输血、促红细胞生成素(Epo)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
为大多数高龄MDS、低危MDS 所采用。
支持治疗的主要目的是改善MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。
1、输血除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。
在改善贫血中，这些因素均应得到处理。
一般在Hb<60g/L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。
老年、代偿反应能力受限、需氧量增加，可放宽输注，不必Hb<60g/L。
2、去铁治疗接受输血治疗，特别是红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短。
血清铁蛋白(SF)测定评价铁超负荷，能间接反映机体铁负荷，但SF水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。
对于红细胞输注依赖患者，应每年监测3～4次SF。
接受去铁治疗的患者，应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测，并定期评价受累器官功能。
去铁治疗(ironchelationtherapy,ICT)可以降低SF水平、肝脏和心脏中铁含量，治疗有效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。
SF降至500μg/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。
常用药物有：去铁胺、去铁酮、地拉罗司。
3、血小板输注建议存在血小板消耗危险因素者(感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞免疫球蛋白等)输注点为20×10^9/L，而病情稳定者输注点为10×10^9/L。
4、促中性粒细胞治疗中性粒细胞缺乏患者，可给予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒细胞>1×10^9/L。
不推荐MDS常规使用抗生素预防感染治疗。
5、促红系生成治疗Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。
MDS
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【诊断和鉴别诊断】
鉴别诊断 1.具有病态造血的其他疾患 骨髓增生性疾病（CML、ET、骨髓纤维化） 造血系统肿瘤 非造血系统肿瘤 2.溶血性贫血 相同点:红系比例增高，形态上有病态造血表 现 鉴别点:网织红↑、无其他系病态造血、特异性 实验室检查
与其他疾病关系 AA MDS PNH AL AML ALL 混合型
【治疗】
（六）免疫调节治疗
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a. 沙利度胺（thalidomide）是第一代免疫调节药物 （IMiD），已有研究表明沙利度胺能改善低危MDS年轻 患者贫血和粒细胞减少，减少输血频率，总治疗有效率 为11％～56％。对于一部分血清促红细胞生成素（EPO） 升高，依赖输血，应用EPO和G-CSF治疗无效的患者， 应用沙利度胺治疗仍然有效。
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【实验室和辅助检查】
3、骨髓细胞培养 CFU-GM：集落↓/无，集簇↑ CFU-L：集落↑
4、细胞遗传学异常 40％～50％病人可检出染色体异常 常见-5、5q-、-7、7q-、三体8、20q-等
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【诊断和鉴别诊断】 诊断 临床表现 血象 骨髓象及骨髓活检 染色体 细胞培养 除外需鉴别的疾病
骨髓出现 病态造血
除外其他 引起病态 造血疾病
部分病例可转化为急性白血病
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病因与发病机制
病毒作用和/或细胞原癌基因发生突变 经常接触苯、烷化剂、染发剂、化疗药物 、放射线等
病理生理学
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干细胞首先受损 克隆生长优势增加 伴有p53, FLT3(fam样酪氨酸激酶3), RAS 突变 促进继发性遗传事件的发生 (e.g. -5, -7, etc.)
原始细胞<5% 环形铁幼粒细胞>15% 2～3系发育异常,达10%以上 原始细胞<5% 无Auer小体 环形铁幼粒细胞〒15%
MDS去甲基化治疗解读
CH3
CH3 CH3
全甲基 化DNA
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CG CG CG DNMT3a GC GC GC DNMT3b
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CpG Islands
- China
Australia / New Zealand Canada / Latin America - Canada - LA Africa / Middle East
Incidence Rate (per 100,000)
3.8 3.6 3.6 3.6 2.8 2.8
2.8
3.6 2.9 3.8 2.9 2.8
DNA甲基化
DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一
DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和 少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤 （7-mG）
DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA 稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从 而控制基因表达。
NH2 H
从而导致： 外周血细胞水平异常低下（细胞减少症） 血细胞功能和形态异常（发育不良） 恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常
恶性克隆细胞逐渐取代正常造血
特征
MDS典型特征: 骨髓中异常增高的原始细胞 外周血成熟细胞减少 发育异常的外周血细胞功能异常
细胞遗传学
细胞遗传学异常较常见 (> 50%) Düsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率
骨髓增生ppt课件
临床表现
贫血的临床表现 血小板减少的临床表现
白细胞减少的临床表现
8
临床表现
➢ 贫血的表现：皮肤和黏膜苍白、头晕、乏力、心悸、 活动后气短、易疲倦等
➢ 血小板减少的症状：皮肤淤点、淤斑、鼻出血、牙龈 出血、口腔及舌黏膜血泡，女性月经增多，严重者有 内脏出血
➢ 白细胞减少的表现：头晕、乏力、四肢酸软、食欲减 退、低热等，容易感染
患者 （2）IPSS系统中的中危-2及高危MDS，IPSS高危染色体
核型的患者 （3）严重输血依赖，且有明确克隆证据低危组患者 （4）MDS患者有强烈移植意愿
32
33
12
MDS红系病态造血
左图：多核红 细胞
13
MDS红系病态造血
左图：晚幼红 细胞核出芽
14
MDS红系病态造血
左图：铁染色 显示环形铁粒 幼红细胞
15
MDS粒系、巨核系病态造血
左图：（中） 假pelgar细胞 （左下）小巨 核细胞
16
MDS-RAEB粒系病态造血
左图：原始细 胞增多，Auer 小体
胞质 环状铁粒幼细胞 空泡 PAS染色阳性
粒系
巨核系
核分叶减少 （假Pelger-Huët；pelgeriod） 不规则核分叶增多
小巨核细胞 核分叶减少
多核（正常巨核细胞 为单核分叶）
胞体小或异常增大 颗粒减少或无颗粒 假Chediak-Higashi颗粒 Auer小体
11
MDS红系病态造血
左图：红系巨 幼样变细胞， （上图巨大原 始红细胞，下 图巨大中幼红 细胞）
9
实验室检查
➢ 血象：全血细胞减少或任一系、二系血细胞减少， 血片中可见巨大红细胞、有核红细胞、幼稚粒细胞 和巨大血小板等
PIE MDS规范去甲基化治疗
10
54 83
20
22 24
30
1 1
40
0 1
Time (months)
•
Shen L et al. J Clin Oncol 2009; 28:605
地西他滨剂量与甲基化变化相关
体外实验证明 低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量依赖
70
MD Anderson Decitabine剂量与疗效研究 显示20mg/m2/day去甲基化效果最强
• 达珂半衰期0.5h，无法达到剂量累计疗效 • 20mg/m2/day 1h静脉输注血药浓度显著大于其它给药方式
Karahoca and Momparler Clinical Epigenetics 2013, 5:3
临床实验表明：20mg/m2/day血浆浓度最高 相对其它给药方案治疗反应更高
每次给药剂量超标：50mg/次 ×3d
治疗有效率减低
治疗反应没有增高，毒性增加
达珂用药剂量计算器—精准用药 最佳疗效
目录
规范应用地西他滨标准剂量及方案
地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益
地西他滨治疗MDS的疗程间隔与不良反应管理
MDS去甲基化治疗过程
MDS 治疗目标
• • • • • •
减少或摆脱输血 改善骨髓功能 可能需要至少4个疗程以上起效 改善生活治疗 延长生存 通过持续治疗维持疗效
MDS (advanced) MDS (advanced)
CR 24%, PR 10%, HI 14% CR 9%, PR 8%, HI 13%
与支持治疗组相比较，有PFS获益
Decitabine
MDS (advanced)
CR 34%, PR 1%, CRi + HI 37%
MDS诊断与治疗进展
•
•
•
MDS的鉴別诊断 （一）
① 维生素B12和叶酸缺乏； ② 接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接 触有血液毒性的化学制品或生物制剂等； ③ 慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或 肿瘤）、慢性肝病、HIV感染； ④ 自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减 退或其他甲状腺疾病； ⑤ 重金属中毒、过度饮酒；
辅助标准
①流式细胞术检查结果示骨髓细胞表型异常， 提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群； ②遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群； ③骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU（±集簇） 形成敁著和持久减少。
不典型MDS诊断
• 当患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异 常、发育异常细胞<10%、原始细胞比例≤4%等）、存在 输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现、临床表 现高度疑似MDS时，应进行MDS辅助诊断标准的检测。 • 符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类 患者诊断为高度疑似MDS。 • 若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随 访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症 （idiopathiccytopenia of undetermined significance, ICUS）。 • 部分ICUS可逐渐发展为典型MDS，因此应严密监测，随 访过程中如患者出现典型的细胞遗传学异常，即使仍然缺 乏原始细胞增加及细胞发育异常的表现，应诊断为MDS
（1） 主观性太强， （2） 个人经验差别太大 （3） 目前我们国家质量标准很难统一 （4） 各级医院诊断的MDS差别大,误诊及漏 诊率较高，往往把全血细胞减少而不能确诊 的患者诊断为MDS.
流式细胞学检测及分子生 物学检测存在的问题
⑴设备贵不能普及。 ⑵各级医院的结果存在差异。 ⑶检验人员缺乏专业培训，对疾病知识了解 少。 ⑷第三方检验给我们带来方便，但报告结果 不尽人意。
地西他滨用于骨髓增生异常综合征的治疗方案进展
地西他滨用于骨髓增生异常综合征的治疗方案进展摘要：阿扎胞苷、地西他滨等去甲基化药物是目前治疗骨髄增生异常综合征的主要药物之一。
本篇主要探讨地西他滨治疗骨髄增生异常综合征的研究进展，包括剂量和疗程的变化，联合用药等，为MDS的临床治疗提供依据。
关键词：骨髄增生异常综合征，地西他滨骨髓增生异常综合征是一种血液系统的恶性疾病，以骨髓病态造血为特征。
临床上，骨髓增生异常综合征的治疗尚缺乏特效药物。
中、高危组MDS的治疗常常使用地西他滨（decitabine，DCA）联合其他药物。
本篇综述的目的在于获得DCA最新的临床使用剂量、疗程和联合药物等信息，为临床治疗MDS提供参考。
1.地西他滨的作用机制研究发现，部分MDS病人的发病可能与DNA的过度甲基化有关。
根据近年的文献上看，报道最多的致MDS恶变基因为p15基因，其他基因还有TP53等。
部分学者认为抑癌基因p15的高度甲基化是MDS恶变为AML的标志之一。
以p15基因为例，p15基因的过度甲基化可致抑癌基因失活，从而导致癌细胞无限增长、繁殖。
地西他滨是一种胞嘧啶类似物，在低剂量时能够竞争性结合甲基转移酶（DNMT），保护胞嘧啶不被甲基化，从而使抑癌基因保持活性，达到使正常细胞衰老、分化、凋亡的功能。
地西他滨DCA的作用尚且与剂量相关，不同的剂量有不同的生物学效应。
低剂量时可导致基因表达的改变；高剂量时主要表现为细胞毒作用，抑制DNA的合成。
2.地西他滨的治疗方案的变化1993年，Zagonel等首次应用了地西他滨治疗骨髓增生异常综合征患者。
他们采取的方案为45 ~ 50 mg/(m2·d) ，ivgtt ，疗程3天。
他们的研究首次证实了DCA对于骨髓增生异常综合征的疗效。
因此，地西他滨于2006年被美国食品药物管理局(FDA)批准上市。
这一期间地西他滨均采用大剂量配合3天疗程来治疗。
2007年，Kantarjian等[1]人考虑到DCA的药理作用有剂量依赖性，期望较低剂量的DCA能够在治疗MDS的作用同时减少其并发症，于是进行了减剂量的地西他滨的研究。
MDS新疗法的临床指南
ＡＺＡ用药方案 ＡＺＡ用药方案
ＡＺＡ-００１试验中，９０％的患者６ ＡＺＡ-００１试验中，９０％的患者６个 疗程内获得了治疗反应。随着疗程的增加， 病情继续得到改善。所以，只要患者可耐 受药物的毒副作用，且无疾病进展的证据， ＡＺＡ应至少使用６个疗程。 ＡＺＡ应至少使用６个疗程。
地西他滨用药方案
地西他滨临床试验-ＡＤＯＰＴ试验 地西他滨临床试验-ＡＤＯＰＴ试验
地西他滨采用北美经典用药方案：２０g/m2 地西他滨采用北美经典用药方案：２０g/m2静脉 用药（维持１小时）q 用药（维持１小时）q8h×５d。每４周一疗程。 。每４ 结果：地西他滨总治疗反应率５１％，ＣＲ率１ 结果：地西他滨总治疗反应率５１％，ＣＲ率１ ７％。 目前普遍认为，为获得理想的疗效，使用低甲基 化药物应持续用药，除非疾病进展或发生严重毒 副作用。
阿扎胞苷的临床试验 - GALGB9221试验 GALGB9221试验
实验对象： 191名MDS患者（包括高危、中高危、 191名MDS患者（包括高危、中高危、 低中危伴进行性血细胞减少的ＭＤＳ患者） 实验目的：比较A 实验目的：比较AＺＡ及最佳支持治疗（ＢＳＣ） 的疗效。 ＡＺＡ的给药方案：７５mg/m2×7天，皮下注射， ＡＺＡ的给药方案：７５mg/m2 每４周一疗程。
来那度胺：ＭＤＳ-００4 来那度胺ＭＤＳ-００4试验
试验对象：含del(5q)的MDS患者。 试验对象：含del(5q)的MDS患者。 实验目的：研究两种不同剂量来那度胺的 疗效，并用安慰剂作对照。 实验分组： 来那度胺10mg/d组， 来那度胺10mg/d组， 来那度胺5mg/d组， 来那度胺5mg/d组， 安慰剂组。
MDS新疗法的临床指南 MDS新疗法的临床指南
2010年ASH会议 2010年ASH会议
MDS诊断与治疗指南(2019)
分期
IPSS分期：
分期
WPSS分期：
分期
IPSS-R分期（被认为是MDS预后评估的金标准）：
PART THREE
治疗
治疗
(一)支持治疗
1．成分输血：一般在HGB<60g/L或伴有明显贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老 年 、 机 体 代 偿 能 力 受 限 、 需 氧 量 增 加 时 ， 建 议 HGB<80g/L 时 给 予 红 细 胞 输 注 。 PLT<10x109/L或有活动性出血时，应给予血小板输注。 2．造血生长因子：G-CSF/GM-CSF，推荐用于中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感 染的MDS患者。输血依赖的较低危组MDS患者可采用EPO±G-CSF治疗，治疗前EPO水平 <500 IU/ml和红细胞输注依赖较轻(每月<8 u)的MDS患者EPO治疗反应率更高。 3．去铁治疗：对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白(SF)水平、累计输 血量和器官功能监测(心、肝、胰腺)，评价铁过载程度(有条件的单位可采用MRI评估 心脏和肝脏的铁沉积程度)。去铁治疗可有效降低SF水平及脏器中的铁含量。对于预 期寿命≥1年、总量超过80 U、SF≥1000 μg/L至少2个月、输血依赖的患者，可实 施去铁治疗，并以SF为主要监测及控制指标(目标是将SF控制在500～1 000 μg/L) 。 常用的去铁药物有去铁胺和地拉罗司等。
治疗
治疗
PART FOUR 疗效和随访
疗效和随访
注：a 在没有如感染、重复化疗疗程、胃肠出血、溶血等其他情况的解释
疗效和随访
疗效和随访
疗效和随访
Thank you ！
拟行allo-HSCT异基因造血干细胞移植的患者，如骨髓原始细胞≥5％，在等待移植 的过程中可应用化疗或去甲基化药物或二者联合桥接allo-HSCT，但不应耽误移植的进 行。
骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识(精)
骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识中华医学会血液学分会第一部分诊断与分型骨髓增生异常综合征 ( MDS 是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病, 特点是髓系细胞发育异常, 表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭, 高风险向急性髓系白血病 (AML转化。
一、 MDS 的诊断建议1.诊断流程:见表 12.诊断标准:建议参照维也纳诊断标准。
MDS 诊断需要满足 2个必要条件和 1个确定标准。
(1必要条件:①持续(≥6个月一系或多系血细胞减少:红细胞 ( HGB<110 g/L、中性粒细胞 [中性粒细胞计数(ANC<1.5×l09/L]、血小板(PLT<100×l09/L;②排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患。
(2确定标准:①骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少 10%有发育异常; ②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥ 15%; ③原始细胞:骨髓涂片中达 5%~ 19%;④染色体异常(表 2 。
(3辅助标准:用于符合必要标准,未达确定标准,而且表现其他方面的典型临床特征的患者。
①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常, 提示红细胞系和(或髓系存在单克隆细胞群;②单克隆细胞群存在明确的分子学标志:人类雄激素受体( HUMARA分析,基因芯片谱型或点突变(如 RAS 突变 ;③骨髓和(或外周血中祖细胞的 CFU 集落(±集簇形成显著和持久减少。
当患者未达到确定标准, 如不典型的染色体异常, 发育异常细胞 <10%(发育异常的形态学改变见表 3 ,原始细胞比例 4%等,而临床表现高度疑似 MDS ,如输血依赖的大细胞性贫血,应进行 MDS 辅助诊断标准的检测,符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病, 此类患者诊断为高度疑似 MDS 。
若辅助检测未能进行,或结果呈阴性,则对患者进行随访, 或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS,定期检查以明确诊断。
MDS诊治问题与思考演示文稿
第24页，共47页。
单系减少 临床治疗
红系
Hgb<90g/L（以中医为主治疗） Hgb<70g/L（可刺激造血治疗）
Hgb<60g/L（可配合输血治疗）
Hgb<50g/L（应用促红素治疗）
评估促红素应用的风险性
第25页，共47页。
单系减少 临床治疗
白系
<3.0×109/L （以中医为主治疗） <2.5×109/L （升白药对症治疗） <1.5×109/L （积极抗感染治疗） <0.5×109/L （必要时隔离治疗）
第40页，共47页。
改善缺氧药 有积极作用
纠正缺氧状态
能提高人体能 促进骨髓造血 加强新陈代谢
第41页，共47页。
思考四
研究展望
第42页，共47页。
目前，与急性白血病相比，有关MDS
诊断、治疗研究较多。而很少有循 证医学证据来说明疗效问题。这也 可能是受国际工作组的思想约束。 也可能是与临床疗效的预期值比， 我们的信心不足
MDS诊治问题与思考演示文稿
第1页，共47页。
MDS诊治问题与思考
第2页，共47页。
一九零零年记载了在白血病
发生前有难治性血细胞减少
期以来，骨髓增生异常综合
征的研究经历了一百年多年
漫长艰苦的认识和研究历程
第3页，共47页。
年代
1900 1938 1949 1953 1956 1963 1970 1973 1974 1976 1982 1995 1997 2000 2008 2011 2011
China
进展
AML发病前可有一个难治性血细胞胞减少期 一组病因不明且抗贫血治疗无效的综合征 白血病前期性贫血 白血病前期 获得性难治性铁粒幼细胞性贫血 冒烟性白血病 伴原始粒细胞过多的难治性贫血 白血病前期综合征 慢性粒细胞-单核细胞白血病 骨髓发育异常或骨髓增生异常综合征/规定了RAEB的诊断标准 确诊MDS的形态学特点以及分型标准 血液恶性肿瘤分类方案/分型方案 IPSS预后积分系统 WHO分型标准 修订MDS分型标准 WPSS预后积分系统 中西医结合治疗MDS专家共识
MDS治疗经验分享-常红PPT
治疗选择
来那度胺* EPO≤500 mu/ml EPO＞500 mu/ml EPO±G-csf 有IST有效指征→ATG/CSA 无IST有效指征→地西他滨
临床相关的 血小板、 中性粒细胞减少
地西他滨 或临床试验
地西他滨在FDA的适应症包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群 *来那度胺在美国只获批用于低危MDS、贫血和5q-的治疗
患者谢某，男性，51岁， 主诉: 头晕、乏力、消瘦6月余 病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差， 活动后心悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞 减少：WBC2.24×109/L,Hb86g/L,PLT40×109/L; ， 当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育 异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生 异常综合征”，并给予以叶酸、维生素B12以及调 节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其 它症状。后就诊于我院。
患者吴某，女性，60岁， 主诉: 面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月 病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心, 偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC 3.35×109/L,Hb 75g/L,PLT 66×109/L; 行骨穿检查：可 见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血 骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生 素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏 力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前 出现发热，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现 求进一步治疗，就诊于我院。
30%
33% 45%
3.3
1.1 0.2
3.5
1.2 0.4
2013 NCCN指南
1.MDS
鉴别诊断
3、巨幼细胞性贫血：MDS患者细胞病态造血可见巨幼样 变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维 生素B12缺乏所致。 4、慢性粒细胞性白血病(CML)：Ph染色体、BCR—ABI融 合基因检测为阳性，而CMML（慢性粒单核细胞白血病） 则无。
骨髓增生异常综合征
转归：
第一种模式：病情相对稳定，可存活数年或十多年 第二种模式：初期病情稳定，突然恶化转为急性白血病
2 造血组织发育异常（hemopoieticdysplasia) 3 骨髓造血异常综合征（dysmyelopoieticsyndromes,DMPS) 4 骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndromes,MDS)
骨髓增生异常综合征
二、病因和病机：
病因不明。相关因素包括烷化剂、电离辐射、 有机毒物、药物等。 1、染色体异常：40%--60%。数目异常、易位、缺失等 2、癌基因与抑癌基因异常：ras、fms、p53、p15 3、造血干、祖细胞体外生长分化异常 4、单克隆造血 5、造血细胞凋亡增加 6、免疫异常
骨髓增生异常综合征
济南市第三人民医院 内三科
黎晓鹃
骨髓增生异常综合征
一、概念：
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic anemia,
MDS）是一组起源于造血干细胞、以病态造血为特征的疾 病。 特征：血细胞病态造血、倾向于急性白血病转化
骨髓增生异常综合征
命名：
1 白血病前期（preleukemia,PL)
（1）难治性贫血（RA） （2）难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS） （3）难治性血细胞减少伴多系异常 （ refractory cytopenia with multilineage dysplasia, RCMD） （4）难治性血细胞减少伴多系异常和环形铁粒幼细胞(RCMD-RS） （5）难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1） （6）难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2） （7）MDS不能分类（MDS-U） （8）MDS伴单纯del(5q)
AMLMDS患者移植后复发的预防及治疗
预防性给予DLI
– 环孢素A血药浓度维持在低浓度100~200ng/ml – 若无GVHD或者此前未发生II度以上aGVHD者，
60天开始减量，每周减10%，120天停用 – 180天未达到完全供者型T细胞嵌合者，预防性
给予DLI，间隔两月一次，输注细胞量可逐渐 扩大，直至达到完全供者型T细胞嵌合
• 目标：再次诱导缓解。由于耐药及缓解期 短等原因，长期生存不足5%
• 主要适用于CBF患者及NPM1患者，有望获 得长期缓解
Ann Hematol. 2011;90:1277–81.
常规化疗再诱导
• 常用方案为IA、MA、FA、Cla+A、Clo+A ，其中Clo+A效果优于其他方案 研究:Clofarabine 40 mg/m2/d × 5+Ara-C 2 g/ m2/d× 5，CR率9/15
复发的预防
预防措施
优化预处理方案 复发预测及早期发现 优化GVHD预防方案 移植后辅助治疗 预防性DLI
优化预处理方案
预处理强度和复发风险负相关
预处理强度通常与毒性及TRM正相关
两者相抵后患者获益有限。理想的预处理 方案应该是强化抗肿瘤效应，但不增加毒 性
新型清髓方案
ivBu+Cy ivBu+Flu Treosulfan+Flu
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复发ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ测及早期发现
• 早期发现 微小残留病监测是早期发现的重要手段
• 检测项目
– 嵌合体 – 染色体 – 标志性异常基因 – 流式细胞术
优化GVHD预防方案
免疫抑制剂的强度、给药持续时间应根据 复发风险及微小残留病调整 西罗莫司
同时具备免疫抑制作用及抗肿瘤作用
MDS治疗经验分享常红
影响疗效和生存期预后的因素患者条件
影响IWGCR的不良预后因素: ◦ 之前接受过MDS治疗 ◦ 确诊为MDS而不是CMML ◦ MDS病程过长 ◦ 有0或一二或三种不良因素受试者的CR率分别为五三%一六% 和七%
影响生存期的不良预后因素: ◦ 染色体五或七异常不包括单独的五q-综合征 ◦ 年龄较大 ◦ 之前接受过MDS治疗不包括生长因子 ◦ 有0一或二或三种不良因素的受试者一八个月生存率分别为八 二%五0%和三三%.
达珂治疗有效率高的患者条件
病例二
一.初治、病程短： ◦ 病史：大于一年的病史； ◦ 既往治疗：无化疗反复的支持治疗及免疫治疗； 二.基础条件良好
伴随感染
三.MDS-RAEB的患者原始细胞≥五%、CMML患者 ◦ 分型MDS-RAEB二
晚期起效女/六0RAEB-二高危五天方案原始细胞一三.五%至二% mCR+Hi病例二
病例一
一.初治、病程短： ◦ 病史：小于一年的病史； ◦ 既往治疗：无化疗少量的支持治疗及免疫治疗； 二.基础条件良好
无严重感染
三.MDS-RAEB的患者原始细胞≥五%、CMML患者 ◦ 分型MDS-RAEB一
早起起效后继维持单药治疗继续缓解病例一
红细胞输注U0一四一000 血小板输注袋0九0000 感染无有无无无无
但老龄和供者来源的限制以及HSCT伴随的 风险使部分患者不适合接受干细胞移植
一.CAG和HAG为中国和日本常用的治疗老 年AML的小化疗方案国际上无大宗临床研 究证实其疗效
去甲基化药物 达珂 治疗
骨髓移植在MDS治疗中的应用
JorgeSierraetal.blood.二00二.一00:一九九七-二00四
高缓解率及生存率地西他滨临床试验数 据
骨髓增生异常综合征去甲基化治疗后血小板减少的中药疗效探讨
骨髓增生异常综合征去甲基化治疗后血小板减少的中药疗效探讨贾新颜;杨文忠;沈桢巍;宗明;马建伟;丁媛媛;甘欣锦【摘要】Objective To study the effect of traditional Chinese medicine for thrombocytopenia patients af⁃ter the treatment of myelodysplastic Syndrome(MDS) demethylation. Methods Thirty-nine patients diagnosed with thrombocytopenia after the treatment of MDS demethylation were randomly divided into two groups. The con⁃trol group was treated with conventional methods (dicynone, single donor platelets infusion); While the traditional Chinese medicine group was treated basing on conventional methods, traditional Chinese medicine with curative effect of invigorating the kidney and reinforcing spleen and hemostasis. The purpose of the research is to detect the expression and changes of the platelet count, platelet reducing duration, serum level of IL-11, bone marrow mononuclear cells IL-11 receptor alpha gene. Results Compared with control group, after treatment of tradi⁃tional Chinese medicine for 15 days, the platelet count significantly increased to(101.3±16.2)×109/L, the plate⁃let reducing duration decreased to (12.2 ± 2.0) d,the volume of platelet transfusion decreased to 17 u. The ex⁃pression level of serum IL-11 and bone marrow mononuclear cells (IL-11 receptor alpha) gene showed no obvi⁃ous difference between the two groups. Conclusion Posttreatment of MDS demethylation combined with tradi⁃tional Chinese medicine which has invigorating the kidney, reinforcing spleen and hemostasis effect canreduce bleeding symptoms, accelerate the platelet recovery and reduce platelet transfusion.%目的：：观察骨髓增生异常综合征(MDS)去甲基化治疗后血小板减少的中药疗效。