粪便隐血试验在结直肠癌早期筛查中的研究现状

·３７６·Ｃｈ抽ＪＧａｓｔ加ｅｎｔｅｍｌ，２００６，Ｖ０１．１ｌ，Ｎｏ．６粪便隐血试验在结直肠癌早期筛查中的研究现状杨海芸综述戈之铮审校上海交通大学医学院附属仁济医院内科（２００００１）在全球范围内结直肠癌是位居发病率第四、死因第二位的恶性肿瘤…。

在西方国家人群中，结直肠癌在人一生中的发病率约为６％，死亡率高达６０％［２］。

我国目前结直肠癌发病率亦呈递增趋势，并成为中国癌症死亡的最常见病因口］。

目前粪便隐血试验（ＦＯＢＴ）仍是应用于大系列人群筛查结直肠癌唯一简单可行的方法。

本文简要阐述近年来ＦＯＢＴ在大系列人群中筛查早期结直肠癌的临床研究进展．并对愈创木脂法和免疫化学法作一简要介绍和比较。

一、结直肠癌早期诊断方法的流行病学研究１．ＦＯＢＴ：是目前早期发现结肠癌、使用最广泛的筛查方法。

对于ＦＯＢＴ能否干预结直肠癌的自然病程和减少死亡率，一些研究数据仍存在分歧…。

ＦＯＢＴ检测结直肠癌的特异性较低，其阳性预测值低于５％，自身敏感性约为１２％～８７％，特异性为８１％～９８％Ⅲ。

Ｍａｒｓｈａｌｌ［“总结了来自美国明尼苏达州、大不列颠和丹麦的三个ＦＯＢＴ筛查结直肠癌的长期随机试验，结果显示ＦＯＢＴ能减少结直肠癌的死亡率。

明尼苏达州最初的研究结果表明，在８年中每年每例检测３次粪便样本，随访１３年，减少结直肠癌死亡率约为３３．０％（１０００名随访者中发现３例结肠癌）；大不列颠的研究结果表明，每２年筛查一次，８年后可减少死亡率约为１５．０％（１０００名随访者中发现１例结肠癌）：丹麦的研究则表明每２年筛查一次，ｌＯ年后相对减少死亡率约为１８．Ｏ％（１０００名随访者中发现２例结肠癌）。

Ｗｏｎｇ等［５］采用愈创木脂法检测香港某社区１１９名６０～７０岁人群，结果１１３例（男４０例，女７３例）完成ＦＯＢＴ随访，其中８例（７．１％）阳性，１０５例（９２．９％）阴性；７例（８７．５％）阳性病例进行了结肠镜检查．３例发现结直肠肿瘤，其中１例为直径１０ｍｍ、由管状腺瘤发展而来的黏膜内腺癌：１例为直径２５ｍｍ、由绒毛状腺瘤发展而来的黏膜内腺癌；另１例则为直径＜１ｃｍ的多发性小腺瘤。

此外．１例经胃镜检查诊断为胃腺癌。

１０５例阴性人群中有２５例（２３．８％）自愿接受结肠镜筛查，结果发现２例直径＜５ｍｍ的管状腺瘤。

此研究表明ＦＯＢＴ筛查结直肠癌可行，随访者依从性可达９５％。

Ｚｈｅｎｇ等㈣在１９８９～１９９６年间对我国浙江省嘉善县２１个城镇进行了结直肠癌筛查的对照研究，其中１０个城镇为筛查组．进行ＦＯＢＴ检查；１１个城镇为对照组，不作任何检查，观察其自然发病情况。

筛查组中对３０岁以上随访者采用逆向被动血凝ＦＯＢＴ和问卷调查法进行结直肠癌的筛查，对ＦＯＢＴ阳性病例，以及家族中有直系亲属肿瘤史，或有肠道息肉、黏液或血便、慢性腹泻或便秘、慢性阑尾炎等高危人群建议行６０ｃｍ可曲式结直肠镜检查．有７３．６％的受检者接受了检查，结果发现２ｌ例结直肠癌，其中１５例为早期病例（１０例为ＤｕｋｅｓＡ，５例为ＤｕｋｅｓＢ）；发现结直肠息肉３３ｌ例，包括腺瘤７５例。

ＦＯＢＴ组和对照组结肠癌死亡率分别为７．６／１００万和７．１／１００万（Ｐ＞０．０５），经筛查干预后，ＦＯＢＴ组较对照组结肠癌死亡率减少了约３１．７％。

２．结肠镜检查：结肠镜对结直肠癌诊断的敏感性和特异性达９０％和９７％，并可对病变进行精确定位。

但由于操作较复杂、费用相对昂贵和受试者依从性差等因素，目前不作为大系列人群早期筛查结直肠癌的常规方法。

Ｃ０１ｑｕｈｏｕｎ等…的研究表明，不同地域人群存在对结直肠癌的警觉和筛查益处理解的差异。

美国和澳大利亚的结直肠癌外科协会对５０岁以下、有家族肠息肉或结直肠癌史的高危患者进行ＦＯＢＴ，其依从性分别为５６％和５４％，无显著差异，但上述患者对结肠镜筛查的依从性则分别为６８％和３１％．有显著差异（Ｐ＜０．０１）。

Ｙｕｓｏｆｆ等［８］认为结肠镜监测很少探及到结直肠癌术后复发，复习１９８９～２００１年９９０例结直肠癌术后病例．结直肠癌监测仅发现１例复发。

Ｌａｕ等［９］报道，美国退伍军人协会曾对３１９６名（９７％为男性）５０～７５岁无症状人群进行结肠镜筛查，结果发现３７．５％受试者有１个或１个以上结直肠肿瘤。

结肠镜筛查的敏感性远高于ＦＯＢＴ，但由于其花费较为昂贵，存在诸如肠穿孔等操作并发症，以及多系统疾病患者对麻醉的风险等．限制了其在大系列人群中筛查的应用【９】。

３．粪便结肠癌细胞、特异性ＤＮＡ和蛋白产物的检测：理想的粪便检测肿瘤标记物应具备特异、简便、快速和价廉等特点，检测的指标主要包括肿瘤相关抗原、结直肠癌标志蛋白或酶和遗传标记物［１０］。

从结直肠癌脱落的结肠上皮细胞为正常黏膜组织的数倍，但目前回收技术差异颇大，回收数量很低。

近年来．有学者…１在受试者粪便中检测结直肠癌特异性ＤＮＡ，其敏感性和特异性可达９７％～９９％和９３％。

ＤＮＡ测定指标包括结直肠癌特异突变标记，诸如突变型ｐ５３、Ｋ．ｒａｓ、ＡＰＣ、ＢＡＴ一２６、Ｍ２丙酮酸激酶（Ｍ２．ＰＫ）和黏蛋白（ＭＵＣ）１等。

粪便中结直肠癌的特异蛋白，如血红蛋白、白蛋白、ａｌｐｈａ一１抗胰蛋白酶、白细胞蛋白、钙卫蛋白（ｃａｌｐｍｔｅｃｔｉｎ）和溶菌酶等这些指标的特异性和敏感性均不如ＦＯＢＴ，且目前尚缺乏大系列人群对照研究，多数研究者仅对其中单一或数种指标进行研究雌“］。

Ｋｏｓｌｌｉｉｉ等［１２］对３０例散发性大肠癌和１１例遗传性非息肉病性大肠癌的粪便标本ＤＮＡ进行ＡＰＣ、ｐ５３、ＤＣＣ等７个微卫星位点遗传杂合性缺失进行检测。

结果发现ｐ５３和ＡＰＣ粪便ＤＮＡ检测的敏感性为万方数据胃肠病学２００６年第１ｌ卷第６期９６．７％，特异性为１００％。

该研究的缺陷在于对照组所选病例太少，使得估计检测特异性困难，对这些筛查检测指标的研究并未在大系列人群中得到证实，其临床作用有待观察。

二、ＦＯＢＴ在早期诊断结直肠癌中的价值１．ＦＯＢＴ的分类：①愈创木脂法：主要机制是检测粪便中任何含过氧化酶活性的成分，如血红素，可分为完整血红蛋白或游离的、具有过氧化酶样活性的亚铁血红素，它们通过氧化愈创木脂酸而变为兰色。

但血红素可存在于红色肉类、新鲜水果和蔬菜，如胡萝卜、芜菁、花菜等中。

此外，服用阿司匹林、舒林酸和大剂量维生素Ｃ也会造成假阳性结果［Ｊ，”］。

②免疫化学法：其机制是利用人血红蛋白、白蛋白或其他血液成份的特异抗体．通过标记抗体与人粪便中抗原结合而产生阳性结果。

由于血红蛋白在通过上消化道时即遭破坏，因此，免疫化学法能特异检测肠道出血。

此外，免疫化学法不与含有过氧化酶活性的水果和蔬菜等中的非人类球蛋白性反应，从而减少了假阳性结果。

Ｗｏｏ等㈨比较了３种免疫化学法——ＯｃｃｌＴｅｃｈ、Ｉｎｓｔａｎｔ—ｖｉｅｗ和ＨＭ－Ｊａｃｋ法对结直肠癌筛查的价值。

在对８５例有适应证的患者行结肠镜检查中发现，有１６例直径＜１ｃｍ的结直肠腺瘤，６例直径＞１ｃｍ的结直肠腺瘤和６例结直肠癌。

在对上述患者ＦＯＢＴ检测中发现。

０ｃｃｌＴｅｃｈ法与其他两种方法比较有更好的敏感性、特异性和阳性预测值，该法检测结直肠癌和直径＞１ｃｍ腺瘤的敏感性、特异性和阳性预测值分别达５８＿３％、７６．３％和２７．９％，提示其为免疫化学法检测的最佳方法。

２．免疫化学法的临床研究：研究尚处于起步阶段，缺乏大系列的临床随机对照研究。

Ｎａｋａｍａ等ｎ５］在以医院为基础的病例对照研究中发现，４２例胃癌患者中６例（１４．３％）免疫化学法阳性，而４２例结直肠癌患者中则有３２例（７６．２％）阳性（Ｐ＜０．０１）；１２６名健康人中１０例阳性，假阳性率为７．９％。

在以人群为基础的横向研究中，阴性组和阳性组胃癌发现率为Ｏ．１３％和０．１５％，无显著差异。

因此，免疫化学法不适合于上消化道肿瘤的筛查。

Ｎａｋ砌ａ等［１６］还采用乳胶凝集法对４２６０名无症状人群进行连续２天的ＦＯＢＴ，并以５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ，ｍｌ和３００ｎ∥ｍｌ粪便血红蛋白为标准评价最佳阈值，结果发现２７例结直肠癌，以５０ｎｇ／ｍｌ为阈值时敏感性和特异性分别为８８．８％和９３．９％，以１５０ｎ鼬１１１为阚值时分别为８１．４％和９６．３％，以３００ｎ∥ｍｌ为阈值时则分别为５５．５％和９７．１％。

５０ｎ咖ｌ、１５０ｎ咖ｌ之间特异性无显著差异，但它们与３００ｎｇ，ｍｌ之间有显著差异（Ｐ．＜０．０５），因此认为１５０ｎ∥ｍｌ为最佳阈值。

Ｖｉｌｋｉｎ等［１７］采用乳胶抗人ＨｂＡ抗体免疫化学法对５２ｌ例有症状的、拟行结肠镜检查者，以及无症状、但有结直肠息肉切除术和家族结直肠癌史的高危人群进行检测，其中２１例因ＦＯＢＴ阴性和未行结肠镜检查被剔除。

共对５００例进行评估；其中５３．２％为男性，平均年龄６２．１岁±１２．６岁。

结果发现６４例（１２．８％）增生性息肉，１１２例（２２．４％）腺瘤（其中９４例管状腺瘤、１６例管状绒毛状腺瘤、２例绒毛状腺瘤）；共３７７发现结直肠新生物３４例（６．８％），其中６例（１．２％）为结直肠癌，２８例（５．６％）为重度腺瘤样息肉，主要为男性和６５岁以上的患者；在１天内采用免疫化学法ＦＯＢＴ共５次检测上述患者粪便标本，未发现显著的检测差异。

以１００ｎ咖ｌ为阚值，探测到６例结直肠癌和２０例重度腺瘤样息肉，其敏感性和特异性分别为７６．５％和９５．３％。

对于直径＜ｌＯｍｍ的腺瘤样息肉，免疫化学法敏感性很低，＜５ｍｍ为９．０％，６—９ｍｍ为２０．８％，直径＞１０ｍｍ为８２．６％；发现２ｌ例假阳性病例，主要为食管炎、食管裂孑Ｌ疝、缺铁性贫血、胃炎、胃大部分切除术后、胃癌和十二指肠炎等。

研究认为以１００ｎ譬抽ｌ为阈值筛查已知的结直肠肿瘤，该免疫化学法具有高特异性和敏感性．以及阴性预测值，但尚缺乏大系列人群筛查的数据。

Ｋｏ等［”１对愈创木脂法和免疫化学法进行了对比研究，两组阳性率相似，分别为８．７％和９．１％。

阳性病例进一步行结肠镜检查发现，两组结直肠腺瘤发生率相似，分别为５９．４％和５８．０％。

１７．４％免疫化学法阳性和２９．７％愈创木脂法阳性中的腺瘤直径＞１ｃｍ或为结肠恶性疾病（肚０．０９），认为愈创木脂法和免疫化学法具有相似的筛查结直肠肿瘤的良好性能。

Ｍｏｒｉｋａｗａ等［１９１研究显示。

在２ｌ８０５名无症状受试者中１２３１例（５．６％）ＦＯＢＴ阳性，单次免疫化学ＦＯＢＴ探测早期结直肠肿瘤和进展期结肠癌的敏感性分别为２７．１％和６５．８％，近端结肠的敏感性（１６．３％）远低于远端结肠（３０．７％）（尸＝０．０００７），认为在某种程度上，免疫化学法可筛查无症状结直肠癌。

武子涛等Ⅲ应用粪便免疫隐血条形试纸检测北京地区５９７例经内镜病理确诊的结直肠癌患者。

结果发现完成粪便隐血检查的４４８例中，３６４例有阳性结果，阳性率达８１．３％。