重建气管再上皮化的研究进展
2023哮喘的气道重构机制研究进展
2023哮喘的气道重构机制研究进展摘要哮喘是以慢性气道炎症性改变和可逆性气流受限为主要特征的全球性呼吸道疾病，典型临床症状为呼吸困难、咳嗽、胸闷和喘息等。
哮喘患者的气道重构及持续性气流受限可发生在患病早期，并与哮喘患者的症状加重及用药息息相关。
因此，早期识别干预可能成为哮喘患者治疗的重要方式。
高分辨率计算机断层扫描作为一种非侵入性技术，越来越多地用于检查哮喘气道重构的不同方面。
笔者针对高分辨率计算机断层扫描对哮喘患者的气道重构的诊断，以及近些年气道重构机制研究进展进行综述。
关键词：气道阻塞；哮喘；体层摄影术，X线计算机支气管哮喘（简称〃哮喘〃）是一种以喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽等呼吸道症状，以可变的呼吸气流受限为主要特点的异质性疾病。
哮喘可发病于从儿童到老人各个年龄段的人群，流行病学研究表明：有近10%的人群受到哮喘的影响，而近30年中，哮喘人群正在逐年增多。
哮喘的主要临床表现为气喘、呼吸急促、胸闷和咳嗽等呼吸道症状，并伴有可变的呼气气流受限，随着时间的推移，患者可能会出现持续性气流受限。
哮喘患者的可变气流受限是由支气管收缩、呼吸道水肿、黏液分泌、气道高反应性和气道重构共同作用的结果。
哮喘可根据临床特点和发病人群特点等进行分类，目前公认的哮喘表型为：⑴过敏性哮喘；(2)T2高型哮喘；⑶嗜酸性粒细胞性哮喘；⑷气流持续受限(PAL)型哮喘等。
尽管已经有众多分类方式，但哮喘患者的治疗仍存在很多问题，许多科研机构正依托大数据及人工智能对哮喘患者进行新的分类。
近些年,有学者提出PAL型哮喘与较频繁的加重次数及呼吸道症状相关,并指出这可能与气道重构相关。
值得注意的是，Kole等通过对760例患者的前瞻性研究发现，PAL型哮喘不仅存在于重度哮喘患者中，而且在相当一部分轻度患者中也存在,在轻度哮喘患者中,PAL与嗜酸性炎症和更高的恶化风险有关。
同时有研究表明，哮喘患者的气道重构及持续性气流受限可发生在患病早期。
CGRP 对气管上皮多潜能干细胞作用机制的探究
气管粘膜下分泌腺是位于软骨气道上皮的主要分泌结构，它 由一系列相互连接的小管和导管组成，这些小管位于表面上皮下 方的间质中，并与表面气道上皮相连，形成管状网络，粘液通过这 种管状网络进入气道腔。气管粘膜下分泌腺分泌抗菌因子、粘液 等进入气道腔，在正常肺功能和气道天然免疫中起到重要作用 [3]。 在气道高反应状态，气道病变过程中，气管粘膜下分泌腺分泌功能 紊乱，反复的气道损伤，免疫防御功能的失代偿，导致气道修复和 细胞增殖水平提高 [4]。据相关研究表明，气管粘膜下分泌腺中还 包含了慢循环的气道上皮祖细胞，在稳定状态下，干细胞随机体分 裂为有增殖潜能的细胞，静止等待机体调控指令。但在气道受到 严重损伤时，可重新进入细胞周期进行分裂增殖 [5]。上皮稳态长 期失衡导致气道修复和细胞增殖水平升高，气管粘膜下分泌腺表 现增生、肿大及正常细胞生物学破坏。在这些研究中，表明气管粘 膜下分泌腺为多潜能干细胞提供了生存微环境，为多潜能干细胞 提供所需生存因子 [3]。综上所述，气管粘膜下分泌腺中存在气道 多潜能干细胞并为其提供所需的微环境。
慢 性 呼 吸 道 疾 病，主 要 包 含 慢 性 支 气 管 炎，慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病，支气管哮喘，支气管扩张等。目前医疗卫生在慢性呼吸道疾病 的有效根治方法上发展相对滞后，在慢性呼吸道疾病长期病变状 态 中，气 道 对 各 种 刺 激 因 子 呈 现 高 度 敏 感 状 态，即 气 道 的 高 反 应 性；在这种高反应状态下气道反复的炎症，使气道结构和功能发生 改变，即气道重构 。 [1,2]
3 关于 Trpv1 对 CGБайду номын сангаасP 分泌的研究
相关研究证明，在遗传性慢性肺囊肿的病人气管粘膜下分泌 腺中，只有 CGRP 分泌明显增高，而 VIP 和 SP 的分泌没有明显变 化 [4]。这说明，不同的神经递质的分泌是被不同的专有神经元所 控制的。大量的文献资料表明，CGRP 分泌的主要是被表达 Trpv1 膜蛋白的副交感神经元所调控 。 [12-15] 在气管粘膜层中，有丰富的 Trpv1 神经元分布。相关动物实验结果表明，通过过量给予辣椒 素 (capsaicin) 可以使 Trpv1 神经元脱敏失去活性。Trpv1 脱敏失 活后，气管粘膜下分泌腺也失去分泌功能 。 [16,17] 综上所述，Trpv1 神经元是调剂气管粘膜下分泌腺功能的机制之一。Trpv1 特异性 神经递质 CGRP 分泌直接影响气管粘膜下分泌腺的功能。
支气管哮喘气道重塑机制研究进展
严重迟发性非特异性哮喘的研究表明衣原体肺 炎感染可能引起特定部位的气道阻塞［７］。已在小鼠 模型中研究了单独支原体感染或与变应原协同作用 对于胶原沉积的影响口］。感染本身不能影响气道壁 中胶原沉积，但在变应原刺激６周后再感染能使气
国堕哇退盘查 ！！！！至 笙！！鲞箜！塑 ！坐！垦望匹！：垒Ｐ！：！！！！！∑！！：！！！塑！：！
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ａｉｒｗａｙ ｒｅｍｏｄｅｌｉｒ培；Ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ；Ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ；Ａｉｒｗａｙ ｓｍ。ｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ
支气管哮喘气道重塑的研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.005.011基金项目:青年科学基金项目(81100018);国家自然科学基金项目(81172229)作者单位:200072上海,同济大学附属第十人民医院呼吸内科通信作者:王昌惠,E m a i l :w a n gc h 63@y a h o o .c o m.c n 支气管哮喘气道重塑的研究进展栾一鸣 宋小莲 王昌惠ʌ摘要ɔ 支气管哮喘(简称哮喘)是气道慢性炎症和组织改变共同参与的疾病㊂慢性炎症反应与气道重塑密切相关,炎症细胞和组织细胞释放多种细胞因子㊁趋化因子和生长因子,在气道组织里形成了复杂的信号环境促成了气道重塑㊂气道重塑包括一系列病理生理学特征㊂本文结合近年来哮喘气道重塑的文献,就病理学特点和最新机制性研究作一综述㊂ʌ关键词ɔ 支气管哮喘;气道重塑;气道平滑肌R e a s e a r c h p r o g r e s s o f a i r w a y r e m o d e l i n gi nb r o n c h i a l a s t h m a L U A NY i -m i n g ,S O N GX i a o -l i a n ,WA N G C h a n g -h u i .D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,T o n g j i U n i v e r s i t y A f f i l i a t e d T e n t h P e o p l e s H o s p i t a l ,S h a n gh a i 200072,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :WA N GC h a n g -h u i ,E m i a l :w a n gc h 63@y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ B r o n c h i a la s t h m a (a s t h m a )i s al u n gd i se a s ei n v l o v e d b y b o t h a i r w a y ch r o n i c i n f l a mm a t o r y a n d s t r u c t u r a la l t e r a t i o n s .R e m o d e l i n g i sa s s o c i a t e d w i t h a i r w a y c h r o n i ci n f l a mm a t o r y r e s p o n s e .M u l t i p l ec y t o k i n e s ,c h e m o k i n e s ,a n d g r o w t hf a c t o r sr e l e a s e df r o m b o t hi n f l a mm a t o r y a n d s t r u c t u r a l c e l l s i n t h e a i r w a y t i s s u e f o r mac o m p l e xs i g n a l i n g en v i r o n m e n t t h a t f a c i l i t a t e t h e s e s t r u c t u r a l c h a n g e s ,w h i c hc o n t a i naw i d e a r r a y o f p a t h o p h y s i o l o g i c f e a t u r e s .I n t h i s p a p e r ,w ew i l lm a k e a r e v i e wo n p a t h o l o g y f e a t h e r s a n dl a t e s tm e c h a n i s mr e s e a r c h e sb a s e do nr e c e n t l i t e r a t u r e so na i r w a y r e m o d e l i n g in a s t h m a .ʌK e y wo r d s ɔ B r o n c h i a l a s t h m a ;A i r w a y r e m o d e l i n g ;A i r w a y s m o o t hm u s c l e 传统意义上,支气管哮喘(简称哮喘)被认为是具有气道高反应性的一种慢性气道炎症,其本质上表现为气道的大量炎症细胞浸润,因此 气道炎症理论 是哮喘发病机制的核心,这一理论也被激素抗炎治疗所取得的良好疗效所证实㊂然而,从哮喘的临床表现来看,相当一部分病程较长的哮喘患者即使规则吸入皮质激素治疗,在肺功能上也会出现不可逆性的阻塞性通气功能障碍,也就是说单纯的通过吸入激素抑制气道炎症并不能有效阻止气流受限的发展[1]㊂因此有学者认为,单纯用气道炎症和气道高反应性并不能完全解释哮喘的病理生理学改变,其必然存在气道组织的结构性改变,即气道重塑㊂本文结合近年来哮喘气道重塑的文献,就病理学特点和最新机制性研究作一综述㊂1 病理学特点气道重塑可见于多种肺部疾病,包括哮喘㊁慢性阻塞性肺疾病㊁特发性肺间质纤维化㊁囊性纤维化㊁系统性硬化㊂不同的肺部疾病,其气道重塑的病理学特征是不一样的㊂哮喘患者气道重塑的病理学特征主要表现如下[2-3]㊂1.1 支气管上皮细胞改变 气道上皮的形态学改变是哮喘患者气道重塑的一个重要特征,这些改变包括上皮细胞脱落㊁纤毛缺失㊁杯状细胞增生㊁生长因子㊁细胞因子㊁炎症趋化因子的上调㊁上皮细胞之间黏附链接和紧密连接的破坏等[4]㊂当然,这些上皮细胞的破坏并不是仅有的改变,在局部细胞因子㊁炎症因子的作用下,上皮细胞还可能会发生结构的变化,甚至逐渐转变为间质细胞类型,这一过程称为上皮-间质转化(e p i t h e l i a l -m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n ,E MT )㊂1.2 杯状细胞的增生和高分泌 杯状细胞过量分泌MU C 5A C 和MU C 5B 型黏蛋白是哮喘患者气道重塑的一个重要病理生理学特征[5]㊂这些杯状细胞的来源目前还不是很确切,其前体细胞可能是C l a r a㊃263㊃国际呼吸杂志2013年3月第33卷第5期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2013,V o l .33,N o .5细胞或者纤毛细胞㊂T h2细胞因子[尤其是白介素9 (I L-9)㊁I L-13]㊁I L-1β㊁肿瘤坏死因子α(T N F-α)㊁环氧合酶2(C O X-2)及其激活的细胞内信号途径被证实参与了杯状细胞的增生以及黏液合成的增加㊂1.3气道平滑肌细胞灶性增生气道平滑肌细胞是支气管壁的主要结构细胞之一㊂多项研究均证实,气道平滑肌细胞的增殖㊁肥厚是造成哮喘患者气道阻塞或气流受限的首要原因,在病理上表现为气道平滑肌细胞灶性增生;其次,气道平滑肌细胞向气道上皮的迁移也是哮喘气道结构改变的一个促成因素㊂此外,气道平滑肌细胞还能分泌黏附分子㊁趋化因子来参与气道炎症并促进气道重塑的进展[6-7]㊂1.4上皮下基质纤维化在哮喘患者气道炎症条件下,上皮下的成纤维细胞活化并分化为肌纤维母细胞,从而分泌大量的细胞外基质(E C M)以及促炎细胞因子,引起上皮下基质纤维化的发生[8]㊂1.5血管再生大量研究结果表明,在气道重塑的支气管组织里,微血管有明显增生㊂这些增生的血管主要存在于基底层的下面,介于基层与气管实质之间㊂血管内皮生长因子可增加这些异常血管的通透性,导致血管扩张和水肿,促使气道狭窄㊂这些血管除了供给气道营养之外,同时也是炎症细胞㊁炎症介质㊁细胞因子的来源所在㊂已有研究显示,上述这些气道重塑的病理学变化甚至在儿童哮喘的早期阶段即开始出现,而且随着病程的延长不断进展,因此寻找能够逆转气道重塑的治疗策略来提高哮喘的疗效以及降低相关病死率显得尤其紧迫和重要㊂2哮喘气道重塑的机制性研究目前主要集中在以下3个方面2.1上皮细胞的损伤修复以及E MT 近年来的一些研究和发现让我们对哮喘发病机制的认识有了一些更新,即从单纯的炎症性疾病转变为炎症和结构改变并存的疾病㊂有几项研究提示哮喘的发病是由于气道上皮细胞层的损伤造成环境中的致敏原㊁微生物㊁毒素等物质更易接触气道组织所致[9]㊂上皮细胞的损伤会激活修复机制,促使了黏膜下层炎症和气道重塑反应的发生[10]㊂但是上皮细胞改变所引起的气道重塑反应并不仅仅体现在其损伤/修复机制,还表现在其细胞形态的转变上,即发生E MT㊂所谓E MT是指上皮细胞在某些细胞因子的作用下发生极化,经历细胞内分子成分的重塑从而转变为具有迁移能力和分泌E C M成分的间质细胞[3]㊂E MT目前分为3型,其中Ⅰ型与胚胎发育有关;Ⅱ型与组织纤维化有关;Ⅲ型与肿瘤的侵袭和迁移有关㊂哮喘患者气道发生的E MT属于Ⅱ型㊂哮喘患者气道慢性炎症产生的炎症介质是促使E MT发生的重要因素[11]㊂气道上皮细胞发生Ⅱ型E MT转化为肌成纤维细胞并迁移至上皮下,增加了气道上皮下的间质细胞数量以及E C M的分泌,使得气道结构发生改变,促进了气道重塑的发生与发展[3]㊂目前认为,E MT发生时,作为上皮细胞特异的分子标志物如E-c a d h e r i n㊁C y t o k e r a t i n㊁O c c l u d i n㊁MU C1㊁D e s m o p l a k i n等蛋白表达首先出现下调,伴随的是反映间质细胞的标志物如α-S MA㊁F S P1㊁f i b r o n e c t i n㊁V i m e n t i n㊁D e s m i n㊁N-c a d h e r i n等蛋白表达的上调㊂通过检测上皮组织和细胞中这两类标志物的水平变化即可证实E MT是否发生㊂已有研究证实T G F-β㊁I L-1β㊁B M P-4均可以诱导支气管上皮细胞系B e a s-2B发生E MT[12-13]㊂2.2平滑肌细胞的增殖㊁迁移与抗凋亡如前所述,哮喘患者的气道平滑肌细胞灶的增生是气道重塑的重要病理特征,而导致这一病理特征的细胞生物学变化包括气道平滑肌细胞增殖㊁迁移以及抗凋亡㊂①气道平滑肌增殖:已有研究证实,哮喘患者的气道平滑肌细胞体外增殖能力要显著高于非哮喘患者[14];而且体外实验表明,生长因子和细胞因子可以通过激活酪氨酸激酶受体刺激气道平滑肌细胞的增殖,而炎症介质也可以通过激活G蛋白耦联受体同样刺激气道平滑肌细胞的增殖,比如T G F-β㊁R O S㊁基质金属蛋白酶(MM P)等均可以诱导气道平滑肌细胞的增殖效应[15-17]㊂无论是哪种受体活化,都会激活细胞内的MA P K/E r k和P I3K/A k t信号途径从而诱导气道平滑肌细胞有丝分裂[18]㊂②气道平滑肌迁移:气道平滑肌细胞的迁移也可以导致哮喘患者的气道平滑肌细胞灶的增多(即气道平滑肌趋向集中)㊂此外,肌纤维母细胞增多也是哮喘气道重塑的一个重要特征,肌纤维母细胞是表型介于成纤维细胞和气道平滑肌细胞之间的一种细胞,在哮喘患者气道内,肌纤维母细胞常位于黏膜下以及气道平滑肌细胞束之间,它们的来源呈多样化,有的来自于成纤维细胞的分化,有的来自于血循环中纤维细胞的分化,有的来自于上皮细胞的E MT效应(如前所述),还有的则来自于气道平滑肌细胞的迁移[19]㊂因此气道平滑肌细胞的迁移在哮喘气道重塑的机制中占有非常重要的地位,而多种炎症介质㊃363㊃国际呼吸杂志2013年3月第33卷第5期I n t JR e s p i r,M a r c h2013,V o l.33,N o.5都可以诱导气道平滑肌细胞的迁移,目前研究较多的是P D G F㊁T G F-β以及C X C L-8㊂③气道平滑肌的抗凋亡:目前有学者认为哮喘患者气道平滑肌细胞的增生是由于气道平滑肌细胞存活/凋亡平衡被打破,使得平衡倾向于存活所导致的㊂这种理论也得到了一些研究的证实,比如有学者就通过体外实验证实,内皮素1可以明显抑制撤血清所诱导的人平滑肌细胞凋亡[20]㊂2.3 E C M降解-沉积的失衡所导致的上皮下纤维化 E C M蛋白是气道组织的重要组成部分,E C M 形成胶原性和非胶原性的骨架,并结合各种细胞就构成了气道组织㊂主要的E C M成分包括了胶原㊁弹性纤维㊁纤连蛋白等等㊂目前认为,气道壁的E C M成分是动态变化的,由于E C M的降解是由MM P介导的,而MM P又受到其抑制剂T I M P的调节,因此MM P与T I M P决定了E C M的降解和沉积平衡,如果该平衡向E C M沉积方向倾斜则会导致纤维化的发生,从而引起气道结构的改变㊂哮喘患者气道炎症会导致MM P释放,降解E C M引起气道壁的破坏,但气道壁的破坏又会激活修复机制,一方面引起成纤维细胞的持续激活分泌E C M,另一方面产生T I M P一定程度抑制E C M的降解,这样就导致了E C M在上皮下的沉积从而产生上皮下纤维化㊂有研究证实气道平滑肌细胞在炎症因子的作用下也可以释放MM P和T I M P来调节E C M 的降解与沉积,从而介导了哮喘患者气道壁气道平滑肌层的纤维化[21-22]㊂通过对哮喘患者支气管壁的组织学㊁病理学等研究发现,哮喘气道重塑的程度与气道炎症细胞浸润的程度呈正相关[23-24],这些证据都提示气道重塑在哮喘的发生和发展过程中起着非常重要的作用,所以目前认为,哮喘是由于慢性气道炎症促使并加速了气道重塑反应的发生,引起气道组织结构性改变,从而导致了一系列临床症状的出现[2]㊂在这一过程中,大量的炎症因子㊁炎症介质参与其中,是否有未知的炎症因子㊁介质等在发病机制中起着重要作用,还需要我们进一步的探索㊂参考文献[1]S e a r s M R,G r e e n eJ M,W i l l a n A R,e ta l.A l o n g i t u d i n a l,p o p u l a t i o n-b a s e d,c o h o r t s t u d y o f c h i l d h o o da s t h m a f o l l o w e dt o a d u l t h o o d.NE n g l JM e d,2003,349:1414-1422.[2] A l-M u h s e n S,J o h n s o n J R,H a m i d Q.R e m o d e l i n g i na s t h m a.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,2011,128:451-462;q u i z463-464.[3] H a c k e t t T L.E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n t h ep a t h o p h y s i o l o g y o f a i r w a y r e m o d e l l i n g i na s t h m a.C u r rO p i nA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2012,12:53-59.[4] H o l g a t eS T.E p i t h e l i u m d y s f u n c t i o ni n a s t h m a.J A l l e r g yC l i n I mm u 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38.(收稿日期:2012-09-08﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃实用无创机械通气技术进修班招生简介北京朝阳医院呼吸与危重症医学科(西区)无创正压机械通气的临床应用日趋广泛,从早期用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(O S A S )逐步扩展至治疗多种急性呼吸衰竭,在慢性呼吸衰竭的机械通气治疗中无创通气已居于主导地位㊂目前,国内多数医院在呼吸科㊁I C U ㊁急诊科㊁心脏科等开展了无创通气治疗,取得一定疗效,但长期以来关于无创通气的一些基本问题仍困扰着临床,如:何种呼吸机可用于无创通气㊁为何上机后患者的血C O 2反而更高㊁患者无法耐受无创通气怎么办 ,成为制约无创通气进一步规范㊁普及应用的重要因素㊂北京朝阳医院呼吸与危重症医学科-北京呼吸疾病研究所在国内较早开展无创通气,是国内无创通气多中心研究的牵头单位(中华结核和呼吸杂志,2005,28:680-684;中华结核和呼吸杂志,2006,29:13-17),对无创通气的教学具有丰富经验㊂现以北京朝阳医院呼吸与危重症医学科(西区)为教学基地,举办无创机械通气专项进修班,时间安排为4个月的短期进修,教学安排为前半程在I C U 进行理论学习和临床见习㊁后半程在呼吸病房由带教老师指导完整管理无创机械通气患者,通过理论与实践相结合的强化培训使进修生在短期内初步规范掌握无创通气的临床应用㊂招生范围:临床工作中需开展无创机械通气,具有一定呼吸衰竭治疗经验的医生㊂招生时间:每年招收3期,每期4个月,分别于6月㊁10月㊁2月开学㊂报名方式:①在朝阳医院网站(h t t p ://w w w.b j c yh .c o m.c n /)首页左下方 最新下载 或在潮阳呼吸支持技术学院网站(h t t p ://w w w.c y c r s t .c o m /i n d e x .a s p )培训专区 下载‘进修申请表“㊂②填写‘进修申请表“,封面进修科目栏填写 呼吸与危重症医学科(西区) ,第三页进修科目要求栏填写 无创机械通气的临床应用 ㊂③将‘进修申请表“邮寄至:北京市石景山区京原路5号北京朝阳医院(西区)I C U 朱剑收100043,请在信封上注明 无创通气进修 ㊂我们会及时与您联系,我们的联系电话010-********㊂㊃563㊃国际呼吸杂志2013年3月第33卷第5期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2013,V o l .33,N o .5。
2023靶向哮喘气道上皮研究进展全文
2023靶向哮喘气道上皮研究进展（全文）摘要哮喘是一种遗传和环境因素共同作用的异质性疾病，气道上皮损伤是哮喘患者常见的气道病理改变。
气道上皮的物理屏障功能和免疫调节功能共同应对病毒、过敏原及大气污染物的刺激和损伤后修复，并在哮喘气道炎症、气道高反应性及气道重塑中发挥重要作用。
近年来，针对气道上皮的靶向疗法已经显示出临床治疗价值，有可能成为哮喘，尤其是重度哮喘新的干预靶点。
本文将重点探讨气道上皮在哮喘发病中的作用及靶向哮喘气道上皮的治疗策略。
关键词：哮喘；病理学，临床；上皮；综述文献（主题）气道上皮作为支气管与外界环境之间的交界，是抵御外界病毒、细菌、环境过敏原及大气污染物等刺激性因素的第一道防线。
气道上皮在启动宿主防御和调控免疫反应中起着关键作用，目前已经成为哮喘研究前沿的方向。
有研究证实,气道上皮与气道炎症、氧化应激、气道高反应性及气道重塑、抗病毒能力、激素抵抗等密切相关。
近年来,针对气道上皮源性细胞因子，如胸腺间质淋巴生成素（TS1P）和白细胞介素Q1）-33的靶向疗法已经显示出临床治疗价值，气道上皮已经成为哮喘新的治疗干预靶点，值得临床关注。
笔者重点探讨气道上皮在哮喘发病过程中扮演的角色，并进一步分析现有干预靶点的前景及未来研究的方向。
一、哮喘患者气道上皮损伤特点正常情况下，气道上皮可通过其机械物理屏障、纤毛清除和免疫调控功能维持气道黏膜完整性及稳定性。
临床及哮喘小鼠模型研究显示，不同表型哮喘均出现气道上皮损伤，主要表现为气道上皮屏障破坏、纤毛细胞脱落、痰中可见气道上皮细胞聚集体(creo1a小体)、对变应原的通透性增加，以及细胞间黏附连接破坏。
与之对应，1eino等通过气液界面培养气道上皮细胞发现，与健康对照组相比，哮喘患者气道上皮细胞通透性和对环境伤害的敏感性增加。
除此之外，在确诊哮喘或哮喘发病前伴有气道功能异常的儿童患者中，同样可观察到气道上皮结构病理性改变,提示气道上皮损伤可能在哮喘发病的不同阶段均扮演了重要角色。
吉非替尼对哮喘小鼠模型气道上皮重塑抑制作用的研究
吉非替尼对哮喘小鼠模型气道上皮重塑抑制作用的研究宋娇;马战平;刘大鹏;杨学敏;宋立强【摘要】Objective:To evaluate the treatment effects of gefinitib ,a selective Epidermal growth factor re‐ceptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor ,on the airway remodeling in asthmatic mice .Methods :BALB/c mice were randomly divided into a sham‐challenged asthmatic group ,an asthma group ,a gefinitib prevention group (prevention group) ,and a gefinitib treatment group (treatment group) .HE staining detected the inflammatory lesions of lung tissues and the proliferation of airway epithelium in mice of all groups .PAS staining detected the cell counting and mucus secretion of airway goblet cells in mice of all groups .TUNEL method detected apoptosis of lung tissues in mice of all groups .Western blot method was used to detecte p‐EGFR and EGFR protein expression of lung tissues in mice of all groups .Results:Compared with the sham‐challenged asthmatic group ,there were more significant in‐flammatory lesions of lungtissues ,increasing numbers of airway goblet cells in mice of asthma group .These patho‐logical change were improved in mice of both prevention group and treatment group and especially in the prevention group (P<0 .05 ,respectively) .Compared with the asthma group ,there were significantly less expression of p‐EG‐FR in mice of both prevention group and treatment group and especially in the prevention group(P<0 .05 ,respec‐tively) .Compared with the asthma group ,the apoptosis rate of airway epithelium was increased in mice of preven‐tion group(P<0 .05) ,and there was no significant difference between the asthma group and treatment group (P>0 .05) .Conclusion:Gefinitib have some protective effects on airway epithelium remodeling of asthmatic mice ,and its mechanism may be blocking the EGFR signaling and inducing the apoptosis of asthma airway epithelial cells .%目的：观察选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼对哮喘小鼠气道上皮重塑的影响。
上皮间质转化与创伤愈合的研究进展
上皮间质转化与创伤愈合的研究进展谢柳萍;杨聪翀;何梦颖;周美玲;刘来奎【期刊名称】《口腔生物医学》【年(卷),期】2014(000)004【摘要】上皮间质转化是指上皮细胞在特定条件下转化成间充质细胞的过程。
在创伤愈合的复杂过程中，表皮细胞经历上皮间质转化过程进行创口的再上皮化，其间涉及多种细胞因子、转录因子等，本文就上皮间质转化与创伤愈合的研究进展做一综述。
【总页数】4页(P202-205)【作者】谢柳萍;杨聪翀;何梦颖;周美玲;刘来奎【作者单位】南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室，江苏南京 210029; 南京医科大学口腔医学院基础教研室，江苏南京 210029;南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室，江苏南京 210029; 南京医科大学口腔医学院基础教研室，江苏南京 210029;南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室，江苏南京210029; 南京医科大学口腔医学院基础教研室，江苏南京 210029;南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室，江苏南京 210029; 南京医科大学口腔医学院基础教研室，江苏南京 210029;南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室，江苏南京 210029; 南京医科大学口腔医学院基础教研室，江苏南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R780.2【相关文献】1.上皮-间质转化信号转导在肾间质纤维化中机制的研究进展 [J], 赵宗江;李相辉2.TNF-α对大鼠舌黏膜创伤愈合过程中上皮间质转化的影响 [J], 王飞虎;孙应明;孔苗苗;王飞;杨聪翀;刘来奎3.上皮间质转化和内皮间质转化在肾纤维化中的研究进展 [J], 金芬;张忠寿;黄卫锋4.上皮-间质转化标志物与雌激素活性关系的研究进展 [J], 王文强;李忠信;王晓玲;孔晓路;王永波;孙萌;张树萌5.PDGF-D通过Notch1信号通路对肿瘤细胞上皮-间质转化调控作用的研究进展[J], 李峣;孙莹;宋燕珂;汪敏;贾茗博;赵丽艳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
上皮细胞-间质细胞转分化在慢性阻塞性肺疾病气道重塑中的作用
㊃综述㊃上皮细胞-间质细胞转分化在慢性阻塞性肺疾病气道重塑中的作用邹义敏浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科,杭州310009通信作者:邹义敏,E m a i l2314022@z j u e d u c nʌ摘要ɔ慢性阻塞性肺疾病(C O P D)发病率高,危害大,以持续性气流受限为主要特点,气道重塑是导致肺功能下降的主要病理基础,其发病机制仍不清楚㊂上皮细胞-间质细胞转分化(E M T)在恶性肿瘤转移㊁损伤修复㊁器官纤维化中起重要的作用㊂气道上皮是抵御有害颗粒物的第一道防御屏障,气道上皮细胞具有转分化能力,通过S m a d信号通路和多条非S m a d通路参与了C O P D的气道重塑㊂初步研究提示拮抗E M T信号通路可能有助于减轻C O P D气道重塑,未来需要进一步探索来寻找更有效的治疗靶点,来改善C O P D患者的肺功能和预后㊂ʌ关键词ɔ肺疾病,慢性阻塞性;气道重塑;上皮细胞-间质细胞转分化基金项目:国家重点研发计划资助(2016Y F C1304500);浙江省自然科学基金(L Y16H010002)D O I103760c m a j c n131368-20200619-00525R o l eo fe p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o ni n a i r w a y r e m o d e l i n g i n c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s eZ o uY i m i nK e y L a b o r a t o r y o f R e s p i r a t o r y D i s e a s eo f Z h e j i a n g P r o v i n c e D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a lC a r e M e d i c i n e t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Z h e j i a n g U n i v e r s i t y S c h o o l o fM e d i c i n e H a n g z h o u310009C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r Z o uY i m i n E m a i l2314022@z j u e d u c nʌA b s t r a c tɔ C h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e C O P D h a sah i g hi n c i d e n c ea n d g r e a th a r m w h i c h i sm a i n l y c h a r a c t e r i z e db yp e r s i s t e n t a i r f l o wl i m i t a t i o n A i r w a y r e m o d e l i n g i s t h em a i np a t h o l o g i c a l b a s i sl e a d i n g t ot h ed e c l i n eo fl u n g f u n c t i o n a n di t s p a t h o g e n e s i si ss t i l lu n c l e a rE p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n E M T p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n m a l i g n a n t t u m o rm e t a s t a s i si n j u r y r e p a i ra n do r g a nf i b r o s i s A i r w a y e p i t h e l i u m i st h ef i r s td e f e n s eb a r r i e ra g a i n s th a r m f u lp a r t i c u l a t e s I nv i v o a n d i nv i t r os t u d i e sh a v es h o w nt h a t a i r w a y e p i t h e l i a l c e l l sh a v e t h ea b i l i t y o ft r a n s d i f f e r e n t i a t i o na n d p a r t i c i p a t e i na i r w a y r e m o d e l i n g o fC O P Dt h r o u g hs m a d s i g n a l i n gp a t h w a ya n d m u l t i p l e n o n-S m a d p a t h w a y s P r e l i m i n a r y s t u d i e s s u g g e s tt h a t a n t a g o n i z i n g E M T s i g n a lp a t h w a y m i g h t h e l p t or e d u c ea i r w a y r e m o d e l i n g i nC O P D F u r t h e re x p l o r a t i o ni sn e e d e dt of i n dm o r e e f f e c t i v e t r e a t m e n t t a r g e t s t o i m p r o v e l u n g f u n c t i o na n d p r o g n o s i s i n p a t i e n t sw i t hC O P DʌK e y w o r d sɔP u l m o n a r y d i s e a s e c h r o n i c o b s t r u c t i v e A i r w a y r e m o d e l i n g E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o nF u n d p r o g r a m N a t i o n n a lK e y R&DP r o g r a mo f C h i n a2016Y F C1304500Z h e j i a n g P r o v i n c i a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a L Y16H010002D O I103760c m a j c n131368-20200619-00525C O P D的特点为持续性气流受限,其主要病理基础是气道重塑和肺实质毁损㊂气道重塑的本质是细胞外基质合成与降解失衡所导致的组织纤维化形成,其主要效应细胞是成纤维细胞[1]㊂成纤维细胞来源可能有3个途径:组织㊃5201㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.局部成纤维细胞增殖㊁血液循环纤维细胞的募集㊁上皮细胞-间质细胞转分化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n, E M T)途径[2]㊂E M T这一现象最早是在观察鸡胚胎发育过程中发现的,由H a y[3]于20世纪70年代后期正式提出㊂E M T不仅在胚胎发育,而且在恶性肿瘤转移㊁损伤修复㊁器官纤维化中起重要的作用㊂E M T是否参与了C O P D发病以及其具体作用机制如何,本文就此作一综述㊂1气道上皮与C O P D气道上皮组织表面由纤毛细胞㊁杯状细胞㊁C l a r a细胞和基底细胞组成;纤毛细胞从气管到远端呼吸性细支气管均可见,随着气道直径的减小,纤毛细胞的高度由假复层柱状细胞向单层柱状细胞递减,这些气道上皮细胞通过细胞间上皮紧密连接形成有效的物理屏障,抵御病原体和有害物质的侵袭[4]㊂重要的是,气道上皮也是启动肺部先天免疫反应的第一道防线[5]㊂烟草烟雾等有害物质长期暴露可损伤气道上皮组织导致C O P D发生㊂C O P D病理改变包括肺气肿㊁慢性支气管炎和肺血管改变[6]㊂大气道病变可见纤毛倒伏㊁上皮鳞状化生㊁黏液腺肥大㊁网状基底膜破裂㊁黏膜下基质增多㊁气道平滑肌增生肥厚等㊂黏液分泌过多和黏液细胞增生是大气道病变的特征,而炎症和纤维化是小气道病变最重要的病理改变㊂C O P D的气流受限是由外周而非中央气道管腔大小决定的,正常人肺内小气道(直径<2mm)气流阻力微乎其微,但对于C O P D患者来说小气道却是气流阻塞的最主要部位㊂反复的气道损伤-修复循环导致气道重塑,这种病变早于肺气肿形成[7];相对于肺气肿而言,小气道重塑是C O P D气流受限的主要原因[8]㊂气道重塑纤维沉积过多的主要效应细胞是成纤维细胞,其来源仍未完全知晓㊂2E M T21 E M T的概念上皮细胞在各种诱发因素作用下,经过多方面生化改变,失去与基底膜连接的细胞极性等上皮表型,而获得较高的迁移与侵袭㊁抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型,这一生物过程称为E M T㊂即细胞从具有紧密连接㊁立方形㊁极性和缺乏动力的上皮细胞表型,转化为细胞间作用松散㊁梭形的㊁无极性㊁活动力强和能产生细胞外基质的间质细胞表型㊂E M T在胚胎发育㊁肿瘤转移㊁损伤修复㊁器官纤维化中起重要作用[9]㊂最新研究指出,体内E M T的显著特征从上皮状态到间充质状态的转变通常是不完全的,导致细胞停留在同时保留上皮和间充质特征的中间状态㊂重要的是,这些不同的中间状态具体取决于所在的生物学环境[10]㊂因此,E M T 并不是全或无的二元过程,而应该是一个连续性的动态过程[11]㊂22 E M T分型221 E M T亚型1该类型发生在胚胎发育形成的正常生理过程中㊂中胚层原始间充质细胞通过E M T的方式形成,随后,中胚层的间充质细胞通过 间充质细胞-上皮细胞转分化 的方式,产生次级上皮细胞,最后形成中胚层和内胚层结构中分化发育成熟的上皮细胞㊂此类型只完成胚胎器官发育,而不会形成纤维化㊂222 E M T亚型2该类型发生在成熟组织细胞被持续炎症等刺激因素所导致的损伤修复过程中,由上皮细胞或内皮细胞直接转分化为成纤维细胞,最终结果是导致纤维化㊂223 E M T亚型3该类型发生在上皮来源肿瘤细胞转移过程中㊂在原肿块处第一步由上皮性肿瘤细胞转分化为转移性瘤细胞,接着迁移到远处形成继发性肿瘤结节㊂此类型不是导致纤维化,而是转分化成转移性瘤细胞,导致肿瘤侵袭和转移[11]㊂23 E M T生物标志物 E M T的发生过程除了形态学改变明显之外,也会发生较多生化改变㊂上皮组织具有明显的极性,细胞间结合紧密,其连接方式有紧密连接㊁桥粒连接和缝隙连接,由闭锁蛋白㊁闭合蛋白㊁细胞角蛋白等构成,E-c a d h e r i n为其主要成分[12]㊂因此,使用的上皮细胞标志物主要有E-c a d h e r i n㊁细胞角蛋白等㊂间质细胞标志物常用的有波形蛋白㊁成纤维细胞特异性蛋白1 (f i b r o b l a s t-s p e c i f i c p r o t e i n-1,F S P1)㊁α-平滑肌肌动蛋白等㊂波形蛋白是存在于大多数间质细胞内的中间丝,与微管及肌动蛋白一起组成细胞骨架㊂细胞外基质蛋白包括纤连蛋白㊁层黏连蛋白㊁I型胶原蛋白等,也可用作E M T间质细胞标志物[13]㊂3E M T与C O P D气道重塑损伤后的肺稳态取决于肺组织上皮组织完整性的有效恢复,病理性损伤-修复循环导致纤维化在许多肺部疾病中被关注,包括肺间质纤维化㊁C O P D㊁哮喘㊁囊性纤维化㊁肺移植闭塞性细支气管炎等[14]㊂目前认为,分泌细胞外基质的成纤维细胞池数量的增加可能有3种来源:组织局部成纤维细胞增殖㊁血液循环成纤维干细胞的募集㊁E M T途径㊂E M T在肺发育和肺癌中的作用被广泛接受,但是E M T在气道纤维化疾病中的存在和作用不是很清楚,可能与缺乏对细胞环境可塑性和异质性的认识有关[15]㊂较多体外实验研究结果证实气道上皮细胞具备发生E M T的潜力㊂转化生长因子β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)是一种有效的E M T诱导剂,早在十年前,K u r o i s h i等[16]首先报道小鼠原代气道上皮细胞在T G F-β1作用下可发生E M T,实验采用T G F-β1刺激原代培养的小鼠气道上皮细胞,14d后检测发现上皮细胞表型标志物表达明显减少,而α-平滑肌肌动蛋白㊁波形蛋白等间质细胞表型标志物表达明显增多,并且免疫荧光染色提示上皮细胞标志物和间质细胞标志物共表达现象㊂D o e r n e r 等[17]接着在人支气管上皮细胞系和人原代上皮细胞也证实可诱导气道上皮细胞发生E M T㊂众所周知,吸烟和生物燃料烟雾暴露是C O P D重要的危险因素㊂最近有研究采用烟草烟雾提取物可诱导不吸烟者㊁吸烟者和C O P D患者的原代支气管上皮细胞发生E M T,其机制可能是通过活性氧自由基的产生从而促进T G F-β1的表达,同时降低环磷酸腺苷的水平[18]㊂通过人支气管上皮细胞系(16H B E),使用尼古丁㊁木材烟雾凝集物等刺激细胞72h后,也观察到上㊃6201㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.皮细胞形态向成纤维细胞样改变,上皮细胞表型标志物与间质细胞表型标志物共表达,呈现E M T特征性改变[19-20]㊂目前,E M T在C O P D气道重塑中作用的体内研究并不多㊂在大气道方面,S o h a l等[21-22]通过支气管镜活检大气道上皮组织,进行E M T标志物免疫组织化学染色,对比分析吸烟C O P D患者㊁既往吸烟C O P D患者㊁吸烟肺功能正常者㊁不吸烟肺功能正常者4组之间的网状基底膜破裂程度和E M T标志物染色情况,结果显示C O P D患者和吸烟者的气道上皮基底层细胞处可见到F S P1和波形蛋白双染阳性并伴有表皮生长因子受体表达增长的细胞;部分细胞出现细胞角蛋白与F S P1共染色,这些强烈提示上皮细胞通过网状基底膜破裂处迁移进入上皮下固有层,分化为成纤维细胞样间质细胞,产生细胞外基质导致气道重塑,首次揭示体内E M T参与C O P D患者的气道重塑的证据㊂与S o h a l等[21]的研究选取大气道组织标本不同,有文献报道在吸烟C O P D患者小气道组织标本也观察到了E M T参与气道重塑的依据[18,23]㊂G o h y等[24]通过手术切除肺组织标本,在小气道和大气道活检中均证实C O P D患者的传导气道管壁组织上都存在E M T特征,并首次发现C O P D气道上皮E M T改变与气道上皮下纤维沉积和气流受限呈正相关㊂大鼠被暴露于生物燃料烟雾7个月来制作生物燃料相关C O P D动物模型,通过免疫组织化学染色发现上皮下成纤维细胞数增加明显,并在小气道上皮组织发现E-C a d h e r i n和F S P1共染色的细胞,证实E M T参与了生物燃料烟雾暴露相关气道重塑的发生[20]㊂尽管体内㊁体外研究均提供了一些证据提示E M T与C O P D的气道重塑密切相关,但E M T在体内应该是一个动态完整的过程,而目前的研究提供的仅仅是其中的部分片段,需要探索更好的能够动态观察的实验方法,来全程追踪E M T在体内发生㊁进展的动态过程以及具体诱发机制㊂4E M T信号通路各E M T亚型无论是在胚胎发生期间还是在诸如癌症等发病机制中,能被多种生长因子㊁细胞因子㊁激素和细胞外某些因素所诱导和调节,包括T G F-β㊁成纤维细胞生长因子㊁肝细胞生长因子等,其中,T G F-β作为一个强力㊁主要的诱发因子研究最多,越来越多的研究证实S m a d经典通路和多条非S m a d通路(包括丝裂原活化蛋白激酶通路㊁R h o样G T P酶信号通路㊁磷脂酰肌醇3-激酶通路)共同参与了T G F-β诱导的E M T,引起三大转录因子家族(S n a i l家族㊁Z E B家族㊁b H L H家族)表达改变,这些转录因子最后导致上皮标志性蛋白的基因表达受抑制,而间质细胞的基因表达被激活[25]㊂这些靶基因中一部分是E-c a d h e r i n㊁闭锁蛋白㊁紧密连接蛋白等的抑制因子,以及纤连蛋白㊁N钙黏蛋白等的活化因子;还有一些作为E M T 过程的信号分子,联系不同的信号通路,发挥重要的调节作用㊂此外,S h h信号通路㊁W n t/β-c a t e n i n和N o t c h信号通路等也参与E M T发生,这些通路之间似乎相互串联,并取决于受影响的特定上皮或内皮细胞类型,从而对E M T 起一定的调节作用[26]㊂5E M T研究的临床意义C O P D是一种发病率㊁致残率和病死率均高的慢性气道疾病,目前尚无有效延缓肺功能下降的治疗药物,迫切需要深入研究C O P D的发病机制,寻找新的治疗靶点㊂目前的大多数研究都集中在疾病终末期,而C O P D患者几乎一半以上的小气道在疾病早期阶段已被破坏,导致肺功能下降㊂E M T在C O P D早期患者的大㊁小气道中都存在,与肺功能的下降显著相关,其发病可能通过最初的上皮细胞损伤激活而触发,要改变疾病轨迹,关键是要了解吸烟者早期损伤上皮细胞的机制,E M T可能在C O P D气道重塑的发生㊁发展中发挥着重要作用[11,27]㊂虽然目前临床上还没有E M T特异性的治疗药物,但新出现的证据表明,一些目前使用的药物可能会影响E M T的过程㊂一项随机对照实验研究显示,与安慰剂相比,吸入丙酸氟替卡松6个月以上可抑制C O P D患者大气道中E M T相关的部分改变,但似乎无法完全消除,这是第一次报道吸入激素在C O P D中的抗E M T作用研究[28]㊂矽肺动物模型研究发现,吡非尼酮可降低肺组织中T G F-β1和S m a d2/3的表达,进而抑制E M T过程和肺纤维化,其作用可能与T G F-β1/ S m a d信号通路有关[29]㊂W a n g等[23]研究发现尿激酶型纤溶酶原激活剂受体在C O P D患者小气道上皮中的表达增加,使用S h R N A靶向沉默尿激酶型纤溶酶原激活剂受体可以抑制烟草烟雾诱导的人小气道上皮细胞的E M T发生㊂尽管看到了新的希望,但是目前为止,能阻断C O P D气道上皮发生E M T的治疗手段的相关研究报道还很少㊂综上所述,气道上皮是呼吸道抵御外界刺激损伤的第一道防线,反复的损伤-修复循环导致气道重塑,而E M T 可能是C O P D发病及进展的重要机制,已有初步研究表明拮抗E M T信号通路可能有助于减轻C O P D气道重塑㊂今后需要进一步明确E M T参与C O P D气道重塑的作用机制,寻找更有效的治疗靶点,来改善C O P D患者的肺功能和预后㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 T o g oS H o l zO L i uX e t a l L u n g f i b r o b l a s t r e p a i r f u n c t i o n si n p a t i e n t s w i t hc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s ea r ea l t e r e db y m u l t i p l e m ec h a n i s m s J A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d20081783248-260D O I101164r c c m 200706-929O C2S c o t t o nC J C h a m b e r s R C M o l e c u l a rt a r g e t si n p u l m o n a r yf i b r o s i s t h em y o f i b r o b l a s t i n f o c u s J C h e s t200713241311-1321D O I101378c h e s t06-25683 H a y E D A n o v e r v i e w o f e p i t h e l i o-m e s e n c h y m a lt r a n s f o r m a t i o n J A c t a A n a t B a s e l199515418-20D O I1011590001477484 H a d z i c S W uC Y A v d e e v S e t a l L u n g e p i t h e l i u md a m a g e i nC O P D-a nu n s t o p p a b l e p a t h o l o g i c a le v e n t J C e l lS i g n a l202068109540D O I101016j c e l l s i g20201095405 F a i zA H e i j i n kI H V e r m e u l e n C J e ta l C i g a r e t t es m o k e㊃7201㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.e x p o s u r e d e c r e a s e s C F L A R e x p r e s s i o n i n t h e b r o n c h i a le p i t h e l i u m a u g m e n t i n g s u s c e p t i b i l i t yf o r l u ng e p i th e li a lc e l ld e a t ha n dD AM Pr e l e a s e J S c iR e p20188112426D O I101038s41598-018-30602-76 B e r g K W r i g h tJ L T h e p a t h o l o g y o fc h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e p r o g r e s si nt h e20t ha n d21s tc e n t u r i e sJ A r c hP a t h o lL a b M e d2016140121423-1428D O I105858a r p a2015-0455-R S7 H o g g J C P a réP D H a c k e t tT L T h ec o n t r i b u t i o no fs m a l la i r w a y ob s t r uc t i o n t o t h e p a t h o g e n e s i s o f c h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J P h y s i o lR e v2017972529-552D O I101152p h y s r e v0002520158 H i g h a m A Q u i n nAM C a nça d o J E D e t a l T h e p a t h o l o g y o fs m a l l a i r w a y s d i s e a s e i nC O P D h i s t o r i c a l a s p e c 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l o g y2009146828-837D O I101111j1440-1843200901561x17 D o e r n e r AM Z u r a w B L T G F-b e t a1i n d u c e d e p i t h e l i a lt om e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n E M T i nh u m a n b r o n c h i a l e p i t h e l i a lc e l l s i s e n h a n c ed b y I L-1be t a b u t n o t a b r o g a t e d b yc o r t i c o s t e r o id s J Re s p i rR e s2009101100D O I1011861465-9921-10-10018M i l a r a J P e i róT S e r r a n oA e t a l E p i t h e l i a l t om e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i s i n c r e a s e d i n p a t i e n t sw i t hC O P Da n d i n d u c e db yc i g a r e t t e s m o k e J T h o r a x2013685410-420D O I101136t h o r a x j n l-2012-20176119 Z o u W Z o u Y Z h a o Z e ta l N i c o t i n e-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i aW n tβ-c a t e n i n s i g n a l i n g i n h u m a na i r w a y e p i t h e l i a lc e l l s J A m J P h y s i o l L u n g C e l l M o lP h y s i o l20133044L199-209D O I101152a j p l u 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l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n J J C l i n M e d20165763D O I103390j c m507006327 E a p e n M S S h a r m a P G a i k w a d A V e t a l E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i sd r i v e nb y t r a n s c r i p t i o n a l a n d p o s t t r a n s c r i p t i o n a lm o d u l a t i o n s i nC O P D i m p l i c a t i o n s f o r d i s e a s e p r o g r e s s i o na n dn e wt h e r a p e u t i c s J I n tJC h r o n O b s t r u c t P u l m o n D i s2019141603-1610D O I102147C O P D S20842828 S o h a l S S S o l t a n iA R e i d D e ta l A r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l o f i n h a l e d c o r t i c o s t e r o i d s I C S o nm a r k e r s o f e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n E MT i nl a r g ea i r w a y s a m p l e s i nC O PD a ne x p l o r a t o r yp r o o f o f c o n c e p t s t u d y J I n t JC h r o nO b s t r u c t P u l m o n D i s2*******-542D O I102147C O PD S6391129 G u oJ Y a n g Z J i a Q e ta l P i r f e n i d o n ei n h i b i t se p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n a n d p u l m o n a r y f i b r o s i si nt h er a t s i l i c o s i sm o d e l J T o x i c o lL e t t201930059-66D O I101016j t o x l e t201810019收稿日期2020-06-19㊃8201㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.13Copyright©博看网. 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儿童哮喘与气道重塑的研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.018.015作者单位:201620上海交通大学附属第一人民医院儿科通信作者:洪建国,E m a i l :H o n g j i a n gu o @h o t m a i l .c o m 儿童哮喘与气道重塑的研究进展刘静 洪建国ʌ摘要ɔ 儿童支气管哮喘(简称哮喘)严重威胁儿童健康,其发病率在全世界范围内有增高趋势㊂气道炎症和气道重塑是哮喘的两个主要病理学特征,而气道重塑是影响哮喘疗效的重要因素之一㊂糖皮质激素是目前作用最强㊁应用最广泛的抗哮喘药物,也是目前预防气道重塑的首选药物㊂早期吸入激素及口服白三烯受体拮抗剂等可能有助于气道重塑的预防,但是不能逆转已形成的气道重塑,所以早期诊断及干预气道重塑的发生是儿童哮喘防治的关键㊂ʌ关键词ɔ 支气管哮喘;儿童;气道重塑R e s e a r c h p r o g r e s s o f a i r w a y r e m o d e l i n g i n c h i l d r e nw i t h a s t h m a L I UJ i n g ,H O N GJ i a n -g u o .D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s ,t h eF i r s t P e o p l e s H o s p i t a l A f f i l i a t e dt o S h a n g h a iJ i a o t o n g U n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200080,C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r :H O N GJ i a n -g u o ,E m a i l :h o n g j i a n gu o @h o t m a i l .c o m ʌA b s t r a c t ɔ B r o n c h i a la s t h m ai so n eo ft h e m a i nd i s e a s e se n d a n g e r i n g ch i l d r e n ᶄsh e a l t ha n dt h e n u m b e r o f p a t i e n t s w i t ha s t h m ai sc o n t i n u o u s l yg r o w i n g t h e s e y e a r s .A i r w a y i n f l a mm a t i o na n da i r w a yr e m o d e l i n g a r e t h e t w om a i n p a t h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,w h i l e t h e l a t t e r i sa n i m p o r t a n t f a c t o r e f f e c t i n ga s t h m a t i c c u r a t i v e e f f e c t .C u r r e n t l yg l u c o c o r t i c o i d i s t h e m o s tw i d e l y u s e da n t i -a s t h m ad r u g sa n di st h e f i r s t c h o i c ef o rt h e p r e v e n t i o no fa i r w a y r e m o d e l i n g .E a r l y t r e a t m e n tw i t h g l u c o c o r t i c o i da n dc y s t e i n yl l e u k o t r i e n e r e c e p t o ra n t a g o n i s t m a y h e l p t o p r e v e n ta i r w a y r e m o d e l i n g ,b u tc o u l d n o tr e v e r s ea i r w a y r e m o d e l i n g t h a t a l r e a d y f o r m e d .E a r l y r e v e a l a n d i n t e r v e n e o f a i r w a y r e m o d e l i n g a r e t h e k e y s t o p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f a s t h m a i n c h i l d r e n .ʌK e y wo r d s ɔ B r o n c h i a l a s t h m a ;C h i l d r e n ;A i r w a y r e m o d e l i n g 儿童支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道变态反应性炎症,主要表现为气道高反应性(a i r w a yh y p e r r e s p o n s i v e n e s s ,A H R )㊁气流受限和肺功能降低,气道炎症和气道重塑是其主要病理学特征㊂越来越多的证据表明:气道重塑并非只发生在重度哮喘或哮喘病程晚期,在轻度患者及儿童哮喘的早期就存在气道重塑[1-2],气道重塑可能是哮喘难治性的原因㊂因此,如何早期控制气道重塑是现在和未来研究的重点㊂现就气道重塑的病理改变及可能机制,诊断和治疗方面综述如下㊂1 气道重塑的病理改变及可能机制所谓重塑是指发育过程或由于损伤和(或)炎症导致的组织结构成分的大小㊁总体或数量的改变㊂气道重塑的病理改变主要有:上皮细胞脱落,炎性细胞浸润,细胞外基质沉积,网状基底膜增厚,黏膜下层杯状细胞增生,成纤维细胞增生,平滑肌增生和肥大,血管新生,气道壁增厚等[3]㊂1.1 上皮细胞脱落 哮喘患者痰中上皮细胞数往往增多㊂上皮脱落可能会增加气道对氧化应激诱导细胞凋亡的易感性,增加上皮细胞的通透性,并使上皮修复过程延长,后者可能与细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂-p 21(w a f )表达增加有关㊂p 21(w a f )由转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r -β,T G F -β)诱导产生㊂T G F -β是一种促纤维化细胞因子,由上皮细胞㊁嗜酸粒细胞㊁巨噬细胞和成纤维细胞多种细胞产生,是气道重塑的关键调节因子[4]㊂T G F -β调节细胞周期,抑制气道上皮细胞的增殖,致使气道上皮细胞脱落㊂刺激气道平滑肌细胞分裂与增殖,导致平滑肌增生和肥厚㊂促进细胞外基质沉积,诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化[5]㊂受损的上皮细胞释放细胞因子㊁生长因子和其他炎症介质,促进炎症过程㊂H o l ga t e 等[6]认为结构和功能上有缺陷的下呼吸道上皮是哮喘患者对吸入环境中变应原异常应答的基础,导致气道上皮及其基本结构上皮-间质㊃0241㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2012,V o l .32,N o .18营养单位(e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a lt r o p h i c u n i t, E MT U)与免疫反应细胞间信号增强,并促进了气道微环境的形成,此微环境促进变应原致敏,使儿童哮喘持续发作,E MT U的活化很可能是推动气道重塑发生的原因㊂1.2杯状细胞化生随着气道重塑的进展,分泌黏液的杯状细胞和黏膜下腺体数量增加,导致黏液分泌增多,气道管腔狭窄㊂杯状细胞化生的出现是由于黏液糖蛋白,尤其是黏蛋白5A C(MU C5A C)基因的活化和表达㊂表皮生长因子(e p i t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,E G F)与黏蛋白的产生相关,哮喘患者表皮生长因子受体(e p i t h e l i a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r, E G F R)的表达上调与MU C5A C阳性的细胞呈正相关㊂另外,T h2细胞因子白介素(I L)-4㊁I L-5㊁I L-9和I L-13可能也与杯状细胞化生相关㊂1.3肌成纤维细胞增生肺和气道内的成纤维细胞和肌成纤维细胞是气道黏膜下疏松结缔组织中的主要结构细胞,分泌多种细胞外基质成分(如胶原蛋白)㊂T G F-β刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞[4]㊂在体外共培养人肌纤维母细胞和上皮细胞,上皮细胞损伤后多种生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(b a s i c f i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r,b F G F)㊁血小板衍化生长因子(p l a t e l e r-d e r i v e d g r o w t h f a c t o r, P D G F)㊁胰岛素样生长因子(i n s u l i n-l i k e g r o w t h f a c t o r,I G F)㊁T G F-β和内皮素(e n d o t h e l i n,E T)的水平随肌纤维母细胞增殖而增加,阻断这些生长因子可以抑制肌纤维母细胞增殖㊂1.4平滑肌细胞肥大和增生气道平滑肌细胞由炎症介质及细胞因子等激活后可增生肥大,哮喘患者气道平滑肌容积比正常人增加3~4倍,占气道壁厚度的20%,是气道重塑过程中的重要组成之一㊂平滑肌细胞不仅分泌T G F-β等生长因子直接参与哮喘时气道炎症,还能作用于上皮细胞㊁血管内皮细胞㊁成纤维细胞等,促使其分泌细胞因子或表达细胞黏附分子,间接促进炎症反应㊂哮喘患者A H R可能是气道平滑肌质量增加的原因,I L-4㊁I L-5㊁I L-9和I L-13与平滑肌增生相关㊂肥大的平滑肌细胞能释放基质蛋白,基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s,MM P s)及其基质金属蛋白酶组织抑制剂(t i s s u ei n h i b i t o ro f m e t a l l o p r o t e i n a s e s, T I M P s),促进细胞外基质沉积[7]㊂1.5上皮下纤维化上皮基底膜包括两层,基底层和下面的网状基底膜,通常所说的基底膜增厚是指网状基底膜增厚,胶原纤维构成的疏松组织由致密组织(包括I型㊁I I I型胶原蛋白,层黏连蛋白,肌腱蛋白,纤维连接蛋白和蛋白多糖)替代㊂哮喘患者的网状基底膜与正常对照组相比往往增厚,重度哮喘患者比中度哮喘患者更厚,儿童哮喘的早期就可出现网状基底膜的增厚㊂S a g l a n i等[8]对学龄前期(3个月到5岁)喘息的患儿行支气管镜检查发现,确诊的喘息患儿与对照组相比,网状基底膜厚度差异有统计学意义(P<0.05),表明1~3岁的喘息患儿就已出现病理学改变,此时给予早期干预治疗可能对改变哮喘的自然病程有益㊂网状基底膜增厚是胶原蛋白和细胞外基质沉积造成的㊂后者产生的原因可能是MM P s及其抑制剂T I M P s的不平衡㊂MM P s由纤维母细胞㊁内皮细胞等组织细胞和巨噬细胞㊁中性粒细胞㊁嗜酸粒细胞等炎症细胞产生,细胞外基质的降解和胶原的沉积㊁胶原内环境的稳定决定于MM P s及其抑制物T I M P s的平衡,尤其是MM P-9和T I M P-1的平衡㊂T I M P-1是所有T I M P s亚类中活性最强并能特异性抑制MM P-9的活性,抑制MM P-9对细胞外基质成分的降解,导致其降解产物如胶原㊁纤维结合素在黏膜下层的聚集,引起气道增厚,促进气道重塑的发生㊁发展[9]㊂T G F-β诱导T I M P-1刺激成纤维细胞产生细胞外基质蛋白质,促进肌纤维母细胞产生胶原蛋白㊂因此, T G F-β的表达与上皮下纤维化的程度相关,尤其是在嗜酸粒细胞性哮喘患者其表达显着增加[10]㊂1.6炎性细胞浸润气道重塑的一个主要特点是多种炎性细胞的浸润㊂肥大细胞可能在过敏原诱导的上皮下纤维化中发挥作用㊂在过敏性哮喘小鼠模型试验中,卵白蛋白致敏的肥大细胞缺陷小鼠与同类小鼠相比较,支气管肺泡灌洗液(b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e f l u i d,B A L F)中白细胞总数㊁嗜酸粒细胞㊁淋巴细胞无明显差异,抗原特异性血清I g E㊁T G Fβ1和A H R也无明显差异㊂然而,在肥大细胞缺陷的小鼠胶原沉积显著降低,并且在组织肥大细胞与骨髓来源的肥大细胞重组后,胶原沉积增多㊂嗜酸粒细胞被认为在气道炎症和重塑中发挥关键作用㊂过敏原引起肥大细胞和T h2细胞活化并释放细胞因子I L-5㊂I L-5是一种糖蛋白,通过刺激成熟母细胞的增殖而增加嗜酸粒细胞前体数量,影响嗜酸粒细胞的活化㊁增殖㊁趋化和存活㊂此外,肥大细胞释放前列腺素D2(P G D2),后者是过敏反应中很强的嗜酸粒细胞趋化因子㊂P G D2的趋化作用由T h2细胞㊃1241㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18趋化因子受体同源分子(C R T H2)介导㊂气道嗜酸粒细胞浸润通过释放细胞毒性物质可破坏黏膜表面,并释放大量的致纤维化因子,如I L-11㊁I L-17㊁I L-25㊁T G F和MM P-9,尤其是T G Fβ1[11]㊂另外,成纤维细胞㊁巨噬细胞和肌纤维母细胞也活化㊁增殖并产生多种促纤维化的细胞因子,包括I L-4㊁I L-13和T G F-β,导致纤维化发生[12]㊂T h2型细胞因子如I L-4㊁I L-5㊁I L-11㊁I L-13在过敏反应中起关键作用,也可能是气道重塑的关键因子[13]㊂如前所述,I L-5通过参与嗜酸粒细胞的聚集参与气道重塑㊂基因靶向I L-4/13-/-的小鼠,表现出嗜酸粒细胞聚集显著减少及气道重塑㊂I L-4刺激B细胞合成和释放I g E,分段获取的哮喘患者B A L F显示α平滑肌肌动蛋白及胶原Ⅲ随I L-4剂量增加而增加,这表明I L-4可能是哮喘气道重塑重要的调节因子㊂V o c k 的研究显示I L-9可能在气道重塑早期就开始发挥重要作用[14]㊂I L-13的过度增加可诱发变态反应,如出现A H R㊁嗜酸粒细胞炎症及I g E增高等,也与多种黏附分子及趋化因子表达增多㊁支气管杯状细胞分泌黏液增多和气道纤维化有关,与哮喘的发病及气道重塑密切相关[13]㊂1.7血管增生气道壁血管形态㊁数量及通透性的增加可导致水肿㊁炎症反应增强和气道壁增厚,血管重塑与气道重塑密切相关[15]㊂哮喘患儿中小气道黏膜下的血管数远远多于慢性阻塞性肺疾病患者和健康对照组的血管数,重度哮喘患者血管数多于轻度哮喘患者血管数㊂血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)是介导血管生成增加,导致气道重塑的主要介质[16]㊂2气道重塑的诊断B A L F和支气管黏膜活检是评价气道炎症和气道重塑的金标准,但因为是有创伤性的检查,其应用受到很大限制㊂非侵入性的方法如肺功能测试,高分辨率计算机断层扫描测量气道功能和肺部病理来评估气道重塑的程度㊂使用乙酰胆碱等进行激发试验是传统的评估哮喘患者A H R的诊断方法㊂有研究评价用肺功能测试评估气道重塑的效果㊂一个纵向群体研究表明,吸入激发剂后的低F E V1/F V C比值是气道重塑的标志,这与肺功能加速下降和可逆性有关㊂G u p t a等[17]对99例重度哮喘患者和18例健康人进行高分辨率计算机断层扫描进行回顾性定量分析,哮喘组气道壁面积占气道总横截面积百分比(w A%)㊁气道壁厚度占气道直径百分比(WT%),哮喘组较正常组明显增高,两者与网状基底膜㊁肺功能受损和痰中中性粒细胞炎症呈强相关性㊂近年来,随着计算机断层扫描技术的发展,具有层面薄㊁扫描时间短和对图像进行重建等特点的高分辨率计算机断层扫描,开始应用于评价哮喘患儿的气道重塑和小气道疾病,比支气管活检更简单,是一种无创的检查方法㊂测量痰和血清嗜酸粒细胞的生物标志物的水平可有效地评估气道重塑的程度㊂研究发现重度哮喘患者痰上清液I L-13㊁T G F-β1和嗜酸粒细胞阳离子蛋白的水平均高于正常人[18]㊂另外一项关于持续性气道重塑和嗜酸粒细胞活化的研究表明,完全缓解的哮喘患者的组胺和嗜酸粒细胞阳离子蛋白水平明显低于未缓解的重度哮喘患者[19]㊂血液中嗜酸粒细胞数量,血清I g E水平以及其他生物标志物,也可预示气道重塑的程度㊂P a l i k h e等研究测量3-二异氰酸酯诱导的职业性哮喘患者(T D I-O A)血清中V E G F㊁MM P-9和其他标记的水平,发现与健康对照组比较T D I-O A的血清MM P-9水平升高[20]㊂3气道重塑的治疗3.1糖皮质激素采用早期干预的手段有效地防止气道重塑的发生是儿童哮喘防治的关键㊂许多研究证明早期适量吸入糖皮质激素能有效地预防气道结构改变,有效延缓肺功能的降低[21-22]㊂无论是吸入糖皮质激素还是口服糖皮质激素,都能有效控制哮喘患者急㊁慢性炎症的发展,尤其对于相对较轻的炎症,具有广泛的药理作用[23]㊂因此,糖皮质激素被认为是治疗慢性哮喘炎症反应的主要药物㊂试验发现,低剂量吸入糖皮质激素可减轻哮喘发作导致的肺功能下降[21]㊂这些临床研究结果表明,糖皮质激素可对气道重塑起作用,尤其是在哮喘发生和气道损伤的关键时期给药,效果更好㊂吸入糖皮质激素是防治哮喘最有效的办法,机制可能是直接抑制哮喘相关的细胞因子的基因转录,包括I L-5㊁I L-6和I L-11等㊂糖皮质激素可减少气道重塑的炎症细胞活性,减少细胞因子和生长因子的产生,并在气道基底膜增厚㊁平滑肌细胞增生㊁支气管上皮杯状细胞增生等多个环节发挥抑制作用㊂糖皮质激素也可以改善血管重塑:①使血管收缩,这可能与非肾上腺素能神经递质机制和(或)降低一氧化氮水平有关,可以降低毛细血管通透性,减轻支气管壁水肿及炎症反应;②抑制细胞因子及趋化因子(如I L-8,巨噬细㊃2241㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18胞-粒细胞集落刺激因子,T N F-α)的产生;③抑制嗜碱粒细胞㊁嗜酸粒细胞和肥大细胞等免疫细胞产生促血管生成分子;④最重要的是降低V E G F的表达㊂基于 持续慢性炎症反应导致气道重塑 的观点,有针对性地治疗气道炎症,也将对气道重塑产生影响,尤其是在适当剂量和足够疗程的情况下㊂然而,传统抗炎疗法有时不能有效减轻炎症,尤其是在那些患有重度哮喘和有气道病理组织学变化的患儿,因此不得不怀疑 持续慢性炎症反应导致气道重塑 的观点㊂越来越多的组织学证据表明,气道重塑的病理表现如上皮脱落㊁网状基底膜增厚和血管生成早在4岁的哮喘患儿就可以发生[24]㊂然而,未见一岁以内的 哮喘 婴儿存在气道重塑,这表明气道重塑可能不是由持续炎症反应引起的,而是与炎症反应平行发生的㊂研究表明气道重塑可能由哮喘急性发作引起而不是慢性炎症[24],并且哮喘急性发作最终导致肺功能下降[21],这些结果表明可能是哮喘发作导致气道重塑,并且支持气道炎症和重塑可能同时发生的观点㊂尽管长期低剂量吸入糖皮质激素对哮喘症状的控制有效,目前的治疗方案还是不能改变儿童哮喘的自然病程[25]㊂糖皮质激素在哮喘气道重塑中的作用尚需进一步探讨,以便于制定更加合理的哮喘给药方案㊂3.2白三烯受体拮抗剂(l e u k o t r i e n er e c e p t o ra n t a g o n i s t s,L T R A s)白三烯由肥大细胞㊁嗜酸粒细胞和巨噬细胞等合成,可能是早期气道重塑的关键因子㊂半胱酰胺白三烯(c y s t e i n y l l e u k o t r i e n e s, C y s L T s)能诱导人单核细胞和支气管平滑肌细胞中产生V E G F,介导胶原沉积[26],成纤维细胞的半胱酰胺白三烯1受体(C y s L T l R s)促进周围小气道成纤维细胞的增生和肥大[27]㊂L T B A s阻断白三烯的作用而抑制炎症和气道重塑㊂孟鲁司特通过阻断位于气管平滑肌及其他细胞上的C y s L T l R s,抑制多种细胞因子及炎症介质的释放,抑制气道内嗜酸粒细胞浸润和脱颗粒,从而达到有效控制呼吸道炎症及减轻早期气道重塑的作用[28]㊂动物实验中, L T R A s可部分逆转气道平滑肌肥大和皮下纤维化,阻断C y s L T l R s可以抑制小鼠过度表达T h2细胞相关的转录因子G A T A-3而阻止气道杯状细胞化生和胶原沉积的发生[29]㊂另外,L T B A s与糖皮质激素有协同作用,吸入高剂量糖皮质激素的哮喘患者加服L T B A s后,症状及肺功能改善明显优于加服安慰剂组㊂3.3抗I g E㊁抗I L s㊁抗T G F-β治疗I g E是过敏性炎症的关键,可以想象抗I g E疗法可能会影响气道重塑的过程㊂R ab e等[30]的研究证实抗I g E抗体阻止过敏原结合的肥大细胞脱颗粒,阻止其释放与气道重塑相关的促炎细胞因子如I L-4,I L-5和I L-13㊂S i e g l e等[31]的研究通过抗I L-4或者I L-25治疗降低T h2型反应来评估其对气道重塑的影响并得出结论:抗I L-4治疗后,慢性淋巴细胞性炎症,急性嗜酸粒细胞炎症和中性粒细胞炎症均受到抑制,杯状细胞化生也终止了,但没有抑制气道重塑的其他特征性变化㊂相比之下,抗I L-25治疗没有抑制肺组织淋巴细胞浸润,也没有抑制中性粒细胞的反应,但是可以完全抑制皮下纤维化和上皮细胞肥大㊂这两种抗体均能通过终止孤立型C D4+T细胞的I L-4㊁I L-5㊁I L-13和G A T A-3的上调而抑制T h2细胞反应,达到抑制气道重塑的目的㊂S m a d-3蛋白是T G F-β信号分子,长期接受过敏原刺激的S m a d-3基因缺陷小鼠可见周围支气管肌成纤维细胞的数目减少,周围支气管纤维化的程度降低㊂阻断T G F-β的表达,既可以阻断S m a d-3途径的T G F-β信号也可以控制抗激活素-A的水平,从而显著降低支气管纤维化,A S M的增殖及黏液产生[32]㊂但是,目前使用T G F-β抑制剂的临床实验还很少[33]㊂3.4其他 G u p t a等[34]对36例难治性哮喘,26例中度哮喘和24例正常儿童的血清维生素D水平,肺活量,糖皮质激素的使用和急性发作进行评估㊂得出结论:难治性哮喘儿童,其血清较低的维生素D 水平与气道平滑肌增生㊁哮喘发作及肺功能降低相关,在儿童难治性哮喘中补充维生素D有效㊂K u n g 等[35]的实验研究用酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼对过敏原致敏的棕色挪威大鼠的影响,发现实验动物的呼吸道周围胶原沉积减少,平滑肌增厚程度降低,周围支气管血管生成减少,并且T h2炎性细胞因子,包括I L-4㊁I L-5㊁I L-10和I L-13,以及T N F-α和T G F-β水平大幅下降,A H R也有改善㊂G u n t u r 等[36]的研究结果同样证明了这一点㊂说明针对主要的参与哮喘分型的气道炎症和气道重塑路径应用酪氨酸激酶抑制剂,对于治疗难治性哮喘有很大希望㊂有动物实验证明雷帕霉素可有效防止小鼠的周围小气道平滑肌增厚,减轻上皮下纤维化[37],但临床应用还待进一步研究㊂4小结气道重塑是哮喘的一个重要病理特征,也是哮㊃3241㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18喘迁延难愈的重要原因,因此治疗哮喘必须与防治气道重塑相结合㊂现行的以吸入糖皮质激素为首选的治疗方案能控制哮喘症状,但需长期用药,而且不能预防及根治其发生,也不能抑制气道重塑㊂如何从哮喘的发病机制入手寻找一种有效的哮喘预防手段是目前面临的难题㊂随着对气道重塑的深入研究,新药物的进一步研发,将会有效地治疗气道重塑㊂参考文献[1] M a l m s t röm K,P e l k o n e n A S,M a l m b e r g L P,e ta l.L u n gf u n c t i o n,a i r w a y r e m o d e l l i ng a n d i n f l a mm a t i o n i ns y m p t o m a t i c i n f a n t s:o u t c o m ea t3y e a r s.T h o r a x,2011,66: 157-162.[2] B u s hA.H o we a r l y d oa i r w a y i n f l a mm a t i o na n dr e m o d e l i n go c c u r?A l l e r g o l I n t,2008,57:11-19.[3] B 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p s o n C,T h i v i e r g e M,e t a l.C y s t e i n y l-㊃4241㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18l e u k o t r i e n e s i n d u c e v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r p r o d u c t i o n i nh u m a nm o n o c yt e s a n db r o n c h i a l s m o o t hm u s c l e c e l l s .C l i nE x p A l l e r g y,2011,41:204-217.[27] T u f v e s s o nE ,N i h l b e r g K ,W e s t e r g r e n -T h o r s s o n G ,e ta l .L e u k o t r i e n er e c e p t o r sa r ed i f f e r e n t l y e x pr e s s e d i nf i b r o b l a s t f r o m p e r i p h e r a lv e r s u s c e n t r a la i r w a y si n a s t h m a t i c s a n d h e a l t h y c o n t r o l s .P r o s t a g l a n d i n sL e u k o tE s s e n tF a t t y A c i d s ,2011,85:67-73.[28] M o n t u s c h i P ,P e t e r s -G o l d e n M L .L e u k o t r i e n e m o d i f i e r s f o r a s t h m a t r e a t m e n t .C l i nE x p A l l e r g y,2010,40:1732-1741.[29] K i w a m o t o T ,I s h i i Y ,M o r i s h i m a Y ,e ta l .B l o c k a d e o fc y s t e i n y l l e u k o t r i e n e -1r e c e pt o r s s u p pr e s s e s a i r w a yr e m o d e l l i n g i n m i c e o v e r e x p r e s s i n g G A T A -3.C l i n E x pA l l e r g y ,2011,41:116-128.[30] R a b eK F ,C a l h o u nW J ,S m i t hN ,e t a l .C a n a n t i -I g E t h e r a p y p r e v e n t a i r w a y r e m o d e l i n g i n a l l e r g i c a s t h m a ?A l l e r g y,2011,66:1142-1151.[31] S i e g l e J S ,H a n s b r oN ,D o n g C ,e t a l .B l o c k i n gi n d u c t i o n o f T h e l p e r t y p e 2r e s p o n s e s p r e v e n t sd e v e l o pm e n t o f d i s e a s e i na m o d e l o fc h i l d h o o da s t h m a .C l i n E x p Imm u n o l ,2011,165:19-28.[32] G r e g o r y L G ,M a t h i eS A ,W a l k e rS A ,e t a l .O v e r e x pr e s s i o n o f S m a d 2d r i v e s h o u s e d u s tm i t e -m e d i a t e d a i r w a y r e m o d e l i n g a n d a i r w a y h y p e r r e s po n s i v e n e s sv i aa c t i v i na n d I L -25.A mJ R e s pi rC r i tC a r eM e d ,2010,182:143-154.[33] G i r o d e tP O ,O z i e r A ,B a r aI ,e ta l .A i r w a y r e m o d e l i n g in a s t h m a :n e w m e c h a n i s m sa n d p o t e n t i a l f o r p h a r m a c o l o gi c a l i n t e r v e n t i o n .P h a r m a c o lT h e r ,2011,130:325-337.[34] G u p t aA ,S j o u k e sA ,R i c h a r d sD ,e t a l .R e l a t i o n s h i p be t w e e n s e r u mv i t a m i nD ,d i s e a s e s e v e r i t y ,a n d a i r w a y r e m o d e l i n g i n c h i l d r e nw i t ha s t h m a .A m J R e s pi rC r i tC a r e M e d ,2011,184:1342-1349.[35] K u n g YC ,L i n C C ,L i a w S F ,e ta l .E f f e c t so fe r l o t i n i bo n p u l m o n a r y f u n c t i o na n d a i r w a y r e m o d e l i n g af t e r s e n s i t i z a t i o n a n d r e p e a t e d a l l e rg e n ch a l l e n g ei n B r o w n -N o r w a y r a t s .R e s p i rP h ys i o lN e u r o b i o l ,2011,175:349-356.[36] G u n t u rV P ,R e i n e r oC R.T h e p o t e n t i a l u s e o f t yr o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r s i n s e v e r e a s t h m a .C u r r O p i n A l l e r g y C l i n I mm u n o l ,2012,12:68-75.[37] K r a m e rE L ,H a r d i e WD ,M u s h a b e nE M ,e ta l .R a p a m yc i nde c r e a s e s a i r w a y r e m o d e l i n g a n d h y p e r r e a c t i v i t y in a t r a n s g e n i cm o d e lo fn o n i n f l a mm a t o r y l u n g d i s e a s e .J A p p l P h ys i o l ,2011,111:1760-1767.(收稿日期:2012-06-14﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃2012年内镜诊疗管理和技术交流大会2012年内镜诊疗管理和技术交流大会将于2012年11月2324日在北京国家会议中心举办㊂本次大会旨在促进内镜诊疗和技术规范管理工作的开展,推动内镜医师准入制度和内镜医疗技术临床应用准入机制的建立,搭建内镜医师学术交流平台㊂2012年内镜诊疗管理和技术交流大会由卫生部医政司指导,卫生部人才交流服务中心主办,卫生部内镜诊疗技术专家组提供学术支持㊂大会设置主会场和呼吸内科㊁消化科㊁普外科㊁骨科㊁泌尿外科五个分会场,将邀请国内外卫生机构管理者㊁内镜领域知名专家讲解内镜医疗行业规范化管理政策及思路,分享德国㊁日本等内镜医师及诊疗技术管理经验,解读内镜诊疗技术管理规范和卫生部内镜手术培训基地准入标准,交流内镜技术最新临床研究成果,并进行内镜手术演示㊂欢迎各级医疗机构管理者及内镜医师报名参会并进行学术交流,正式代表将获得国家级继续教育Ⅰ类学分㊂联系人:彭莹莹㊁张静,联系电话:010-********㊁010-********㊂详细情况见中国卫生人才网(w w w.21w e c a n .c o m ) 2012内镜诊疗管理和技术交流大会页面㊂㊃5241㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2012,V o l .32,N o .18。
COPD气道重塑相关机制的研究进展
白三烯 Ｂ （ ＴＭ） ４ Ｌ ｔ 最为重要 。Ｉ一 Ｌ８水平 与中性粒 细胞数量 及 ＣＰ Ｏ Ｄ患者气流 阻塞 的程度 呈正相 关 ， 可介 导 的 中性 粒细 胞
在肺部大量 、 持续 聚集 ， 伴广 泛而强烈 的激活 ， 可通过促 使 并 ＣＰ Ｏ Ｄ气道重塑的机 制 尚有很 多争论 ， 目前 被广泛 接受
气体 或颗粒 的异常炎症 反应有关 。气道重 塑是 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ主要病
理特 点 之 一 ， Ｏ Ｄ 的 气 道 重 塑 主要 发 生 在 小 气 道 （ ＣＰ 内径 ＜２
胞外基质过多破坏降解 ， 弹性纤维断裂 ， 肺组织逐渐破坏形成 肺气肿病理变化 。而 Ｔ细胞如何参与 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ的具体机制尚未
长 因子－ （ ｒｎｆｍｉｇＧ ｏ ｔ ａｔ —ｅ ， Ｇ — ） 促进 平滑 ｐ Ｔａｓ ｒ ｎ ｒｗｈＦｃ ｒ ｔ Ｔ Ｆｐ ， ｏ ｏｂ ａ 肌增殖 ； 并通 过诱 导纤维 原 细胞迁 移 导致上 皮下 纤维 化。
Ｎ Ｅ还反过来参与 了 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ肺 部炎性 细胞 的聚集 ， 通过增加 黏
一
展作一综述 ， 旨在进一步 明确 气道炎症 与气 道重塑之 间的关
系： 是互为因果 ， 还是 相互独 立。为 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ的抗炎 、 抗重 构联 合治疗提供依据 。
气 道 重 塑 的 炎 症 机 制
部分炎症介质在触发 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ的级联反应 中扮演者重要
支气管哮喘靶向治疗的研究进展
国际呼吸杂志2021 年4 月第41 卷第7 期Int J Respir,April 2021 ,V o U l，No.7529 ••综述•支气管哮喘靶向治疗的研究进展朱桂萍叶伶金美玲复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科，上海200032通信作者：金美玲，Em ail:m ljin ll8@【摘要】支气管哮喘（哮喘）是一种常见的具有异质性的慢性气道炎症性疾病。
尽管已有包括吸入糖皮质激素在内的很多治疗方法，仍有许多哮喘患者未得到有效控制。
据研究，很多炎症介质参与了哮喘的发病过程。
目前已研发出多种针对炎症介质的单克隆抗体和小分子化学合成药物用于治疗哮喘，由此哮喘迈人靶向治疗的时代。
本文对哮喘靶向治疗的进展及可能的新靶点进行综述，从而为患者提供更加个体化的治疗。
【关键词】哮喘；炎症介质；靶向治疗基金项目：国家重点研发计划（2016YFC1304000、2016Y F C1304002);上海市重中之重临床医学中心和重点学科建设计划（2017ZZ02013)D()I：10.3760/l31368-20200619-00524Research progress of targeted therapy for bronchial asthmaZ h u G u ip in g, Ye L i n g, J i n M e ilin gD epartm ent o f R e s p ir a to r y a n d Critical Care M edicine, Zhongshan H o s p ita l o f F udanU niv ersity, S h a n g h a i 200032, ChinaC orresponding a u t h o r: J i n M e ilin g, E m a i l: m l j i n l**********【Abstract】Bronchial asthma (a sth m a) is a common chronic airway inflammatory diseasewith heterogeneity. Although various treatments are available, including inhaled corticosteroids,many asthmatics are still not well controlled. According to studies, many inflammatory mediatorsare involved in the pathogenesis of asthma which result in a variety of monoclonal antibodies andsmall-molecule chemotherapeutic drugs targeting the inflammatory mediators being developed forthe treatment of asthma. Thus, treatment of asthma enters the era of targeted therapy. This reviewdiscusses the progress of targeted therapy in asthma and possible new targets so as to provide moreindividualized therapy for patients.【Key words】A sthm a;Inflam matory mediators;Targeted therapyFund program: National Key Research and Development Project ( 2016YFC1304000,2016YFC1304002); Construction Plan of Top Priority Clinical Medical Center and Key Disciplines inShanghai (2017ZZ02013)D O I： 10.3760/cm a. j. cnl31368-20200619-00524支气管哮喘（哮喘）是一种复杂的慢性气道炎症性疾病，其临床表现为反复发作的气喘、胸闷或咳嗽，伴有可逆的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致气道重塑:1]。
慢性创面治疗的研究进展
慢性创面治疗的研究进展
胡晨晨;艾金伟;李德胜
【期刊名称】《数理医药学杂志》
【年(卷),期】2024(37)4
【摘要】慢性创面的形成是由于在创面修复过程中,正常修复进程被破坏,导致创面延迟愈合或不愈合。
慢性创面的病因较多,且其发病机制复杂、病程长、涉及学科多、治疗难度大,长期患病往往给患者造成严重的心理、生理障碍,给患者家庭和社会造成经济负担,因此,慢性创面的诊治对于改善患者生活质量十分重要。
本文对慢性创面的治疗方案进行综述,以期为临床治疗提供参考。
【总页数】10页(P293-302)
【作者】胡晨晨;艾金伟;李德胜
【作者单位】湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院整形外科;福建医科大学附属协和医院整形外科和再生医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R47
【相关文献】
1.负压创面治疗技术联合富血小板血浆治疗慢性难愈性创面:加速创面的再上皮化及愈合率
2.富血小板血浆联合负压创面治疗治疗慢性创面的研究进展
3.负压创面治疗联合富血小板血浆治疗慢性难愈性创面的研究进展
4.负压创面治疗联合脂肪干细胞在慢性创面治疗中的研究进展
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支气管肺上皮不典型增生及原位癌的病理学研究进展
包括病因学 、 形态学特征 、 诊断及鉴别诊断、 分子生 物学等方面。本文进行简要介绍如下 。
１ 鳞状 上皮 不典 型增 生及 原位 癌 １ ． １ Ｓ Ｄ ／ Ｃ Ｉ Ｓ是 遗 传 学 改 变／ 异 常 不 断堆 积 的 结 果 支气 管 Ｓ Ｄ ／ Ｃ Ｉ Ｓ具有 一 定 的恶 性形 态 学 特 征 及 浸
支气管肺上皮不典型增生及原位癌主要包括支
气 管 鳞状 上皮 不典 型增 生及 原 位 癌 （ ｓ ｑ ｕ ａ ｍ ａ ｏ ｕ ｓ ｄ ｙ ｓ — ｐ ｌ ａ ｓ ｉ ａ ／ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ｓ ｉ ｔ ｕ ， Ｓ Ｄ ／ Ｃ Ｉ Ｓ ） 、 肺 泡 上 皮 不 典 型 腺瘤 样增 生 （ ａ ｔ ｙ ｐ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｕ ｓ ｈ ｙ ｐ ｅ ｒ ｐ ｌ ａ ｓ ｉ ａ ， Ａ Ａ Ｈ） 及 原位 腺 癌 （ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ — ｉ ｎ — ｓ ｉ ｔ ｕ ， Ａ Ｉ Ｓ ） 。近 年 来 关 于这类 病 变 的病理 学 研 究 取 得 了一 些 重 要进 展 ，
头状结构 ， Ｃ Ｉ Ｓ 全层 中均可见核分裂。 １ ． ３ Ｓ Ｄ ／ Ｃ Ｉ Ｓ的鉴 别诊 断 Ｓ Ｄ ／ Ｃ Ｉ Ｓ需 要 与 浸 润 性
３～ ｌ ２种遗 传学改变 并 以特定 的顺 序发 生。事 实 上， 遗传学改变的累积超过 了不典型增 生或 Ｃ Ｉ Ｓ的
遗传学改变即发展 为癌 ， 但没有一种所 累积 的遗传
东南 国防 医药 ２ ０ １ ４ 年 １ 月第 Fra bibliotek ６卷第 １ 期
Ｍ ｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｙ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｎ ｒ ａ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ， Ｖ ｏ １ ． １ ６ ， Ｎ ｏ ． １ ， Ｊ ａ ｎ ． ２ ０ １ ４
气道上皮屏障在支气管哮喘防御机制中的研究进展
中华 哮 喘 杂 志 （ 电子版） ２ ０ １ ３年 １ Ｏ月 第 ７卷 第 ５期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ａｓ ｔ ｈ ｍａ（ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ， Ｏ ｃ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ． ７ ， Ｎｏ ． ５
Ｈｏ ｓ ｐｉ ｔ ａｌ， Ｌｕｚ ｈｏ ｕ ６ ４６ ００ ０， Ｃｈｉ ｎ ａ
Ｃｏ ｒ ｒ ｅ ｓ Ｄ
ｇ ａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ： ＷＡＮＧ Ｓ ｏ ｎ ｇ — ｐ ｉ ｎ ｇｓ ｉ ｎ ａ． ｃ ｏ ｎ ｒ
［ Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］ Ｂｒ ｏ ｎ ｃ ｈ ｉ ａ ｌ ａ ｓ ｔ ｈ ｍａ（ ａ ｓ ｔ ｈ ｍａ ）ｉ ｓ ａ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｉ ｎ ｌａ ｆ ｍｍａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｄ ｉ ｓ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ａ ｉ ｒ ｗａ ｙ ｓ ，ｂ ｕ ｔ ｉ ｔ ｓ
１ 气 道 上 皮 表 面 液
纤 毛在浆 液层 中作 周 期 性摆 动 ， 将 黏 附于 黏 液层 的
有害 因子 和异物 排 出气 道 。ＡＳ Ｌ中 的抗蛋 白酶 、 抗
氧化 因子 、 抗菌 肽 、 防 御 素等 免 疫 因 子 ， 不仅 有 抗 菌 抗损 伤作用 ， 而且 介 导炎症 反应 ， 是 呼吸道 免疫 防御
组织工程化三维支气管模型体外再造的实验研究
Ｒｅ ｏ ｓｒ ｃｉ ｎ ｏ ｓｕ ｎ ｉ ｅ ｒ ｄ ３ Ｂ ｏ ｃ ｉｌ ｏ ｅ ｉ ｔ０ Ｗ． ＮＧ ｃ ｎ ｔｕ ｔ０ ｆＴｉ ｅＥ ｇｎ ｅ ｅ Ｄ ｒ ｎ ｈ ａ ｄ ｌ ｎ Ｖｉ ｓ Ｍ ｒ Ａ Ｊ ， ＺＨＡＮＧ Ｗ “ ＺＨＡＮＧ ｅ ｅ ｎ ．Ｎ口 Ｚ — ｎ， ｙ ， ｆ ０ ｎ
王健 ，张文君 章烨 。林秋 霞 王 滟潆。 ， ， ， ，郝彤 ， 翠 密 王 常勇。 段 ，
［ 要 ］ 目 的 以人 支 气 管 上 皮 细 胞 系 和 人 胎肺 成 纤 维 细胞 系 为种 子 细 胞 、 原凝 胶 复合 Ｍａｒ ｌ 支 架 材 料 ， 索 采 用 体 外 摘 胶 ｔ ｅ 为 探 构 建组 织工 程 化 三 维 支 气 管 模 型 的 可行 性 ， 研 究 支 气 管 上 皮 细 胞 和 成 纤 维 细胞 相 互 作 用 提 供 模 型 。方 法 将 支 气 管 上 皮 细 胞 和 为
中医药防治支气管哮喘中气道重塑作用机制的研究进展
［ Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ 】Ａ ｉ ｗａ ｒ ｙ ｒ ｅ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｉ ｎ ｇ ・ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｌ ａ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ； Ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ
哮喘是一种慢性气道炎症性疾 病 ， 主要病理学特 征与气 道炎症 、 气 道高反应性 和气道 重塑相关 。 气 道重 塑可导致 气 ｛ 基金 项 目： 国家 自然科 学青年基金项 目（ 编号 ： ３ ０ ９ ０ １ ９ ２ １ ）
Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ｔ ｏ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ａ ｓ ｔ ｈ ｍａ ．Ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ａ ｂ ｒ ｏ ａ ｄ ｅ ｒ ｔ ｈ ｉ ｎ ｋ ｉ ｎ ｇ ｆ ｏ ｒ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ａ ｓ ｔ ｈ ｍａ ，ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ
【 关键词】 气道 重塑 ； 中医药 ； 作 用机 制 【 中图分类号】 Ｒ ２ ５ ６ ． １ 【 文献标识 码１ Ａ 【 文章编号】 １ ６ ７ ２ — ９ ５ １ Ｘ（ ２ ０ １ ４） ０ ７ — ０ ０ ９ １ — ０ ３
Ｔｈ ｅ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ Ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｏ ｆ Ｔｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ
气管重建的现状与展望
Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ Ｔ ｈ ｏ ｒ ａ ｃ ｉ ｃ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， ｔ ｈ ｅ Ｆ ｉ ｎ ｔ Ａ ｆ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｆ ｏ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ， Ｈ ｅ ｎ ｇ ｙ ａ ｎ ｇ
４ ２ １ ０ ０ １ ， Ｈｕ ｎ ａ ｎ ， Ｃ ＨＩ ＮＡ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】Ａ ｔ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｅ ｓ ｅ ｎ ｔ ， ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ ｒ ｅ ｃ ｏ ｎ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ ｉ ｓ ｏ ｎ ｅ ｏ ｆ ｈ ｔ ｅ ｉ ｄ ｅ ａ ｌ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｉ ｑ ｕ ｅ ｓ ｆ ｏ ｒ ｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｉ ｒ ｎ ｇ ｉ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ ｄ ｅ ｆ ｅ ｃ ｔ ａ ｔ ｆ ｅ ｒ ｅ ｘ —
ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｈｅ ｔ ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｎ ｉ ｔ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ ｒ ｅ ｃ ｏ ｎ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ ， ｎｄ ａ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｍａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｂ ｌ ｅ ｍｓ ｏ ｆ ｔ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ ｒ ｅ ｃ ｏ ｎ ｓ Ｖ ｕ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ 重建的现状与展望
高立春 综述 ， 王 元 星、 冯耀 光 审校 （ 南华 大 学附属 第一 医院心胸 血 管外科 ， 湖南 衡阳 ４ ２ １ ０ ０ １ ）
【 摘要】 气管重建是当今国内外在长段气管切除后对气管修复的一种最理想的方法。气管重建的主要方 式有 自 体组织移植 、 人工气管移植 、 同种异体气 管移植和组织工程气管移植 等。本文就气管重建 的材料 、 重建 的
受体上皮细胞灌注后大鼠气管异位移植再上皮化过程的研究
（ Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｐ ｕ ｌ ｍｏ ｎ ａ ｒ ｙ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｔ ｏ ｎ ｇ ｊ ｉ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ ２ ０ ０ ４ ３ ３ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ） Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｉ ｔ ｉ ｓ ｔ ｏ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｒ ｅ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｔ ｆ ｅ ｒ ｒ ａ ｔ ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｔ ｏ ｐ ｉ ｃ ｔ ｒ ａ ｃ ｈ ｅ ａ ｌ ｇ ｒ ａ ｔ ｆ ｗ ｉ ｔ ｈ ｒ ｅ ｃ ｉ ｐ ｉ ｅ ｎ ｔ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ
・
２ ７ ５ ２’
现 代 中 西 医结 合 杂志 Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ３ Ｓ ｅ ｐ ， ２ ２ （ ２ ５ ）
受体 上 皮 细胞 灌 注后 大 鼠气 管 异 位 移 植
再 上 皮 化 过 程 的研 究
张 轶 ， 胡 学飞 ， 陈 昶 （ 同济 大学 附属 上 海 市肺 科 医院 ， 上海 ２ ０ ０ ４ ３ ３ ）
［ 摘 要】 目的 研 究受 体 上 皮 细胞 灌 注后 大 鼠 气 管 异位 移 植 再 上 皮 化 的 具 体 的 演进 过
天， 气 管 内壁 局部 覆 盖 有 无 纤 毛 的 扁 平 上 皮 细 胞 ； 第 ７天 ， 气 管 内壁 完 整覆 盖 有 无 纤 毛 的 扁 平 上皮细胞 ； 第ｌ ４天 ， 上 皮 细胞 层 为扁 平 细 胞 和 柱 状 细 胞 交替 ； 第２ １天 ， 气 管 内壁 覆 盖 完 整 的 柱状上皮细胞 ， 偶 见刷 状缘 ； 第２ ８天 ， 气 管 内壁 覆 盖 完 整 的 柱状 上 皮 细 胞 ， 可见 较 明 显 的 刷 状