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第17章合成抗菌药
R'= CHCO2H
( CH 2)2C O2H
OH N
N
H2N
N
N
H
NH2
CONHR'
辅酶F (细菌DNA合成必需)
5. 抗菌增效剂
在研究一系列2,4-二氨基嘧
NH2
啶类化合物时，发现了甲氧
N
OCH3
苄啶（TMP）对革兰氏阳性 菌和革兰氏阴性菌具有广泛 H2N 抑制作用，对二氢叶酸还原
N
OCH3
SO2NH2
O
0.69nm 磺胺类 药物
O
H
0.23nm
CH
N
O
H
0.67nm 对 氨基 苯甲酸
磺胺甲噁唑
O
O ON
CH3
S
N H
H2N
磺胺甲噁唑 （Sulfamethoxazole，SMZ）
抗菌谱广，抗菌作用强。 半衰期约11小时，多与 抗菌增效剂甲氧苄啶合 用，将磺胺甲噁唑和甲 氧苄啶按5：1比例配伍， 这种复方制剂被称为复 方新诺明，其抗菌作用 可增强数倍至数十倍， 应用范围也扩大。
方法二：
二、喹诺酮类抗菌药
（Antimicrobial Quinolone Agents）
喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具 有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。
这一类药物也可称为吡酮酸类药物。
1. 喹诺酮类药物的发展 按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类 ：
NN N
F O
依诺沙星
COOH
诺氟沙星的结构修饰(2)：
在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8 位引入氟原子得到氟罗沙星和 洛美沙星。
第三十七章合成抗菌药
洛美沙星(Lomexacin)、
氟罗沙星(多氟哌酸，Fleroxacin)
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第三十七章合成抗菌药
一 概述
氟喹诺酮类具有抗菌谱广、 高效、口服、不良反应少等特点， 尤其是对绿脓杆菌、厌氧菌具有 强大抗菌作用，受到医药界的重 视。已成为重要的抗感染药物。
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第三十七章合成抗菌药
耐药性
较易产生耐药性，特别是在 药量不足、用法不规则、疗程太 长时更容易发生。
原因可能是细菌产生了更多 的PABA，高浓度的PABA在与 磺胺药竞争二氢叶酸合成酶时占 优势；或细菌改变代谢途径，直 接利用外源性叶酸。
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第三十七章合成抗菌药
耐药性
容易产生耐药性的细菌有金黄 色葡萄球菌，其次是肺炎球菌、链 球菌、淋球菌、痢疾杆菌、大肠杆 菌等。
改变主要由于gyrA基因突变所致。
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第三十七章合成抗菌药
药动学
n 口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体 内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑 菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，大 多为3～7小时以上。血浆蛋白结合率低 （14%～30%），多数经尿排泄，尿中 浓度高 。
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4.制酸药的同时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免 合用。
5.肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减 量。
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第三十七章合成抗菌药
•第二节 磺胺类
磺胺类药，1933年发现，是 最早治疗全身性感染的人工合成 抗菌药，曾对控制细菌性感染作 出过巨大贡献。
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第三十七章合成抗菌药
n 20世纪40年代以后，抗生素 的发展，70年代出现人工合成的 喹诺酮类，使磺胺类的应用逐渐 减少。
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2020年4月20日星期一
2
第一节 合成抗菌药
一、 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial sulfonamides and
Antibacterial synergists
4
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合 成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史上 是一个重要的里程碑。
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名新诺明
13
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方 制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲 氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍 至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道 和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布 氏杆菌病等。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位 氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优 于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由 于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活 性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右 旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟 沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
TMP
9
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗 寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学 研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与 生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的 化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本 代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之 中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影 响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于 抗菌、抗肿瘤药物的设计中。
2020年4月20日星期一
2
第一节 合成抗菌药
一、 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial sulfonamides and
Antibacterial synergists
4
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合 成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史上 是一个重要的里程碑。
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名新诺明
13
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方 制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲 氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍 至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道 和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布 氏杆菌病等。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位 氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优 于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由 于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活 性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右 旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟 沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
TMP
9
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗 寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学 研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与 生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的 化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本 代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之 中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影 响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于 抗菌、抗肿瘤药物的设计中。
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共同特点
抗菌作用 抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、 衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等) 作用机制独特：抑G-菌DNA回旋酶和G+菌 拓扑异构酶IV，与其他抗菌药无明显交叉 耐药性
给药途径广（口服、注射均可） 生物利用度较高，通透性较好 不良反应较小
共同特点
耐药性：本类间交叉耐药，与其他抗菌药间无 交叉耐药性 基因突变—A亚基与药亲和力↓ 外膜膜孔蛋白基因失活——膜通道关闭 形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出 体内过程 吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子 分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺 代谢与排泄：原形肾排泄（多）
三代
常用药物
环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸） F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺 酮低
应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类, 三代头孢耐药者仍敏感－用于对其他抗菌 药耐药的G-杆菌感染
应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节 及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗 结核药
磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？
➢ ↑抗菌活性 ➢ ↑抗菌谱 ➢ 延缓耐药性
复习思考题
简述喹诺酮类的抗菌机制。 简述磺胺类的抗菌机制。 试述磺胺类与甲氧苄啶合用抗菌效力增强的
机制。
人工合成的抗菌药:完全由人工合成的具有抑 制或杀灭微生物作用的药物
喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物
第一节
喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药
以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药
喹诺酮类抗菌药
是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药 第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） 第二代：吡哌酸，已淘汰（1973） 第三代：诺氟沙星（1979） 第四代：莫西沙星（1997）
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4、抗菌谱（广谱抑菌）
➢ 对G+菌、G-菌、衣原体、放线菌、原虫有效； ➢ 对弓形体有效； ➢ 对绿脓杆菌有效； ➢ 对砂眼衣原体有效； ➢ 对伤寒杆菌敏感； ➢ 对立克次体、螺旋体、结核杆菌无效。
磺胺类药物抗菌作用强度顺序： SMM>SMZ>SD>SDM>SMD>SM2>SDM>S
N
5、抗菌机制*
磺胺嘧啶银（SD-Ag）
3、药动学
吸收： A、内服易吸收的磺胺类药顺序为
SM2>SDM>SN>SMP>SD; 机体：家禽>狗>猪>马>羊>牛
B、内服不易吸收的 吸收少→肠道内浓度高→肠道感染效果 好
C、外用：水溶性较大的磺胺药可由伤口、粘膜吸收 分布：
吸收后分布于全身各组织和体液中,较高的为血液、肝脏、肾 ，较低为神经、肌肉、脂肪。蛋白结合高的，有效时间长。蛋 白结合率低的可通过血脑屏障，进入脑组织。SD脑部细菌感染 首选。
成-NH2方可发挥作用。
分辨真正的 对氨基苯甲
酸和磺胺
拼命增加二氢 叶酸合成酶
磺 胺
磺 胺
人们还没来得及留意磺胺的 故事，青霉素的狂欢又开始了。磺胺作为 人类历史上首次出现的抗菌药 物，连同 它的秘密，迅速隐没在青霉素的光芒里。
第二时期： 起：20世纪50年代以后 研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度
8、不良反应与预防
➢ 急性中毒：静脉注射磺胺类钠盐，速度过快或剂量过大； ➢ 慢性中毒：剂量较大或连续用药超过1周以上，肾毒性。
抑制微生物，造成维生素B和K缺少，引起多发性神经炎。
➢ 应用时应充分饮水，促进排出； ➢ 宜与碳酸氢钠同服，碱化尿液，促进排出。 ➢ 选用疗效高、作用强、乙酰化低的磺胺药。 ➢ 产蛋期禁用
第七章--合成抗菌药
氧氟沙星
氧氟沙星为混旋体，左氧氟沙星为左旋体。 左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍。 左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：
(1) 活性是氧氟沙星的2倍。 (2) 水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。 (3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。
O
1.
HN N
F
5 6 7 8 10 9
第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”）1990年前上市： 诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙 星、氧氟沙星
（革兰阴性菌的综合临床疗效已超过青霉素族，达到第 一、二代头孢菌素的疗效）
喹诺酮类
1990年后上市: 左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星 （抗菌谱扩大，具有较高安全性和较长半衰期， 综合临床疗效已达到或超过第三代头孢菌素）
R4 N NH R5 H H 药物 诺氟沙星 环丙沙星
R4
N1 R1
R5
R1 C2H 5
R2 H
R3 F
H
F
N
NH
C2H 5
H
F
N
NH CH3
CH3
H
洛美沙星
NH2
F
N
NH CH3
F
斯帕沙星
O F N HN N C 2H 5
O F COOH N 环丙沙星
COOH 诺氟沙星
N N H
8
O
7 6 5
二、芳香第一胺的性质 1.弱碱性 2.自动氧化反应 3.重氮化偶合反应
磺胺类药物大多为两性化合物 磺胺类药物的基本化学结构
R1NH
SO2NHR2
磺 胺嘧 啶 （SD）
性质：
① 芳香第一胺的性质 ② 酸碱两性，稀盐酸、强碱中溶解。 ③ SD钠盐水溶液；吸收空气中二氧化碳，析出沉淀。 ④ 与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为 紫色。与硝酸银生成白色银盐沉淀。 ⑤ 能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。
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培氟沙星为诺氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物， 体外抗菌活性不如诺氟沙星，但体内吸收好，可进入许多组织 ，特别是在心肌中的浓度比血清浓度高1~4倍，也可进入脑脊 液及骨组织。
将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与 诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。
第一节 喹诺酮类抗菌药
磺胺类药物的构效关系
①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环 上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或 间位无抑菌作用;
②芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取 代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的 氨基才有效，否则无效;
③磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电 子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电 子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为 双取代化合物一般丧失活性;
吉米沙星的突出特点是显著增强了与拓扑异构酶 Ⅳ的亲和力，大大扩大了抗菌谱，尤其是对革 兰氏阳性菌的杀菌力更为显著。
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药物抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ，DNA回旋酶对于细菌的复制转录和修 复起决定性作用，而拓扑异构酶Ⅳ则对细菌染 色体的分裂起关键的作用，从而干扰细菌DNA 的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从 而被抑制。
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第一节 合成抗菌药
一、 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial sulfonamides and Antibacterial synergists
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的 合成抗菌药物。磺胺物的发现和应用在药物化学史 上是一个重要的里程碑。
目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺 嘧啶、磺胺甲噁唑等。
磺胺类药物作用机制
有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其 中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认， 且为实验所证实。
作用机制
抗菌增效剂
在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP) 是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四 氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成 协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断 ，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有 杀菌作用。
第一节 喹诺酮类抗菌药
洛美沙星、氟罗沙星为培氟沙星在8位氟代的衍生物，由 于8位氟原子的引入，使其体内药代动力学性质改变， 体内抗菌作用明显增强。
斯帕沙星为环丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低 ，抗菌谱扩大，药代动力学性质改善。
第一节 喹诺酮类抗菌药
克林沙星对革兰氏阴性杆菌（包括不动杆菌和假 单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优。
TMP
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗 寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学 研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与 生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的 化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本 代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之 中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影 响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于 抗菌、抗肿瘤药物的设计中。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位 氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优 于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由 于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活 性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右 旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟 沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的 耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺 胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著 。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对 二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。
二、 喹诺酮类抗菌药
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类药物的构效关系归纳如下: 二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化
较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他 基团取代均导致抗菌活性消失。 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂 肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取 代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最 佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其 抗菌活性与乙基相似。 2位引入取代基，其活性减弱或消失。
喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的 双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代3-羧酸，其基本结构如下：
第一代喹诺酮抗菌药
萘啶酸
西诺沙星
第一节 喹诺酮类抗菌药
诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代 ，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强 的抑制作用。
化学名： 5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧 啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶
抗菌增效剂
本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧 啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生 。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素) 的抗菌作用。
四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制
④苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在 苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧 失;
⑤磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用 的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0 时，抑菌作用最强。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名新诺明
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方 制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲 氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍 至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道 和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布 氏杆菌病等。
甲氧苄啶 Trimethoprim
将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与 诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。
第一节 喹诺酮类抗菌药
磺胺类药物的构效关系
①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环 上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或 间位无抑菌作用;
②芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取 代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的 氨基才有效，否则无效;
③磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电 子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电 子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为 双取代化合物一般丧失活性;
吉米沙星的突出特点是显著增强了与拓扑异构酶 Ⅳ的亲和力，大大扩大了抗菌谱，尤其是对革 兰氏阳性菌的杀菌力更为显著。
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药物抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ，DNA回旋酶对于细菌的复制转录和修 复起决定性作用，而拓扑异构酶Ⅳ则对细菌染 色体的分裂起关键的作用，从而干扰细菌DNA 的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从 而被抑制。
章合成抗菌药ppt
第一节 合成抗菌药
一、 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial sulfonamides and Antibacterial synergists
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的 合成抗菌药物。磺胺物的发现和应用在药物化学史 上是一个重要的里程碑。
目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺 嘧啶、磺胺甲噁唑等。
磺胺类药物作用机制
有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其 中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认， 且为实验所证实。
作用机制
抗菌增效剂
在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP) 是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四 氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成 协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断 ，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有 杀菌作用。
第一节 喹诺酮类抗菌药
洛美沙星、氟罗沙星为培氟沙星在8位氟代的衍生物，由 于8位氟原子的引入，使其体内药代动力学性质改变， 体内抗菌作用明显增强。
斯帕沙星为环丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低 ，抗菌谱扩大，药代动力学性质改善。
第一节 喹诺酮类抗菌药
克林沙星对革兰氏阴性杆菌（包括不动杆菌和假 单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优。
TMP
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗 寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学 研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与 生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的 化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本 代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之 中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影 响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于 抗菌、抗肿瘤药物的设计中。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位 氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优 于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由 于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活 性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右 旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟 沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的 耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺 胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著 。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对 二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。
二、 喹诺酮类抗菌药
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类药物的构效关系归纳如下: 二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化
较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他 基团取代均导致抗菌活性消失。 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂 肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取 代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最 佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其 抗菌活性与乙基相似。 2位引入取代基，其活性减弱或消失。
喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的 双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代3-羧酸，其基本结构如下：
第一代喹诺酮抗菌药
萘啶酸
西诺沙星
第一节 喹诺酮类抗菌药
诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代 ，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强 的抑制作用。
化学名： 5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧 啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶
抗菌增效剂
本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧 啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生 。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素) 的抗菌作用。
四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制
④苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在 苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧 失;
⑤磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用 的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0 时，抑菌作用最强。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名新诺明
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方 制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲 氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍 至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道 和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布 氏杆菌病等。
甲氧苄啶 Trimethoprim