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章合成抗菌药ppt
第一节 合成抗菌药
一、 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial sulfonamides and Antibacterial synergists
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的 合成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史 上是一个重要的里程碑。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位 氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优 于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由 于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活 性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右 旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟 沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
磺胺类药物的构效关系
①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环 上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或 间位无抑菌作用;
②芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取 代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的 氨基才有效，否则无效;
③磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电 子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电 子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为 双取代化合物一般丧失活性;
第一节 喹诺酮类抗菌药
洛美沙星、氟罗沙星为培氟沙星在8位氟代的衍生物，由 于8位氟原子的引入，使其体内药代动力学性质改变， 体内抗菌作用明显增强。
斯帕沙星为环丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低 ，抗菌谱扩大，药代动力学性质改善。
第一节 喹诺酮类抗菌药
克林沙星对革兰氏阴性杆菌（包括不动杆菌和假 单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优。
目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺 嘧啶、磺胺甲噁唑等。
磺胺类药物作用机制
有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其 中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认， 且为实验所证实。
作用机制
抗菌增效剂
在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP) 是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四 氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成 协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断 ，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有 杀菌作用。
TMP
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗 寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学 研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与 生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的 化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本 代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之 中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影 响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于 抗菌、抗肿瘤药物的设计中。
培氟沙星为诺氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物， 体外抗菌活性不如诺氟沙Hale Waihona Puke Baidu，但体内吸收好，可进入许多组织 ，特别是在心肌中的浓度比血清浓度高1~4倍，也可进入脑脊 液及骨组织。
将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与 诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。
第一节 喹诺酮类抗菌药
吉米沙星的突出特点是显著增强了与拓扑异构酶 Ⅳ的亲和力，大大扩大了抗菌谱，尤其是对革 兰氏阳性菌的杀菌力更为显著。
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药物抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ，DNA回旋酶对于细菌的复制转录和修 复起决定性作用，而拓扑异构酶Ⅳ则对细菌染 色体的分裂起关键的作用，从而干扰细菌DNA 的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从 而被抑制。
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方 制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲 氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍 至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道 和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布 氏杆菌病等。
甲氧苄啶 Trimethoprim
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类药物的构效关系归纳如下: 二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化
较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他 基团取代均导致抗菌活性消失。 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂 肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取 代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最 佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其 抗菌活性与乙基相似。 2位引入取代基，其活性减弱或消失。
喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的 双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代3-羧酸，其基本结构如下：
第一代喹诺酮抗菌药
萘啶酸
西诺沙星
第一节 喹诺酮类抗菌药
诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代 ，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强 的抑制作用。
④苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在 苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧 失;
⑤磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用 的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0 时，抑菌作用最强。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名新诺明
化学名： 5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧 啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶
抗菌增效剂
本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧 啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生 。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素) 的抗菌作用。
四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制
相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的 耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺 胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著 。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对 二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。
二、 喹诺酮类抗菌药
第一节 合成抗菌药
一、 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial sulfonamides and Antibacterial synergists
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的 合成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史 上是一个重要的里程碑。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位 氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优 于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由 于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活 性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右 旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟 沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
磺胺类药物的构效关系
①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环 上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或 间位无抑菌作用;
②芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取 代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的 氨基才有效，否则无效;
③磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电 子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电 子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为 双取代化合物一般丧失活性;
第一节 喹诺酮类抗菌药
洛美沙星、氟罗沙星为培氟沙星在8位氟代的衍生物，由 于8位氟原子的引入，使其体内药代动力学性质改变， 体内抗菌作用明显增强。
斯帕沙星为环丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低 ，抗菌谱扩大，药代动力学性质改善。
第一节 喹诺酮类抗菌药
克林沙星对革兰氏阴性杆菌（包括不动杆菌和假 单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优。
目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺 嘧啶、磺胺甲噁唑等。
磺胺类药物作用机制
有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其 中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认， 且为实验所证实。
作用机制
抗菌增效剂
在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP) 是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四 氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成 协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断 ，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有 杀菌作用。
TMP
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗 寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学 研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与 生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的 化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本 代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之 中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影 响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于 抗菌、抗肿瘤药物的设计中。
培氟沙星为诺氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物， 体外抗菌活性不如诺氟沙Hale Waihona Puke Baidu，但体内吸收好，可进入许多组织 ，特别是在心肌中的浓度比血清浓度高1~4倍，也可进入脑脊 液及骨组织。
将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与 诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。
第一节 喹诺酮类抗菌药
吉米沙星的突出特点是显著增强了与拓扑异构酶 Ⅳ的亲和力，大大扩大了抗菌谱，尤其是对革 兰氏阳性菌的杀菌力更为显著。
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药物抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ，DNA回旋酶对于细菌的复制转录和修 复起决定性作用，而拓扑异构酶Ⅳ则对细菌染 色体的分裂起关键的作用，从而干扰细菌DNA 的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从 而被抑制。
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方 制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲 氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍 至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道 和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布 氏杆菌病等。
甲氧苄啶 Trimethoprim
第一节 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类药物的构效关系归纳如下: 二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化
较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异 构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他 基团取代均导致抗菌活性消失。 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂 肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取 代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最 佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其 抗菌活性与乙基相似。 2位引入取代基，其活性减弱或消失。
喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的 双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代3-羧酸，其基本结构如下：
第一代喹诺酮抗菌药
萘啶酸
西诺沙星
第一节 喹诺酮类抗菌药
诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代 ，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强 的抑制作用。
④苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在 苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧 失;
⑤磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用 的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0 时，抑菌作用最强。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名新诺明
化学名： 5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧 啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶
抗菌增效剂
本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧 啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生 。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素) 的抗菌作用。
四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制
相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的 耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺 胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著 。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对 二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。
二、 喹诺酮类抗菌药