贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用_杜楠教授PPT课件
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贝伐珠单抗一线及维持PPT幻灯片课件
仅供医学药学专业人士参考
背景 贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾 贝伐珠单抗维持治疗数据 贝伐珠单抗跨线治疗探索
仅供医学药学专业人士参考
贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床试验
E45991 (主要研究终点: OS)
开始时间： 2001
未经治疗的IIIB/IV期 非鳞型NSCLC (n=878)
退化1-3
抑制
新血管的生长1-3,8
对现存血管系统的
抗通透性11-13
一致提高缓解率4-7 持续控制肿瘤生长8-10 减少腹水和积液2,3,11,14-20
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al.
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF 多效蛋白
持续VEGF表达6
肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1-4 VEGF在肿瘤进展的过程中持续的表达2,5-7
1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000;
当前条件下 绝大多数患者仍需化疗
（EGFR野生型/靶向治疗失败..）
如何提高传统化疗疗效？ 化疗基础上联合..
贝伐珠单抗在亚洲中国NSCLC人群中的应用证据
估计 (可信区间)
0.55 (0.38–0.78) 0.46 (0.29–0.73) 0.71 (0.40–1.29) 0.52 (0.34–0.80) 0.59 (0.30–1.13) 0.35 (0.16–0.76) 0.69 (0.45–1.05) 0.22 (0.05–1.02) 0.49 (0.24–1.01) 0.08 (0.01–0.68) 0.63 (0.41–0.98)
CP 贝伐珠单抗 + (n=58) CP (n=117)
p=0.0013
CR (%) PR (%)
0 31.0
0.9 59.8
50
40 30 20 10 0 ORR DCR
SD (%)
PD (%) 未评估 (%) ORR (CR+PR) (%)
39.7
24.1 5.2 31.0
33.3
4.3 1.7 60.7
时间 (月)
12
14 1
16
1 0
20
0 0
处在风险中的患者人数 贝伐珠单抗 + CP 117 CP 58
49 15
Ichinose, et al. ECCO ESMO 2009
JO19907: 总缓解率和疾病控制率
100
CP (n=58) Bev + CP (n=117)
p=0.0002
90
80 缓解率 (%) 70 60
AVAiL: 亚洲患者获益与总体人群一致
AVAiL 亚洲人群 (n=105)1 安慰剂 + CG (n=33) 10.3 Bev 7.5mg/kg + CG (n=38) 48.5 Bev 15mg/kg + CG (n=34) 27.6 AVAiL 总人群 (n=1,043)2,3 安慰剂 + CG (n=347) 21.6 Bev 7.5mg/kg + CG (n=345) 37.8 Bev 15mg/kg + CG (n=351) 34.6
贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用ppt课件
5
一．贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性： 二．PASSPORT研究
• 伴脑转移的非鳞癌 NSCLC
研究者决定一线/ 二线治疗
• PS 0-1
(化疗或厄洛替尼)
• 允许同时非甾体抗炎、抗凝
、抗血小板、抗癫痫治疗
一．放疗
• (N=115)
4周
＋
Bev 15mg/kg q3w
二．手术
3月
贝伐珠单 抗
脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 ——基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据
一．多种肿瘤中 二．超过13000患者
一．543名患者 二．有脑转移
一．543名患者中 二．只有7人发生 三．脑出血（1.3％）
一．Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78 10
3.29（3个4级）
1.04（1 个5级）
n=96
B: 2 个开放性研究 (ATHENA 和 SAiL)
4,382
贝伐组: n=321
0.93（2个1级， 1个3级）
–
C: 2 个入组经治CNS
845 贝伐组: n=131 0.80（1个2级）
–
转移患者的前瞻性研究
一．Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78 9
3~6个月。
2
一．1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-
1480. 二．2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675.
NSCLC脑转移的治疗选择
贝伐珠单抗在亚洲中国NSCLC人群中的应用证据44页PPT
贝伐珠单抗在亚洲中国NSCLC人来自中 的应用证据61、辍学如磨刀之石，不见其损，日 有所亏 。 62、奇文共欣赞，疑义相与析。
63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠 深巷中 ，鸡鸣 桑树颠 。 64、一生复能几，倏如流电惊。 65、少无适俗韵，性本爱丘山。
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌ppt课件
晚期NSCLC一线化疗+靶向：ECOG 4599研究
进展后无交叉 使用贝伐单抗 Chemothrapy－naive stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878) PC 6 (n=444) Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + PC 6 (n=434) PD*
1.0 0.8 生存概率
mOS(月) P值 安慰剂 +GP 13.1 贝伐单抗 7.5mg/kg+GP 13.6 0.420 贝伐单抗 15mg/kg+G P 13.4 0.761
0.6 0.4
0.2 0 0
非鳞癌中，贝伐单抗联合吉西他 滨/顺铂一线治疗NSCLC显著提 安慰剂+GP 贝伐单抗7.5 mg/kg+GP 高了PFS和ORR，但PFS获益并 贝伐单抗15 mg/kg+GP 未转化为OS
AVAIL研究
AVAIL研究为ECOG4599 的补充性研究,入组标准与ECOG 4599研究类似。 AVAIL研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂(GP)方案治疗ⅢB/Ⅳ期初 治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。
晚期NSCLC一线化疗+贝伐单抗：AVAiL研究
入组患者:
既往未治IIIB/IV期 或复发非鳞型 NSCLC 非鳞癌 ≥18岁 PS 0-1 足够内脏功能
在AVAIL研究中,已经公布的研究结果显示,贝伐单抗联合GP方案未改善OS,主 要研究者Manegold 教授将其归因于大量患者接受了一线治疗方案后的二线治疗[ 化疗、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、外科治疗和其他干预措施],这些后续治疗的潜在 效应可能干扰了对生存期的分析。
贝伐珠单抗在晚期非鳞状NSCLC中的应用
预防措施
定期监测血常规、肝肾功 能等指标
避免与其他药物同时使用， 以免发生药物相互作用
避免在治疗期间接种疫苗
避免在治疗期间进行手术 或侵入性操作
避免在治疗期间进行高强 度运动或体力劳动
避免在治疗期间饮酒或吸 烟
处理方法
01
监测不良反应：定期监测患者病
情，及时发现和处理不良反应
02
调整剂量：根据患者病情和耐受
性，调整贝伐珠单抗的剂量
03
预防感染：加强患者个人卫生，
预防感染发生
04
及时停药：如出现严重不良反应，
应立即停药并采取相应治疗措施
4
贝伐珠单抗的市场前景
点击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果， 请言简意赅的阐述您的观点。
市场需求
非鳞状 NSCLC患者 数量逐年增加
贝伐珠单抗在 晚期非鳞状 NSCLC治疗 中的显著疗效
提高生存率：贝伐 珠单抗与化疗药物 联合使用，可以提 高患者的生存率。
减轻症状：贝伐珠 单抗可以减轻化疗 药物引起的副作用， 如恶心、呕吐等。
2
贝伐珠单抗的临床应用
点击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果， 请言简意赅的阐述您的观点。
适应症
01
晚期非鳞状 NSCLC的一
线治疗
01 抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性
02
阻断VEGF与受体的结合
03
减少血管内皮细胞的增殖和迁移
04
抑制血管生成，减少肿瘤的血供
05
诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长
抗肿瘤作用
抑制血管生成：通过阻断血管内皮生长因子（VEGF） 与受体结合，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。
贝伐珠单抗及培美相关临床研究汇总PPT课件
2
0.8
1
安慰剂 (N=180)
% 84
7
4
1
2
0.6
2
Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#
1.0
培美曲赛 (n=359)=4.1月
安慰剂 (n=180)=2.8月
0.8
HR=0.60 (0.50–0.73)
P<0.0001
0.6
0.4
HR
培美曲塞更好
安慰剂更好
Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#
HR
所有随机患者 (N=539) IV期 (n=490) IIIB期 (n=49)
诱导治疗后完全缓解/部分缓解 (n=234) 诱导治疗后疾病稳定 (n=285) 随机前 ECOG PS 1 (n=363) 随机前 ECOG PS 0 (n=173) 不吸烟 (n=117) 吸烟 )n=418) 男性 (n=313) 女性 (n=226) 年龄<70岁 (n=447) 年龄>70岁 (n=92) 年龄<65岁 (n=350) 年龄>65岁 (n=189( 其他组织学类型 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 腺癌 (n=471)
✓ 57%患者一线治疗后nonPD进入随机分组 ✓ 随机开始维持治疗，两组的平均治疗周期都是4周期 ✓ 培美曲塞的维持治疗中，37%的患者完成了≥6周期维持治疗 ✓ 从维持治疗开始的mPFS (pem)3.9m vs(pl)2.6m(独立评估)
HR=0.64 95%CI ( 0.51-0.81)P值=0.0002
43
15
2
0
0.8
1
安慰剂 (N=180)
% 84
7
4
1
2
0.6
2
Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#
1.0
培美曲赛 (n=359)=4.1月
安慰剂 (n=180)=2.8月
0.8
HR=0.60 (0.50–0.73)
P<0.0001
0.6
0.4
HR
培美曲塞更好
安慰剂更好
Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#
HR
所有随机患者 (N=539) IV期 (n=490) IIIB期 (n=49)
诱导治疗后完全缓解/部分缓解 (n=234) 诱导治疗后疾病稳定 (n=285) 随机前 ECOG PS 1 (n=363) 随机前 ECOG PS 0 (n=173) 不吸烟 (n=117) 吸烟 )n=418) 男性 (n=313) 女性 (n=226) 年龄<70岁 (n=447) 年龄>70岁 (n=92) 年龄<65岁 (n=350) 年龄>65岁 (n=189( 其他组织学类型 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 腺癌 (n=471)
✓ 57%患者一线治疗后nonPD进入随机分组 ✓ 随机开始维持治疗，两组的平均治疗周期都是4周期 ✓ 培美曲塞的维持治疗中，37%的患者完成了≥6周期维持治疗 ✓ 从维持治疗开始的mPFS (pem)3.9m vs(pl)2.6m(独立评估)
HR=0.64 95%CI ( 0.51-0.81)P值=0.0002
43
15
2
0
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Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察
研究
应用模式
2013ESMO 0809 Zustovich F, et al.
Bev7.5/15mg/kg d1 DDP 75mg/m2 d1 GEM 1250mg/m2 d1,8 q21d x6周期 Bev维持至进展
治疗选择
中位生存时间（MST)
支持治疗+糖皮质激素
1-2个月1
全脑放疗（多发病灶）
6个月2
手术or 立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）
9-10个月3,4
药物治疗（化疗）
6-8个月5,6,7
靶向药物（贝伐珠单抗、EGFR-TKI、ALK-TKI） ?
1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51 2.Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9.
1. Clinical & Experimental Metastasis 21: 107–118, 2004
4
贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著
✓ VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键 VEGF
调节因素。
✓ 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管
生成，持续控制肿瘤。
VEGF 受体
1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480. 2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.
NSCLC脑转移的治疗选择
*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.
PASSPORT：患者基线状态
80%患者接 受了WBRT
多数患者同时 应用了类固醇 、抗癫痫或抗 凝对症治疗
78.3%患 者为多发 性脑转移 灶
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者 安全，脑出血发生率低
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率
——回顾性Meta分析
CNS出血率 (%)
数据组
入组病人数 CNS转移病人数 贝伐珠单抗组
3. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500. 4.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40.
5. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 6.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302.
贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用
杜楠 解放军总医院第一附属医院
NSCLC患者脑转移发生率
肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。 首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 [1]；在治疗过程中约
40-55%的患者会出现脑转移[2-3] 脑转移患者普遍预后较差，中位生存期3~6个月。
A: 13 个 随机对照研究 8,443
贝伐组: n=91 非贝伐组:
3.29（3个4级）
n=96
B: 2 个开放性研究 (ATHENA 和 SAiL)
4,382
贝伐组: n=321
0.93（2个1级， 1个3级）
C: 2 个入组经治CNS
845 贝伐组: n=131 0.80（1个2级）
转移患者的前瞻性研究
PASSPORT研究结论
76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗） 39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗） 总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期
无≥2级脑出血发生
贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血） 26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）
7. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.
临床前证据 : VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1
➢采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。 ➢通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。
与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。
• 允许同时非甾体抗炎、抗凝 、抗血小板、抗癫痫治疗
研究者决定一线/ 二线治疗
(化疗或厄洛替尼) ＋
• (N=115)
放疗4周 Bev 15mg/kg
手ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ3月
q3w
贝伐珠单抗
15mg/kg
PD
d1, q3w
➢ 主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率 ➢ 次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS
对照组 1.04（1 个5级）
–
–
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 ——基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据
多种肿瘤中 超过13000患者
543名患者 有脑转移
543名患者中 只有7人发生 脑出血（1.3％）
贝伐珠单抗
✓ 在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、
AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，贝伐珠单
抗一线联合化疗可显著改善ORR、PFS及OS。
✓针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？
贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性： PASSPORT研究
• 伴脑转移的非鳞癌NSCLC • PS 0-1
2013ASCO 8059 Besse B, et al.
一线： Bev 15mg/kg q3w, 一 线≤6周期; C: 卡铂 AUC 6 q3w;紫杉醇 200mg/m2 q3w
贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察
研究
应用模式
2013ESMO 0809 Zustovich F, et al.
Bev7.5/15mg/kg d1 DDP 75mg/m2 d1 GEM 1250mg/m2 d1,8 q21d x6周期 Bev维持至进展
治疗选择
中位生存时间（MST)
支持治疗+糖皮质激素
1-2个月1
全脑放疗（多发病灶）
6个月2
手术or 立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）
9-10个月3,4
药物治疗（化疗）
6-8个月5,6,7
靶向药物（贝伐珠单抗、EGFR-TKI、ALK-TKI） ?
1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51 2.Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9.
1. Clinical & Experimental Metastasis 21: 107–118, 2004
4
贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著
✓ VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键 VEGF
调节因素。
✓ 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管
生成，持续控制肿瘤。
VEGF 受体
1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480. 2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.
NSCLC脑转移的治疗选择
*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.
PASSPORT：患者基线状态
80%患者接 受了WBRT
多数患者同时 应用了类固醇 、抗癫痫或抗 凝对症治疗
78.3%患 者为多发 性脑转移 灶
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者 安全，脑出血发生率低
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率
——回顾性Meta分析
CNS出血率 (%)
数据组
入组病人数 CNS转移病人数 贝伐珠单抗组
3. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500. 4.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40.
5. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 6.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302.
贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用
杜楠 解放军总医院第一附属医院
NSCLC患者脑转移发生率
肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。 首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 [1]；在治疗过程中约
40-55%的患者会出现脑转移[2-3] 脑转移患者普遍预后较差，中位生存期3~6个月。
A: 13 个 随机对照研究 8,443
贝伐组: n=91 非贝伐组:
3.29（3个4级）
n=96
B: 2 个开放性研究 (ATHENA 和 SAiL)
4,382
贝伐组: n=321
0.93（2个1级， 1个3级）
C: 2 个入组经治CNS
845 贝伐组: n=131 0.80（1个2级）
转移患者的前瞻性研究
PASSPORT研究结论
76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗） 39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗） 总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期
无≥2级脑出血发生
贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血） 26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）
7. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.
临床前证据 : VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1
➢采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。 ➢通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。
与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。
• 允许同时非甾体抗炎、抗凝 、抗血小板、抗癫痫治疗
研究者决定一线/ 二线治疗
(化疗或厄洛替尼) ＋
• (N=115)
放疗4周 Bev 15mg/kg
手ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ3月
q3w
贝伐珠单抗
15mg/kg
PD
d1, q3w
➢ 主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率 ➢ 次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS
对照组 1.04（1 个5级）
–
–
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 ——基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据
多种肿瘤中 超过13000患者
543名患者 有脑转移
543名患者中 只有7人发生 脑出血（1.3％）
贝伐珠单抗
✓ 在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、
AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，贝伐珠单
抗一线联合化疗可显著改善ORR、PFS及OS。
✓针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？
贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性： PASSPORT研究
• 伴脑转移的非鳞癌NSCLC • PS 0-1
2013ASCO 8059 Besse B, et al.
一线： Bev 15mg/kg q3w, 一 线≤6周期; C: 卡铂 AUC 6 q3w;紫杉醇 200mg/m2 q3w