酶法拆分手性化合物 -

背景简介
手性化合物的内能是相同的，它们在非手性环境 中的性质基本相同，如：熔点、沸点相同，在非 手性溶剂中的溶解度及与非手性试剂的反应速率 都共同。
但在手性环境中，它们的性质会有所不同。生物 体内的各种酶和底物都是有手性的，所以对映体 的生理活性往往有很大差异。
背景简介
自然界里有很多手性化合物，因其所具有的特殊性质 和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药，香料，食品添 加剂和昆虫信息素等领域均获得了广泛的应用。
酶法拆分的技术归纳及运用
4、非水溶剂下酶法拆分
酶催化水解反应是应用最广的一项技术, 它的缺点是溶 液较稀且存在酶的回收问题. Zaks等人研究了酶在有机介 质中的催化条件和特点, 从而改变了以往认为酶只催化水 溶液中反应的传统观念。 目前关于水解酶的研究较多, 而研究水解酶在有机溶剂 中的应用有一定的应用价值. 利用这种方法不仅能合成酯 和氨基化合物, 而且还能将不溶性的酶从反应混合物中过 滤出来而回收, 因而酶的酰基化比水解反应有效。
酶法拆分手性化合物
酶法拆分，是利用酶对光学活性异构体有选择性的酶解 作用，使外消旋体中的一个优先酶解，而另一个光学异构 体难以酶解被保留而达到分离的方法。 由于酶本身就是一个手性催化剂,酶的活性中心是一个 不对称结构，有利于识别消旋体，因而能选择性地作用于 外消旋体中的某一对映体, 从而起到拆分作用。在一定条
件下，酶只能催化外消旋体中的一个对映体发生反应而成 为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
酶法拆分手性化合物
酶法拆分法的优点： 种类多，可催化的反应范围广，选择性大且价格适中。 反应条件温和，可简化工艺，降低设备投资与生产成 本。 整体选择性(包括化学选择性、区域选择性和对映异构 选择性)高，专一性强，更易获得光学纯度高的产物， 且副反应少。 酶一般无毒，易降解不会造成环境污染。 易于工业化。
酶法拆分的技术归纳及运用
3、去消旋化或对映体收敛转化 去消旋化过程，又称为对映体收敛转化法，有别于分离 两种对映体，是将两种对映体通过独立的路线转化为相同 的立体异构体产物，其中一种对映体的构型保持不变，而 另一种发生改变。 例如：
Dunsmore 等人创立了一种实 用的去消旋过程制备手性胺, 使用 一种具有光学选择性的胺环氧化 酶和一个无选择性的化学还原试 剂。其中酶只氧化(S ) -对映体为 亚胺, 然后用氨水-硼烷试剂将亚 胺转化成R型. 这样重复操作, 最 终可以获得(R ) 型对映体, 产率和 对映体过剩值都很高。
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酶法拆分手性化合物
内容提要
一 二 三 四 五 背景简介 手性化合物制备方法 酶法拆分手性化合物 酶法拆分的技术归纳及运用 总结
五
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背景简介
什么是手性化合物？
如同人的左、右手 一样，物质不能与其 镜像重合的特征称为 手性。 具有这种特征的分 子称为手性分子。 手性分子具有旋 光性。
参考文献



Leabharlann Baidu
卢定强, 李衍亮, 凌岫泉, 等. 手性药物拆分技术的研究进展[J]. 时珍国医国药, 2009, 20(7): 17311734. Rao R B A V B. Synthesis of optically pure (R,Z)-5-dec-1-enyloxacyclopentan-2-one, the sex pheromone of the Japanese beetle[J]. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1982:69-71. 陈晨. 手性药物中间体的微生物酶法合成研究[D]. 上海师范大学, 2013. 杨忠华. 水相中酵母细胞催化前手性羰基不对称还原合成手性醇的研究[D]. 浙江大学, 2005. 张国艳, 曹淑桂. 酶法手性拆分技术研究和应用的最新进展[J]. 吉林大学学报：理学版, 2008, (5). Dunsmore C J , Carr R, Fleming T, et al. A Chemo2enzymatic Route to Enantiomerically Pure Cyclic Tertiary Amines[ J ]. Journal of the American Chemical Society, 2006, 128 (7) : 222422226 Danda H, Nagatomi T, Maehara A, et al. Preparation of Op tically Active Secondary Alcohols by Combination ofEnzymatic Hydrolysis and Chemical Transformation [ J ]. Tetrahedron, 1991, 47: 870128716. L iu H L, Anthonsen T. Enantiopure Building Blocks for Chiral Drugs from RacemicMixtures of Secondary Alcohols byCombination of L ipase Catalysis andMitsunobu Esterification [ J ]. Chirality, 2002, 14 (1) : 25227. Egri G, Baitz2Gács E, Poppe L. Kinetic Resolution of 22Acylated21, 22diols by L ipase2catalyzed Enantiomer SelectiveAcylation [ J ]. Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7 (5) : 143721448.
酶法拆分的技术归纳及运用
用于动力学拆分的酶：主要是一些水解酶，如脂肪酶、酰胺酶、
氰水解酶、胺酶、氨肽酶、二氢嘧啶酶；也有一些其他酶，如脱氢 酶、腺苷脱氨酶、酰化酶等。
已商业化的酶催化动力学拆分工艺
公司
Avecia BASF Chirotec h
产品
S-2-氯丙酸 手性醇 R-扁桃酸 各种氨基酸 （2R,3S）-3-对 甲氧基缩甘甲 酯
底物
消旋2-氯丙 酸 消旋醇 消旋氰醇 消旋N-乙 酰氨基酸
催化剂
全细胞S-脱氯 酶 脂肪酶 氰基水解酶 D-氨基酰化酶
特点
去除R-脱氯酶 选择性乙酰化 通过平衡消旋 选择性水解化
年生产能力
几千吨 几百吨 几吨 1kg-1t
DSM
消旋体
脂肪酶
光学纯度高
几百吨
酶法拆分的技术归纳及运用
2、动态动力学拆分（DKR）
酶法拆分的技术归纳及运用
1、动力学拆分
1858年，Pasteur发现用灰绿青青酶发酵消旋酒石酸铵 时，右旋对映体的代谢要比左旋体快，并以此进行分离得 到光学活性的非天然的左旋酒石酸铵。这是化学史上的第 一个动力学拆分的例子。
原理：外消旋混合物中的各组分和酶以不同速率进行反
应，因此通过选择酶的种类和控制反应进程可以使其中的 一种对映体转化成产物，而另一种对映异构体则不发生反 应，从而达到分离的目的。
酶法拆分的技术归纳及运用
例如： 酰基化供体主要应用在醇、胺和酸的动力学拆分 上, VA( vinyl acetate)就是一种常用的酰基化试剂。
总结
过去的几年里, 酶已在许多手性化合物的拆分 中得到了应用, 但对于已知的2 000 多种酶的总体 而言, 这些酶中只有极少数(其中大部分是水解酶) 被用于手性化合物的拆分, 随着蛋白质工程和工业 微生物的不断发展, 相信在不久的将来, 更为廉价 的、稳定的、适用于多种基质和高度选择性的酶 的不断开发, 会使酶在手性化合物的拆分中的应用 变得更为广阔。
动态动力学拆分是指在进行动力学拆分的同时，通过改 变反应条件或加入消旋催化剂将没有参加反应的无用的光 学异构体现出立即转化，从而达到消旋体直接转化为单一 光学纯度化合物的方法。 例子： 采用动态动力学拆分与酶膜反应器技术相结合生产 （S）-酮洛芬。
酶法拆分的技术归纳及运用
通过这样一种方法理 论上可以得到100% 纯（S）-酮洛芬。因 此与说明动态动力学 拆分是一种高效与经 济的方法。
因此制备对映体纯的手性化合物在生命科学、药物化 学、精细化学、材料化学等领域均具有重要意义。
手性化合物制备方法
手性化合物制备方法
在上述方法中，手性拆分即外消旋体拆分法作为一种 经典的分离方法, 有经济省时的优势, 在工业生产上的应用 最为广泛。
外消旋体：指一对对映体的等量混合物。它由旋光方向相 反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些 分子间的作用而相互抵消，因而没有旋光性。外消旋体通 常用(±) 或 dl表示。