立体化学手性拆分

分过程中所选择的萃取剂是具有手性的。因而，萃 取剂的选择也是拆分过程中的关键。
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七、不对称转换拆分法
该法是将饱和体系中光学异构体的分步结晶
和其对映异构体（或非对映异构体）的同时外消 旋化（或差向异构化）相结合，使结晶拆分和消 旋化“一锅烩”进行，把外消旋混合物转化成一种 光学异构体。
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例： 对用于半合成羟氨苄青霉素等β-内酰胺类
外消旋体的拆分（resolution of racemic mixture ）: 用某种方法将外消旋体分离成独立的左旋体和
右旋体的过程称外消旋体的拆分。
拆 分：resolve, resolution
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8
光学纯度百分数
（percent optical purity, %O.P）：
%O.P =
[ a ]观察 [ a ] 纯品
decomposition
例：
CH3C* HCOOH acetylation CH3C*HCOOH 乙酰水解酶
NH2
NHCOCH3
（ +）
COOH
COOH
H2N * H + H * NHCOCH3Fra bibliotekCH3
CH3
L-(+)-丙氨酸
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例：
1-(α-furfuryl-)ethanol
O OH
lipase vinyl lauraute
酶法拆分（enzymatic resolution）是一种比较
成熟的生物合成单一对映体的方法。利用酶促反应 或微生物转化的高度立体、位点和区域选择性，将 化学合成的外消旋衍生物、前体或潜手性化合物转 化成单一光学异构体。
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例：
L-amino acid
D-amino acid
yeast yeast
体选择性进行外消旋体的拆分，已成为制备手性药 物的重要途径之一。
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五、色谱拆分法
利用旋光性化合物（色谱柱中手性固定相）对
一对映异构体的吸附速度不同进行分离。
例：沈含熙等利用高效液相色谱氨基酸酰胺手性
固定相拆分对映异构体，取得了较好的效果，以 L-异亮氨酸叔丁酰胺为手性固定相，对6种DL-氨 基酸的18 种衍生物进行了拆分。实验结果表明： 对外消旋氨基酸衍生物具有较好的拆分能力。
几乎所有的研究工作不过是低水 平上的模仿或者简单的重复。
3
of Organic Medicines
2
立体化学
• 第一章 前 言 • 第二章 有机化学键 • 第三章 构象异构 • 第四章 顺反异构 • 第五章 光学异构 • 第六章 立体构型的表示方法 • 第七章 立体构型的测定方法 • 第八章 不对称合成 • 第九章 手性拆分技术 • 第十章 立体化学文献
（适用性强、 效率高、 成本低、 可连续化操作） 外，还可以实现萃取拆分过程与外消旋化反应一体 化，在拆分过程中使没有应用价值的对映体能连续 地转化成所需要的对映体，使外消旋化产生的所需 对映体萃入萃取相，对其余相对富集的无应用价值 的对映体进行外消旋化反应，从而克服了单纯外消 旋过程的严重缺陷。
与传统的萃取过程相比，其最大的区别在于拆
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化学拆分法其实是外消旋体与光学纯的酸或碱
（拆分试剂）形成非对映体盐的反应。
拆分示意反应式
(+)-Acid + ( )-Base
H+
(+)-Acid-( )-Base' Salt
(+)-Acid + ( )-Base
( )-Acid-( )-Base' Salt H+ ( )-Acid + ( )-Base
此法也应用于D-苯甘氨酸的生产。
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例：利用播种结晶法对谷氨酸的两个对映体进行
拆分已在工业上应用。
HOOCCH2CH2C* HCOOH
NH2
glutamic acid
例：
d-氯霉素 dl-氯霉素
1. 加热 2. 冷却
结 晶（d-氯霉素）
滤 液 加入 dl-氯霉素
d-氯霉素
1. 加热 2. 冷却
结 晶（d-氯霉素） 滤液
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结晶法是最早被使用的拆分方法，也是目前
工业上应用比较广泛的拆分方法，它包括：
1：直接结晶拆分。 2：利用手性酸、碱试剂成盐形成非对映立
体异构体后的间接拆分。
☞ 后者一般看作是化学拆分，在此介绍的结晶
法主要指的是直接拆分-优先结晶法。
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结晶拆分法被认为是一种比较经济的方法。但
是该方法单程收率比较低，只适用于拆分那些由两 种对映体晶体的机械混合组成的聚集体混合物，但 遗憾的是具有这种结构的物质不超过所有外消旋体 的 20%。而对于其余大多数的外消旋体混合物来 说，则不能用该法进行拆分。
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色谱法拆分纯度最高，但成本也较高，主要是
用于分析与小规模制备。
由于色谱法适用性强，应用范围广，HPLC 和
GC 已成功地用于很多对映体的拆分制备及纯度测 定，但均受到手性固定相的限制，并且 GC 有消旋 化的作用，只能分离挥发性物质；而 HPLC 将大 量手性试剂加入流动相中或使用昂贵的特殊固定 相，耗费较大，成本也太高。
有机药物的
Li Ligeng
Department of Medicinal Natural Product Chemistry College of Pharmaceutical Science, Hebei Medical University
河北医科大学药学院 天然药物化学教研室
李力更
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没有理论上的总结和提高，
(+)-Base + (+)-Acid
H+
(+)-Acid-(+)-Base' Salt
(+)-Acid + (+)-Base
(+)-Acid-( )-Base' Salt H+ (+)-Acid + ( )-Base 20
拆分示意反应式
拆 分 示 意 反 应 式
by Carey：Organic Chemistry21
此外，由于该方法的操作条件不容易控制，在
拆分过程中，往往因对映体浓度的增加而导致夹带 析出现象，因而不能很好地保证光学纯度。
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三、化学拆分法（非对映体盐拆分法）
利用一对对映体与一个非对称试剂的反应速
度及生成产物的性质不同而进行的分离方法。
即：首先把外消旋的一对对映体用一个纯的
手性试剂（拆分剂，resolving agent）转变为性质 不同的一对非对映体，再利用常规的分离方法分 离非对映体，然后再将非对映体分别处理，最后 分别得到纯的对映体。
新型手性拆分剂的设计和合成是最重要且关键的。
经典的化学拆分法的局限性在于只适用于有机
酸或有机碱。长期以来，化学拆分法一直存在着拆 分剂筛选上的盲目性，并且在拆分化合物的类型上 也存在着一定的局限性。
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四、生物拆分法
利用酶、细菌、酵母或微生物在外消旋体溶液
中生长时，对一对对映体中的一种破坏速度快、对 另一个破坏速度慢，从而完成分离。
1848年，法国化学家L. Pasteur
在显微镜下用镊子将右旋和左旋酒 石酸拆分。
Pasteur开拓了对映体拆分研究的新领域。
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二、播种结晶法（诱导结晶法）
在外消旋混合物的饱和溶液中，加入一种对
映体作为晶种，诱使其中一个对映异构体先行结 晶析出，以此达到分离目的。
这个过程实际指的是诱导结晶不对称转化。 优先结晶过程中，同时伴随着溶液逐渐具有
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第九章 手性拆分技术
Technology of chiral resolutions
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本章目录
n 第一节 前 言 n 第二节 主要拆分方法介绍
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第一节 前 言
General introduction
外消旋体（racemic mixture）： 等量的一对对映体的混合物的混合物，用(±) or
(dl)表示。亦称混旋体。
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对拆分试剂的要求 1. 拆分试剂与外消旋体之间易反应合成，同时又
易被分解。
2. 两个非对映立体异构体产物在溶解度上有较大
的差别。
3. 拆分剂应当尽可能地达到旋光纯度。 4. 拆分剂尽可能价廉、易制备或易定量回收。
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例：麻黄碱与伪麻黄碱的拆分。
HO CH3 Ph C C H
H NHCH3
麻黄碱(ephedrine)
dl
+ O
OH
S
O
OC(CH2)10CH3 O
R
*所得产物极性不同，很容易通过普通柱色谱分离。
vinyl乙烯基
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目前，应用酶法拆分反应最多的是水解和酯
交换反应。
酶由其活性中心构成了一个不对称环境，有
利于自旋体的识别。
酶法拆分是利用酶对特定光学异构体的转移
性催化反应（多数为水解反应），使之生成完全 不同的化合物，再与其对映体分离，通常用酯 酶、脂肪酶、蛋白酶等进行水解，近年来逐渐受 到重视。
抗生素的中间体 DL-对羟基苯甘氨酸的拆分，既 可以与非手性试剂邻甲苯磺酸（o-TS）成盐，也 可以与手性试剂D-3-溴樟脑磺酸成盐进行不对称 转换。用D-3-溴樟脑磺酸成盐进行不对称转换是 迄今为止最成功的应用实例，单程收率可以达到 41%，旋光纯度可保证99.99%。
+ 100%
对映体过量的百分数
（percent enantiomeric excess，%e.e）：
%e.e =
[R] - [S]
[R] + [S]
+ 100% = %R - %S
[R]和[S]分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量 9
目前，手性物质的生产除了直接进行不对称合
成或生物发酵获得外，主要是首先通过化学合成外 消旋体，然后通过各种拆分方法得到所需要的具有 光学活性的物质。
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由于酶法具有拆分效率高和立体选择性高、反
应条件温和、专一性强、操作简单和有利于环保等 优点，而其在工业生产中具有很好的应用前景。但 同时由于酶在酸碱性较强的条件下，稳定性较差、 重复利用性差、与底物和反应物分离困难等缺点， 也阻碍了酶法在实际生产中的应用。
近年来，随着酶技术的发展，利用酶的高度立
H
Ph (S)-(+)-acid
(R)-(+)-amine Ph
H
NH2
CH3
R,R-salt
H+ (R)-(-)-acid
S,R-salt
H+ (S)-(+)-acid
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如果要拆分的外消旋体不是碱也不是酸，可先
其转化成碱或酸后，再按酸、碱拆分的方法进行。
例：若拆分醇，可使之先与苯酐反应转化成酸，再
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拆分剂（resolving agents）： 一对外消旋对映异构体与一种纯的单一光学
体形成性质不同的一对非对映体，单一光学体称为 此外消旋对映异构体的拆分剂。
拆分剂一般为纯的、天然的、光学活性物质。
例：
光学活性酸类：奎宁、麻黄碱、马钱子碱、辛可 宁碱，等。
光学活性碱类：酒石酸、苹果酸、樟脑磺酸、谷 氨酸，等。
用碱性拆分剂拆分。
n-C6H13C* HCH3 + OH
（ +）
O
（ +）
O COOH
O
n-C6H13 C* H O C
CH3 O
（）
（ +）
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例：若拆分醛硐类外消旋体，可用纯手性的肼的衍
生物做拆分剂。
肼衍生物：
*
*
*
NHNH2
CONH2
*
H * OH
*
HO * H
*
NHCONHNH2
CONHNH2
Ph
CH3
HO C C H
H NHCH3
伪麻黄碱 (pseudoephedrine)
（麻黄碱 伪麻黄碱）水提液
草酸
草酸伪麻黄碱 （溶液） 草酸麻黄碱
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例：拆分 2-phenyl-3-methylbutyric acid。
COOH
H
CH(CH3)2
Ph (R)-(-)-acid
COOH
(CH3)2CH
旋光性质。
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例：D-对羟基苯甘氨酸的生产。
将D/L-对羟基苯甘氨酸制成饱和溶液，然后加 入晶种（D型），并加入一定量酒精，使其形成过 饱和溶液，逐渐降温结晶，即可结晶出较纯的 D对羟基苯甘氨酸。
由于D/L-对羟基苯甘氨酸在水溶液中的溶解度 很小，不易制备饱和溶液，故需要制成其相应的盐 类或氨基衍生物，再进行诱导结晶。
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六、萃取拆分法
利用萃取剂与拆分物中两对映体的亲和作用力
的差异或化学作用的差异，来进行拆分的一种新型 方法。
依据文献，一般认为目前有 3 种萃取拆分分离
体系，即：亲和萃取拆分体系、配位萃取拆分体 系、形成非对映立体异构体萃取拆分体系。
例：乙酸薄荷酯、乙酸芳樟酯对麻黄碱的萃取分
离。
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萃取拆分法除具有传统 液 -液萃取技术的特点
“21世纪将是手性药物发展的世纪。”
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第二节 主要拆分方法介绍
Main methods of chiral resolution
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主要拆分方法
机化色 诱 生 萃 不 械学谱 导 物 取 对 拆拆拆 结 拆 拆 称 分分分 晶 分 分 转 法法 法 法 法 法 换
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一、机械拆分法
L. Pasteur （France）
薄荷肼
孟艹基氨基脲
酒石酰胺酰肼
R* C O+
R`
（ +）
*
*
*
NHNH2
*
R*
*
C NHN
*
R`
（ +）
（） 28
自从 L. Pasteur 发现有机酸碱形成的非对映体
盐经逐级结晶而拆分手性化合物的方法以来，化学 拆分法（非对映体盐拆分法）一直是获得手性化合 物最重要和最普遍的方法之一。
在此拆分法中，化学拆分剂的筛选、回收以及