组合化学合成技术
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第一节，组合化学概念
以组合化学为基础的策略极为简单，即化学 组块的组合，可存在着多种组合排列。
因此化学家不在去寻找把化合物A和B转化 为C的条件，而是发现一系列As和Bs转化 成大量Cs的最佳条件。
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五肽的合成
用20种天然氨基酸合成的五肽，组合 起来有以下种：
二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000
Y
YYY XXY ZZY
ZYY ZXY YZY
混合 均分 Z 偶联
XZZ
ZZZ
YZZ
YXZ
XXZ
ZXZ
XYZ
YYZ
ZYZ
.
其他固相合成方法
多针上的合成 在40mm, 直径为 4mm的聚苯乙烯针上合成。
在园片上合成 在直径0.635cm，厚 度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成。
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组合化学的起源
组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言，组合 化学是建立在高效平行的合成之上的，这种合成方法步 骤有限，但生成的化合物库内包含大量化合物。
组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列化学技 术。它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础，与生 物化学、药物化学密不可分，并涉及到数学、物理和计 算机等多门科学。而传统有机合成方法是对单个分子分 步合成，在数量上是处于低层次的，合成速度太慢，无 法满足对化合物量的需要。
Merrifield(1963)首创，他使用取代的树脂 作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相 合成策略的应用是在80年代才有了突破。
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固相合成的优点
1）可以使用过量的试剂是反应趋于完全。 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固
相介质除去反应物。 3）节省了分离纯化的时间 4) 反应收率高，产物纯度高。
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树脂珠的种类
目前固相合成中较多使用的树脂是 小的球状树脂珠（80-200um）, 常用的有以下几种
.
1,交联聚苯乙烯
结构
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
.
活化方式
1) 氯甲基化 2) 氨基化 3) 羧基化
CH CH2 CH CH2 CH CH2
COOH NH2
CH2Cl
S 7S 5 S 8S4 S13S 6 S3S 12 S 4 X S 1 1 S 8
.
分子多样性 Molecular diversity
是一种描述分子并把它们分成若干个有用组的技 术（计算机设计技术）。
可以通过对所设计合成的化合物库中各个分子的 物理化学性质等多方面的计算而分成不同特性的 组，以利于高通量合成和筛选。
（ 15mmX20mm ） ， 里 面 装 满 树 脂 珠 ， 密封好。最初树脂珠上都连有一个保护的 氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的 混合溶剂中，把袋子集中进行脱保护、洗 涤、中和及再偶联等步骤。
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混合均分法 Mix-Split
一珠一物法(one bead,one compound)， 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定
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一、组合化学策略
要合成大量的化合物，目前有两种不同的 策略可以进行：
混合物合成方式和平行合成方式
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混合物合成方式
既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行反 应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成酯的 反应。
C H 3C H 2C H 2C O O H
CH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OH
.
2，聚酰胺树 脂
由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽， 寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同，不利于它 们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂；它 们是以N,N’-双烯丙酰基乙二胺为交联剂，以 N,N’-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物。
CH2=CH
CH 2=CH
CH =CH 2
CON(CH3)2 CO N H CH 2CH 2N H O C
CH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3
.
平行合成方式
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种
R1
SR1
反应产物。
R2
SR2
每个反应是独立进行的，S 如上述反应当每个反应
数量的载体被分成相等的几部分，然后各部 分独自与不同的起始单体原料反应。 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀， 再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。
.
图例
X
Y
Z
混合
均分
X
Z
偶联
Y
YX
XX
ZX
XY
YY
ZY
XZ
ZZ
YZ
YXX XYX XZX
XXX YYX ZZX
X
ZXX ZYX YZX
XYY YXY XZY
.
3，多孔玻璃
聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性， 不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的 目的。
因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较 好的是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的玻璃 球状物，可以与任何溶剂相容，对腐蚀性溶剂和 高压、高温都比较稳定。
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合成方法
茶叶包法 tea-bag 用 具 有 74mm 网 眼 的 聚 丙 烯 网 袋
第六章 组合化学
组合化学是一项新型化学技术，他利用一系列合 成、测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机 化合物，经过高效生物活性筛选，从中发现一批 具有活性的药物前体。
组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技 术的需要而产生的。
组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带 来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要 成就之一。
R3
SR3
同时独立进行时，即为 平行合成方式。
R4
SR4
.
高通量筛选
HigБайду номын сангаас Throughput Screening
指在药物筛选过程中的一种新方法
S S
9 13
S1
S
S
0
6
15 S
S 3S
14 12
S1 S2 X S11
S7 S5 S8 S4
S1S 2 X S11 S 9S 10 S 15S 14
如亲水性，疏水性，键长等等。
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高通量合成 High Throughput Synthesis
一种大量合成化合物的方法。
高通量合成
固相法
溶液法
液体法
混合物法 103-106
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平行法 10-104
二，固相合成法
是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成Solid phase synthesis技术由
第一节，组合化学概念
以组合化学为基础的策略极为简单，即化学 组块的组合，可存在着多种组合排列。
因此化学家不在去寻找把化合物A和B转化 为C的条件，而是发现一系列As和Bs转化 成大量Cs的最佳条件。
.
五肽的合成
用20种天然氨基酸合成的五肽，组合 起来有以下种：
二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000
Y
YYY XXY ZZY
ZYY ZXY YZY
混合 均分 Z 偶联
XZZ
ZZZ
YZZ
YXZ
XXZ
ZXZ
XYZ
YYZ
ZYZ
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其他固相合成方法
多针上的合成 在40mm, 直径为 4mm的聚苯乙烯针上合成。
在园片上合成 在直径0.635cm，厚 度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成。
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组合化学的起源
组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言，组合 化学是建立在高效平行的合成之上的，这种合成方法步 骤有限，但生成的化合物库内包含大量化合物。
组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列化学技 术。它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础，与生 物化学、药物化学密不可分，并涉及到数学、物理和计 算机等多门科学。而传统有机合成方法是对单个分子分 步合成，在数量上是处于低层次的，合成速度太慢，无 法满足对化合物量的需要。
Merrifield(1963)首创，他使用取代的树脂 作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相 合成策略的应用是在80年代才有了突破。
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固相合成的优点
1）可以使用过量的试剂是反应趋于完全。 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固
相介质除去反应物。 3）节省了分离纯化的时间 4) 反应收率高，产物纯度高。
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树脂珠的种类
目前固相合成中较多使用的树脂是 小的球状树脂珠（80-200um）, 常用的有以下几种
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1,交联聚苯乙烯
结构
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
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活化方式
1) 氯甲基化 2) 氨基化 3) 羧基化
CH CH2 CH CH2 CH CH2
COOH NH2
CH2Cl
S 7S 5 S 8S4 S13S 6 S3S 12 S 4 X S 1 1 S 8
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分子多样性 Molecular diversity
是一种描述分子并把它们分成若干个有用组的技 术（计算机设计技术）。
可以通过对所设计合成的化合物库中各个分子的 物理化学性质等多方面的计算而分成不同特性的 组，以利于高通量合成和筛选。
（ 15mmX20mm ） ， 里 面 装 满 树 脂 珠 ， 密封好。最初树脂珠上都连有一个保护的 氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的 混合溶剂中，把袋子集中进行脱保护、洗 涤、中和及再偶联等步骤。
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混合均分法 Mix-Split
一珠一物法(one bead,one compound)， 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定
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一、组合化学策略
要合成大量的化合物，目前有两种不同的 策略可以进行：
混合物合成方式和平行合成方式
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混合物合成方式
既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行反 应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成酯的 反应。
C H 3C H 2C H 2C O O H
CH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OH
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2，聚酰胺树 脂
由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽， 寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同，不利于它 们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂；它 们是以N,N’-双烯丙酰基乙二胺为交联剂，以 N,N’-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物。
CH2=CH
CH 2=CH
CH =CH 2
CON(CH3)2 CO N H CH 2CH 2N H O C
CH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3
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平行合成方式
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种
R1
SR1
反应产物。
R2
SR2
每个反应是独立进行的，S 如上述反应当每个反应
数量的载体被分成相等的几部分，然后各部 分独自与不同的起始单体原料反应。 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀， 再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。
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图例
X
Y
Z
混合
均分
X
Z
偶联
Y
YX
XX
ZX
XY
YY
ZY
XZ
ZZ
YZ
YXX XYX XZX
XXX YYX ZZX
X
ZXX ZYX YZX
XYY YXY XZY
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3，多孔玻璃
聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性， 不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的 目的。
因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较 好的是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的玻璃 球状物，可以与任何溶剂相容，对腐蚀性溶剂和 高压、高温都比较稳定。
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合成方法
茶叶包法 tea-bag 用 具 有 74mm 网 眼 的 聚 丙 烯 网 袋
第六章 组合化学
组合化学是一项新型化学技术，他利用一系列合 成、测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机 化合物，经过高效生物活性筛选，从中发现一批 具有活性的药物前体。
组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技 术的需要而产生的。
组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带 来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要 成就之一。
R3
SR3
同时独立进行时，即为 平行合成方式。
R4
SR4
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高通量筛选
HigБайду номын сангаас Throughput Screening
指在药物筛选过程中的一种新方法
S S
9 13
S1
S
S
0
6
15 S
S 3S
14 12
S1 S2 X S11
S7 S5 S8 S4
S1S 2 X S11 S 9S 10 S 15S 14
如亲水性，疏水性，键长等等。
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高通量合成 High Throughput Synthesis
一种大量合成化合物的方法。
高通量合成
固相法
溶液法
液体法
混合物法 103-106
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平行法 10-104
二，固相合成法
是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成Solid phase synthesis技术由