循证医学一年级终点时间和二年级终点事件

循证医学一年级终点时间和二年级终点事件

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通常所说的终点，都是指RCT而言，主要终点是和试验目的（比如药物疗效、支架安全性等）有本质联系的结果，比如一个RCT是以心梗为最终目的，那心梗肯定就是主要终点了。有时候，我们会说需要以某个特定结果为目的的大规模临床试验，这个特定结果就是主要终点。我记得一级终点也就是主要终点。

次要终点包括很多了，也有人叫二级终点的，和试验目的相关的结果都可以列入次要终点，比如肾功能不全，许多高血压试验都包括这项终点，它是和高血压肾脏损害多少有点关系的临床表现，但非本质性的东西，就列入次要终点。

硬终点是指直接来自于病人的结果，比如生存、死亡，再比如功能改变（住院率等）。而替代终点，顾名思义，是硬终点做不出来的时候，做为一种可替换选择，把实验室得出的结果也作为一种终点。比如做一个药物的临床研究，发现结果很好，病人得到了有效的治疗，左等也死不了，右等也死不了，医生都要白了头发，病人可能还活得悠哉悠哉，怎么办啊弄个替代终点出来，实验室的改变足以说明问题，就不要所谓硬终点了。替代终点唯一的问题是假阳性可能会略多一些，需要严加控制。

联合终点呢，也是把与实验目的相关的结果统统作为试验目的，因为药物治疗带来的结果肯定不是单一的，所有出现的改变应该都计入统计。

同样是心梗，有时做为硬终点，有时做为替代终点，有时做为联合终点，完全是与试验目的以及实验方法相关的。

再多的实在记不得了。

2006年7月，美国马里兰大学医学院肾内科主任Matthew R Weir教授来华，就临床医生对高血压最关注的问题作了专题报告。介定了：一楼提出的问题A和二楼回复的“硬终点”和“替代终点”之间的关系。我个人认为是比较准确的。

在分析临床试验结果时，首先要看试验设计时是如何确定疗效指标的，这些指标与我们的临床治疗目的是否一致。在心血管疾病的临床试验中，疗效指标通常分硬指标、中间指标及其他指标三大部分。

心血管事件的硬指标（即主要终点）通常包括心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、全因死亡、心衰住院、心脏性猝死、需要ＰＴＣＡ／ＣＡＢＧ、终末期肾病、肾移植等。观察这类指标的临床试验所需样本量大，研究耗时长，费用高，试验难度较大。但这些指标能直接反映患者是否受益。

中间指标（又称心血管事件的替代指标），是指在无法直接测定临床效果时，用于间接反映临床的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据强度，取决于：替代指标与试验目的在生物学上相关性大小；替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果影响程度相一致的证据。

在心血管临床试验中的替代指标通常包括：血压、血脂、左室肥厚、左室射血分数、动脉粥样硬化程度、各种心律紊乱的发生率，新发生糖尿病、蛋白尿、血肌酐升高、脑钠肽、高敏感Ｃ反应蛋白等。观察这类指标的临床试验需要的病例相对较少，观察周期短，易测定。这类中间指标由于有可靠证据，所以也可反映患者是否得益，但有时不能替代硬终点。

使用替代指标，有一定风险。如通过抑制心梗后频发室早可能改善患者预后；用正性肌力药治疗充血性心衰，以改善血流动力学为替代指标，结果使心衰患者病死率增加。虽然正性肌力药在改善心衰患者症状方面有效，但它并不能替代临床终点指标（死亡）。因此，在临床试验中选用和分析替代指标时要慎重。目前确定的心血管病临床试验中，血压和血脂是心血管事件较好的替代指标。但降压和降脂的幅度应该是多少，才有临床意义这

取决于降压和调脂幅度与心血管事件终点减少的关系。目前许多大规模临床试验均证实，对基线血压水平越高的患者，降压治疗的获益越大。积极降压，与不积极降压的临床终点不同。

其他指标，包括症状（胸痛、心绞痛分级等主观指标）、运动能力（心功能分级、运动耐量等客观指标）、生活质量等，有时也是临床研究的可供选择的指标。分析这些指标在临床应用一些试验结果时可能有益。

在临床试验中，试验设计时确定的主要指标，对临床试验观察非常重要。在难以确定单一主要指标时，将多个指标结合，组成复合指标，出现其中之一，就可纳入分析之中。

临床试验的终点应能评价对病人的临床裨益，并能真实评估效应的机制。选择什么终点主要看我们要证明什么。

一楼在问题B中提到的所谓一级终点，实际上也就是最重要的终点（即主要终点、硬指标）。是根据研究工作的目的设定的。如高血压病的FEVER研究，是由中国牵头进行的非洛地平降低心、脑血管并发症的研究试验，因为东方人脑卒中发生比率高，所以研究一级终点就设定为脑卒中（致死性和非致死性）。

又如，许多I期和II期的冠心病临床试验用运动耐力试验作为第一终点；也常用运动时间作为第一终点评估抗心绞痛治疗效果。