肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)x

肺癌靶向药物（靶点机制划分）

EGFR突变

EGFR又叫HER1或者ErbBI，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFF过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK，从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR各氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC&者的。而像阿法替尼（afatinib ）和达克替尼（dacomitinib ）这样新推出的EGFRTK 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19 号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR各氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45唏口 40%另外还有18号外显子的突变及 20号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10% 18号外显子的突变能增加 EGFRTK的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTK原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%勺白种人

和30-50%的东亚人拥有EGFRS因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%多项研究表明，对于初发的敏感性 EGF啖变的NSCL（患者，应用TKI治疗在反应率（ORR、无进展生存期（PFS和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS 结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR予生型患者，TKI治疗效果并不理想， 1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS这些研究为晚期 NSCLC勺合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC&者应常规进行EGFRS因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTK一线治疗。一般情况下患者对 EGFRTKI 耐受性良好。EGFRTK常见的副作用包括座疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%勺获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M变异。此外，MET扩增（5%、HER-2扩增（8%、PI3K突变（5% 及NSCLC专变为小细胞肺癌（18%等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M HER2 MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTK阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR^变表达的同时还能抑制T790M W药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTK耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTK治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGF啖变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRT K ICO-1686 和AZD9291对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTK治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORF分别达到58唏口 64%这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK这种融合基因能

通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是新发现的肺

腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的4%-7%它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ALK 抑制剂包括克唑替尼（crizotinib ）、色瑞替尼（ceritinib ）和alectinib 。在一项III期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者，其ORR（ 45% 74% 和PFS （7 个月：10.9个月）均有显著提高。在另一项III期研究中，克唑替尼用于经治的ALK S因突变的晚期NSCLC!者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR65S20% PFS7.7个月：3个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的 ALK酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M突变），ALK拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRA咦变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的OR盼别为66唏口55%最近，美国药品食品管理局（FDA批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里， alectinib 治疗ALK阳性的初治患者，ORF可达惊人的93.5%。

ROS1染色体易位

ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS侏色

体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占 NSCLC总数的3%临床研究显示，克唑替尼对ROS1阳性的NSCL（有效，其ORF达56%

BRAF S因突变

BRAF S因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%勺非小细胞肺癌会出现BRAF 基因突变，这其中有 50%! BRAFV600位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而BRAFV600在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib ）和威罗菲尼（vemurafenib ），他们对BRAFV600E 突变的NSCL（患者有效。在I/II期研究中，达拉菲尼用于经治的 BRAFV600基因突变的NSCLC患者可以有40%勺反应率和60%勺疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的BRAFV600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。MET过表达

MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT 等。大约7%勺NSCL（患者可出现MET勺过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%勺反应率。而对于那些MET高度过表达的患者，反应率为67%

KRAS S因突变

KRAS是 RAS家族的一员。KRAS勺突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有 KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗 KRAS S因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS

的下游通路上，如MEK在一项随机研究中，口服的 MEK抑制剂司美替尼

(selumetinib )联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，