分子靶向药物分子量大小分类作用机制临床运用

福建医科大学基础临床

——恶性肿瘤靶向分子治疗

3，分子靶向治疗药物按分子量大小可分为哪两类，以抗EGFR为例说明两类药物的作用机制,临床运用等方面的差别

第一种答案：

3.1 EGFR的单克隆抗体（mAbs）直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。这类抗体主要有：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux IMC C225嵌和型单抗）［８］、曲妥珠单抗（Trastuzumab）［９］、ABX EGFR（人源化单抗）［１０］和EMD72000（人化的单克隆抗体）等。

3．2 EGFR的小分子抑制物这些小分子可逆的与ATP竞争结合EGFR胞内区激酶催化位点，抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。此类已经进行临床研究的小分子化合物有：

ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI774（它赛瓦）［１２］、CI1033（PD183805）、PKI166等。

第二种答案：随着针对实体肿瘤治疗的分子靶点研究的深入，目前已经可以通过多种途径抑制这些靶点：一种是利用单克隆抗体等主要作用于胞外途径的大分子物质（相对分子质量为150000）与靶点结合，阻断胞外信号分子与靶点的结合；另一种是利用小分子抑制物（相对分子质量通常为500）直接进入细胞内封闭受体，干扰细胞内信号的传递。

目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类：EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物，能够竞争性抑制ATP 与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展临床疗效有很大的个体差异，使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市，与其他化疗药相比，这些抗体作用特异性强，副作用小，在临床上取得了较好的疗效。

补充：临床

单克隆抗体的特点是：理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强，应用于医学很多领域。

1．检验医学诊断试剂

①病原微生物抗原、抗体的检测；

②肿瘤抗原的检测；

③免疫细胞及其亚群的的检测；

④激素测定；

⑤细胞因子的测定。

2．蛋白质的提纯

3．肿瘤的导向治疗和放射免疫显像技术

临床上两种药物的运用：单抗类靶向药物

1．贺赛汀贺赛汀是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。贺赛汀与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案；单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案——无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。贺赛汀主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此不提倡与蒽环类药物同时应用。

2．美罗华美罗华是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。有研究报道，在反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤中，美罗华单药作为一线治疗（有效和稳定者维持治疗6个月），6周时评价有效率为47%，6个月后评价总有效率为73%，无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受。

3．爱必妥爱必妥是抗表皮生长因子受体（EGFR）人/鼠嵌合单克隆抗体。爱必妥联合伊立替康对伊立替康治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的Ⅱ期临床试验研究显示：单药有效率为11%，联合伊立替康有效率达22%，且患者容易耐受。爱必妥结合伊立替康+5-氟尿嘧啶+醛氢叶酸治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH 等采用IMC-C225联合爱必妥结合伊立替康+5-氟尿嘧啶+醛氢叶酸治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者，有效率达44%，在伊立替康治疗失败的病例中，有效率仍可达22.5%。爱必妥的副作用主要为皮疹。

4．阿瓦斯汀阿瓦斯汀为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体。在非小细胞肺癌治疗中，阿瓦斯汀主要用于非鳞癌、无出血倾向、无脑转移等患者的联合一线化疗方案。Kabbinavar F等进行的一项阿瓦斯汀联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙和单纯5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：5mg/Kg阿瓦斯汀联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的疗效明显优于单纯5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙，且患者容易耐受，阿瓦斯汀联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。

小分子化合物类靶向药物

1．格列卫格列卫是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物。在Ⅰ期临床研究中，300mg～1000mg/日的剂量组，54例既往干扰素治疗失败的慢性粒细胞白血病慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%；98%的患者达到完全缓解，其中53%是细胞遗传学缓解。随后的Ⅱ期临床研究显示，该治疗在慢性粒细胞白血病的细胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用轻微，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病的缓解率也高达70%，其中完全缓解55%。鉴于该药的高效低毒，FDA受理其申报材料后仅用9周的时间就批准该药上市。

2．易瑞沙易瑞沙是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物。目前易瑞沙主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药易瑞沙治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC 的临床Ⅱ期试验结果显示：250mg/天剂量组的有效率为14%(9/66)；500mg/天剂量组的有效率为8% (6/76)；对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势。易瑞沙的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。

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——基础学子

——2012.11.20