分子靶向药物介绍

A =adenine G =guanine C =cytosine T =thymine
DNA合成所需要的酶类
抗癌药作用机制
嘌呤合成 抗嘌呤药 抗叶酸药 Ara-c 抑制DNA聚合酶 HU 抑制核糖核苷酸还原酶 PCB 引起DNA碎裂 BLM 引起DNA单链断裂 ACTD、柔红霉素、ADM、EPI、Mx 插入DNA，干扰转录 mRNA 三尖杉酯碱 干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成 氨基酸 L-ASP 分解门冬酰胺 翻 译 DNA 长春碱类、秋水仙碱、紫杉类 干扰微管蛋白，抑制有丝分裂 嘧啶合成 抗嘧啶药
首先要了解化疗药物的副作用：近期和远 期 近期毒性：消化道反应（上－V/N、下－ 便秘、腹泻）、骨髓抑制、过敏、心脏、 肝脏、肾脏、神经、局部皮肤 远期毒性：生殖、继发肿瘤、致畸。
抗癌药物的常见毒副反应
近期反应
远期反应
局部反应
全身反应
化疗毒副反应
Mucositis
Alopecia
Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity
Adapted from World Health Organization, 1980.
PR
Partial remission
Treatment
Decrease of the multiple of two tumor diameters by at least 50%
Adapted from World Health Organization, 1980.
肿瘤之 －放疗
放疗与手术一样属于局部治疗，常用与手术 难以达到的部位或者术后可能带来严重功能 障碍的部位如头颈部、纵隔、脊柱、盆腔等 放疗包括根治性放疗和姑息性放疗 放疗可以分为普通放疗和精确放疗如三、四 维适形放疗、各种“放射刀” 前置放疗和后置放疗 手术插置、介入放射粒子、分子免疫放疗
肿瘤内科之 －分子靶向药物治疗
分子靶向药物的定义、分类
参与肿瘤细胞生长、发育和生存过程的关键分 子，作用于这些关键分子的药物。在杀死癌细 胞的同时极少杀伤正常细胞，很少作用于正常 细胞，所以毒性反应轻微。 关键分子包括： 信号传导通路中的特定酶 生长因子受体 增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点 包括单克隆抗体、小分子化合物等。
RNA
5Fu、FT207、UFT、5’-DFUR、卡培他滨 抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶 MTX 抑制二氢叶酸还原酶 烷化剂、MMC、DDP、BCNU、CCNU 与DNA交叉联结，破坏DNA 喜树碱类、鬼臼毒素类 抑制拓扑异构酶
DNA
蛋白质
细胞分裂
细胞动力学
ONCOLOGY
Principles of chemotherapy Action sites of cytotoxic agents
PD
Disease progression
Treatment
Increase of the multiple of two tumor diameters by at least 25%
Adapted from World Health Organization, 1980.
肿瘤内科之 －化疗药物

肿瘤内科－药物治疗

化疗（辅助用药如升白细胞的G－CSF、 EPO、TPO和止吐药物如格拉司琼、雷莫 司琼、托烷司琼）、内分泌治疗

生物免疫治疗：IFN、IL-2、肿瘤疫苗 （HPV预放宫颈癌） 分子靶向药物治疗

肿瘤之 －化疗
化疗：全身化疗和局部化疗 全身化疗包括： 根治性化疗－白血病、淋巴瘤、精原细胞瘤 辅助化疗：术前新辅助、术后辅助 姑息性化疗：肠癌、乳腺癌、肺癌 局部化疗： 浆膜腔内灌注化疗：胸腔、腹腔、心包 血管内介入化疗：支气管动脉、肝动脉、颈内外动 脉、髂内外动脉 外用、外敷
埃罗替尼，Erlotinib，Tarceva 多吉美：索拉非尼，Sorafenib
生产厂商、上市时间及地点




美罗华 Genentech, Nov 26,1997，美国 赫塞汀 Genentech, Sep 25,1998，美国 格列卫 Novartis， May 10,2001，美国 易瑞沙 AstraZeneca，Jul 16,2002，日本，May 5, 2003，美国 Velcade Millennium Pharmaceuticals May 13, 2003，美国 IMC-C225 ImClone Systems，Feb 12,2004，美国 Avastin Genentech，Feb 26,2004，美国 Tarceva OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004，美国
5.无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复 发转移的病人
6.姑息性治疗
体质状况评分

KPS评分系统：0～100分 ECOG评分系统：0～5分

化疗禁忌症 1.明显衰竭或恶液质 2.骨髓储备功能低下 3.心血管、肝肾功能损害者 4.严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者
5.胃肠道梗阻者
几个问题
肿瘤治疗，准备好了吗？ 肿瘤综合治疗？内容？？ 化疗？分类？机制？副作用？ 分子靶向治疗：靶点？原理？优势？

分子靶向药物治疗 －之前
肿瘤的治疗模式－综合治疗
手术 放疗 化疗 生物免疫治疗 靶向药物治疗 综合治疗定义：根据循证医学数据，结合患 者及肿瘤的世纪情况，科学、有序、合理地 安排现有的治疗手段，达到提高治愈和改善 QOL的目的。
局部化疗 将抗癌药物直接注入胸、腹、心包等体腔，脊髓及膀胱腔内 目的：提高局部药物浓度，增强抗癌药对肿瘤的杀灭 胸腔内化疗 腹腔化疗 心包腔内化疗 鞘内化疗 膀胱内灌注化疗 血管介入化疗
化疗适应症 1.对化疗敏感的全身性恶性肿瘤 2.化疗是综合治疗的重要组成部分 3.在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率 4.辅助化疗、新辅助化疗
A---------------T G------------C T----------A G------C T G------C C---------G T------------A A--------------T C--------------G G-------------C T----------A C-------G T A------T G----------C T-------------A

分子靶向药物与传统化疗药物比较
传统化疗药物
选择特异 性 治疗效果 不良反应 差 差别很大 消化道与造血系
分子靶向药物
强 疗效明显 少有，但有独特反 应
通用名与商品名
利妥昔单抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美罗华
曲妥珠单抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀
目前采用RECIST标准：单经测量缩小30％；20％增大
CR
Complete remission
Primary Tumor Nodes Metastases
Treatment
Disappearance of all clinical, radiologic and biologic signs of tumor
Nausea/vomiting Diarrhea
Local reaction Renal failure Myelosuppression Phlebitis
Cystitis
Sterility Myalgia Neuropathy
肿瘤内科（化疗）之 －辅助用药
化疗的辅助用药 止吐药物如格拉司琼、雷莫司琼、托烷 司琼、胃复安、地塞米松及非那根、安 定等 升血细胞的药物如升白细胞的G／M－ CSF、EPO、TPO 骨吸收抑制剂：
实体瘤疗效标准（WHO） CR：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续4周以上 PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%以上， 无其他新病灶出现，疗效持续4周以上 SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50%， 或增大不超过25%，无其他新病灶出现，疗效持续4周 以上 PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25%， 或出现新病灶
辅助化疗adjuvant chemotherapy 恶性肿瘤在局部有效治疗（手术或放疗）后所给予的化疗 目的：杀灭微小转移病灶 原则：术后2-4周内开始 术后复发的可能性大 术后有残留，化疗有效率50% 需给予多疗程治疗
新辅助化疗neoajuvant chemotherapy 局限性肿瘤手术或放疗前所给予的化疗 目的：1.使局部肿瘤退缩，缩小手术或放疗的范围，减少 手术或放疗的损伤。 2.清除或抑制可能存在的微小转移病灶.
Antibiotics Antimetabolites
S (2-6h)
G2 (2-32h) M (0.5-2h)
Vinca alkaloids
Mitotic inhibitors Taxoids
Alkylating agents
Cell cycle level
wenku.baidu.com
G1 (2-h) G0
肿瘤内科（化疗）之 －辅助用药
20000
Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919
双磷酸盐药物的结构与分类 OH R1 OH O= P – C – P =O OH R2 OH
EPO的作用机制
TPO的作用机制
双磷酸盐药物／骨吸收抑制剂
双磷酸盐
国内上市时间
目前代表
抗骨吸收能力1
第一代 依替膦酸钠
第二代 氯屈膦酸盐 帕米膦酸钠 第三代 伊班膦酸盐
1996年
1988年 1996年 2001年
邦得林
骨膦 阿可达 博宁 艾本
1
10 100 10000
唑来膦酸
2004年
择泰／天晴 依泰


肿瘤化疗的发展
1946年 五十年代
六、七十年代
八、九十年代
21世纪前后
Gilman HN2治疗淋巴瘤／不光彩历史 CTX、 5Fu MTX治疗绒癌 ADM、DDP 细胞动力学和抗癌药药代动力学 耐药机制研究 生物反应调节剂 免疫治疗 造血因子 单克隆抗体 紫杉类／喜树碱类／力比泰／S1
DNA的双螺旋结构
甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列卫 吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙

硼替唑米／Bortezomib，Velcade／万珂
西妥昔单抗，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225
贝伐单抗，Bevacizumab， Avastin
肿瘤内科之 －内分泌治疗
乳腺癌：雌激素、孕激素 前列腺癌：雄激素 甲状腺癌：T3、T4 其它：增进食欲、促进合成／同化作用、 改善体质／去除恶液质

雌激素作用－理解三苯氧胺的作用机制
肿瘤之 －生物免疫治疗
生物免疫治疗：该领域尚不成熟，集中在临床 前的基础研究 IFN、IL系列、胸腺肽 细菌真菌的提取物质如胞壁佳、卡介苗、金 葡素、绿慕安等 LAK、CTIL、DC 肿瘤疫苗：预防宫颈癌的HPV疫苗

肿瘤治疗前的工作－七定
定性：肿瘤的良恶性 定型：癌（鳞癌／腺癌／小细胞癌／类癌）、淋巴
瘤（近30个类型）、白血病、XX瘤 定位：解剖 定期：TNM分期 定病／并：合并疾病、并发症 定人：家人、经济、医师、护士、保障人员 定物：药物、设备、后勤保障
肿瘤之 －手术治疗
手术的种类分为（根据手术的目的）：根治性手术 和姑息性手术 根治性手术：R0、R1、R2 切除范围：肿瘤原发灶、侵犯的邻近组织、局部转 移淋巴结、和可能手术根治的转移病变。 举例：乳腺癌、肺癌等的根治性手术 姑息性手术：减瘤和减症手术 减瘤手术：卵巢癌：最大可能 切除肿瘤，最好达到 残留小于1～2cm。 减症手术：胃癌、肠癌等
化疗药物：影响细胞的新陈代谢和遗传物质 直接作用DNA结构：烷化剂如CTX、抗生素如 阿霉素、顺铂类、TOPOI、II抑制剂 影响DNA的合成（抗代谢类）：嘧啶类（氟尿 嘧啶）、嘌呤类（血液科药物）、叶酸还原酶 抑制剂（MTX、力比泰）、DNA多聚酶抑制 剂（阿糖胞苷） 影响蛋白质合成进一步影响细胞生存：门冬酰 胺酶、有丝分裂抑制剂如VCR、Taxane等
不同化学结构与增强抗骨吸收能力的关系：
1、R1、R2都是氯原子 eg:第一代：氯屈磷酸盐
2、R1是羟基、R2是氨基 eg:第二代：帕米磷酸盐 3、R1是羟基、R2含N原子、饱和烃 eg:第三代：伊班膦酸盐 4、R1是羟基、R2侧链上引入含氮咪唑环,抗骨吸收能力达到极 致 eg:第三代：唑来膦酸（天晴依泰）