曲妥珠单抗不是必用?

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HR = 1.18; 95% CI, 0.94 to 1.49; stratified log-rank, P = .085; stratified Wilcoxon, P = .047
Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005
HER2/neu基因分析
总结
对于HER2/TOP2A过表达患者,CEF显著优于CMF,而 对于无HER2/TOP2A过表达患者,两者无显著差异。
BCIRG 006: 研究设计
HER2阳性
淋巴结阳性 or 高风险
淋巴结阴性 EBC
N=3222
按淋巴结及激素受体状态分层
AC→T AC→TH TCH
→ 4 x AC
4xT
→ 4 x AC
第二次中期有效性分析 462 DFS 事件后 (36 月)2
第三次中期有效性分析 656 DFS 事件后 (65 月)3
1. Slamon D, et al. 2005; 2. Slamon D, et al. 2006; 3. Slamon D, et al. 2011
含蒽环组有TOP2A扩增的患者加或不加H疗效相当
1.22
1.42
(202)
(200)
TOP2A gene ratio
1.56 (201)
1.81 (200)
TOP2A
1.97 (185)
Anthracycline Efficacy by TOP2A gene Status (CEF vs. CMF in MA.5)
Disease Free Survival
4xT
6xT+C
1年的曲妥珠单抗
AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4
1年的曲妥珠单抗
T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6,当联合卡铂)
C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6
H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂, 然后 2 mg/kg qw), 随后6 mg/kg q3w,作为单药治疗至满12个月的治疗
Adjusted for age, node status, ER status, surgical procedure, tumor size, HER2 status
Test for interaction: p=0.09 for DFS; p=0.041 for OS
O’Weiley, et al for NCIC ASCO 2006
C 100 mg/m2 口服 第1–14天 M 40 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 600 mg/m2 静注 第1、8天
*预防性应用抗生素
Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005
10年 Overall Survival
论点:HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗不是必用
HER2阳性乳腺癌的治疗
化疗 其它靶向治疗药物
HER2阳性乳腺癌的治疗
化疗 其它靶向治疗药物
NCIC CTG MA-5 研究
研究人群 (n = 710)



C 75 mg/m2 口服 第1–14天 E 60 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 500 mg/m2 静注 第1、8天
疗程
Slamon D, et al. 2011
BCIRG 006:研究终点及其分析
主要 – DFS • 局部/区域/远处复发 • 第二原发侵袭性肿瘤 • 由于任何原因死亡
次要 – OS – 安全性 – 病理学和分子标志物用于预测有效 性
第一次中期有效性分析, 322 DFS 事件后 (23 月)1
Difference in 10-year DFS
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
TOP2A基因分析
P=0.0422
Favours CEF
Favours CMF
0.86 (212)
1.06 (201)
Gunnarsdottir K. et al. for DBCG. SABCS 2006
800
平均肿瘤负荷(mm3)
600
400
200
0
0 (IP) (2 x 起始剂量)
(IV) (单次剂量)
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 时间 (天)
* K-PL4乳腺癌细胞
Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008; 68(22):9280-9290.
对于HER2过表达患者,CEF组的RFS 和OS显著优于CMF组
Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11
HER2/neu基因分析
无HER2过表达患者,CEF组的RFS和 OS与CMF组无显著差异
Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11
HER2阳性乳腺癌的治疗
化疗 其它靶向治疗药物:T-DM1、帕妥珠单抗
Байду номын сангаас T-DM1-作用机制
T-DM1保留了曲妥珠单抗所有的作用机制
T-DM1和HER2结合的亲和力与曲妥珠单抗相当 抗信号传导活性
– 阻止HER2细胞外区域的脱落 – 下调PI3激酶信号传导 Fc受体结合的参与 – 抗体依赖型细胞调节的细胞毒作用 (ADCC)
Junttila TT, et al. Br Cancer Res 2011; 128(2):347-356.
临床前研究显示,对于乳腺癌细胞:
T-DM1的效能强于曲妥珠单抗 (体内*)
1,200 1,000
空白 曲妥珠单抗 (15 mg/kg)
T-DM1 (15 mg/kg, 750 µg/m2 DM1)
Overal Survival
TOP2A gene HR+ 95% CI P-value HR+ 95% CI P-value
Amplified/
0.42 0.21-0.83
Detected
0.01 0.38 0.18-0.80 0.01
Normal 0.93 0.68-1.25 0.56 1.10 0.77-1.56 0.60
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