混悬剂和乳剂

絮凝剂与反絮凝剂
絮凝剂
反絮凝剂
絮凝剂与反絮凝剂
混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线
絮凝剂与反絮凝剂
• 絮凝与反絮凝
通过加入电解质改 变电位
T + H
第二极小(絮凝)
-
第一极小(聚沉)
势 垒
絮凝剂与反絮凝剂的性质
• 制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处 于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。 • 同一种电解质因用量不同，在混悬剂中可以 作絮凝剂，也可以作反絮凝剂。 • 常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼 酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及 氯化物(AlCl3)等。 • 絮凝剂或反絮凝剂的使用有时较复杂，其种 类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他 附加剂等均对它们的使用有很大的影响，应 在试验的基础上加以选择。
磺胺嘧啶混悬剂
[处 方]
磺胺嘧啶100g 氢氧化钠 16g 枸橼酸钠 50g 枸橼酸 29g 单糖浆 400ml 4%尼泊金乙酯乙醇液 10ml 蒸馏水 适量 共制成1000ml [制 法]
将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中，将氢氧化钠 加适量蒸馏水溶解，将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧 啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶成钠盐溶解， 另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解，过滤，滤 液慢慢加入上述钠盐溶液中，不断搅拌，析出细微磺 胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液，并加 蒸馏水至1000ml，摇匀即得。
分散相的浓度和温度
分散相浓度
稳定性降低
温度改变溶解度、沉降速度、絮凝速度
混悬剂特有附加剂
1、助悬剂 2、絮凝剂和反絮凝剂
3、pH调节剂
4、润湿剂 表面活性剂类 溶剂类
混悬剂特有附加剂-表面活性剂作用
聚集 降低表 面积
直接放置
机械力
表面 活性剂
混悬剂稳定剂总结
混悬剂 沉降
介质粘度 介质密度
加入适量的絮凝剂使成絮凝混悬液
在絮凝混悬液再加入助悬剂
混悬剂制备
2、制备方法
分散法：
将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂要求的 微粒，分散于分散介质中制成混悬剂的方法 凝聚法 通过物理或化学过程，使分子或离子状态 的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂
混悬剂的制备－分散法 • 分散法：直接粉碎成微粒再分散到分散介质中
③ 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，也可加入 矫味剂；
④ 外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性，减 少刺激性； ⑤ 静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向 性。
乳剂的组成+种类
• 乳剂的组成:
水相 乳剂 + 油相 • 乳剂的种类 水包油乳剂(O/W) 油包水乳剂(W/O)
复合型
乳化剂的种类 乳化剂的性质 相体积比(φ)
复方硫磺洗剂
[处 方] 沉降硫磺 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 甘油 100ml 羧甲基纤维素钠 5g 蒸馏水适量 共制成 1000ml [制 法] 取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊 状；另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中， 在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量Fra Baidu bibliotek 中，慢慢加入硫酸锌溶液（溶于200ml蒸馏水 中），搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸 馏水至全量，搅匀，即得。
不稳定性
表面自由能 界面张力
聚结
双电层 电位 保护膜 (亲水胶体膜、 水化膜、 双电层等)
助悬剂
湿润剂
絮凝剂 反絮凝剂
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混悬剂制备
1、混悬剂的制备原则：
首先将药物微粒润湿，然后将其在介质中 分散均匀；采取下列三条之一防止微粒沉降 结块。
对于含有大量亲水性药物或含疏水性药物的 混悬液体，应加入助悬剂
（二）沉降体积比测定
• 沉降体积比(sedimentation ratio)是指 沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之 比
• 测定方法：除另有规定外，用具塞量筒 量盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟， 记下混悬物的开始高度H0，静置3小时， 记下混悬物的最终高度H，沉降体积比用 F表示。
沉降体积比
种 类： • 低分子助悬剂：甘油、糖浆 • 高分子助悬剂：天然(阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶)、合 成半合成(纤维素类)、硅皂土、触变胶（单硬脂酸铝）
微粒的成长与晶型转变
1、微粒的成长
条件：微粒大小不均匀 小微粒 更小 ? 大微粒 更大 ? 2、晶型转变
快速转换
稳定性下降
稳定型
亚稳定型
缓慢转换
无定型
药物
粉碎
小量：乳钵 大量：乳匀 机、胶体磨
粗粉
研磨
适宜分散度
操作注意： １、质重、硬度大的药物： “水飞法” 2、疏水性大药物： 加润湿剂 液体 （ 乙醇、甘油、聚山梨酯类、聚氧乙
烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷 液体 脂类、泊洛沙姆）
全量
混悬剂
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凝聚法
物理凝聚法：
将分子或离子分散状态的药物溶液，用 物理方法(如调节溶剂极性)使其凝聚成适宜大 小的药物微粒 化学凝聚法： 两种或两种以上的药物分子通过化学反应 生成难溶性的药物微粒
荷电越多,越稳定
疏水药物受电解质影响更强
微粒的沉降
Stokes定律:
微粒半径 微粒密度
沉降速度
2r ( 1 2 ) g V 9
2
介质密度 高分子 助悬剂 介质粘度
助 悬 剂
概 念： 增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或者增加微粒 亲水性的附加剂 作 用： • 增加介质的粘度 • 改变介质的密度 • 形成机械性或电性保护膜 • 通过触变胶防止粒子聚沉
• 乳浊液：由两种不相混溶液体组分组成， 其中一组份以多分子聚集体的形式(小液滴) 分散在另一组份中，并且分散质点在100nm 以上的非均相分散体系
分散 非均相
+
乳剂
均相
一种
另一种
（溶液）
乳剂分散系统性质
–液体微粒分散体系(非均相，分散相－小液滴)
–热力学不稳定系统(有相界面)
–动力学不稳定系统(无布朗运动)
五、混悬剂的质量评定
（一）微粒大小测定 （二）沉降体积比测定 （三）絮凝度测定 （四）重新分散实验
（一）微粒大小测定
• 混悬剂中微粒大小及其分布不仅关系到混悬 剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效 和生物利用度，所以测定混悬剂中微粒大小 及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。
• 隔一定时间测定粒子大小以分析粒径及粒度 分布的变化，可大概预测混悬剂的稳定性。 • 常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜 法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫 反射法等。
絮凝与反絮凝
絮 凝：
在分散系中加入电解质(絮凝剂)，使电位降
低(20-25mV)，微粒聚成絮状的疏松结构，振摇
可分散均匀 反絮凝： 在分散系中加入电解质(反絮凝剂)，使电位 升高(50-66mV)，可阻碍微粒间的聚集
絮凝剂与反絮凝剂
絮凝剂 向混悬剂中加入适量的无机电解质，使混 悬剂微粒的电位降低至一定程度（控制在 20-25mV）使混悬剂产生絮凝，加入的电解 质称为絮凝剂 反絮凝剂 加入电解质使ζ-电位增加，防止发生絮 凝，起这种作用的电解质称为反絮凝剂
混
悬
剂
混 悬 液 ：
难溶性小分子固体化合物以多分子聚集体的形 式(微粒状态)分散在液体分散介质中，并且分 散质点大小在100nm以上的非均相分散体系
分散系统性质
–微粒分散体系(非均相，分散相－固体多分子 聚集体) –热力学不稳定系统(有相界面)
–动力学不稳定系统(无布朗运动)
–质点大小(一般500nm10m)
（三）絮凝度测定
• 絮凝度是评价混悬剂絮凝程度的重要参数。其定义 为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝混悬剂沉 降容积比(F∞)的比值。
β = F∞ =
F
V/V0 = V∞/ V0
V V∞
• 式中，F----絮凝混悬剂的沉降容积比； F∞----去絮凝混悬剂沉降容积比。
• β表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，β 值愈大，说明混悬剂絮凝效果好，混悬剂愈稳定。
H F= = H0 V0
• 式中，H0----混悬物的开始高度； H----混悬物的最终高度。 • F 值在0~1之间， F 值愈大，表示沉降物 的高度愈接近混悬剂高度，混悬剂愈稳 定。 • 口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积 比应不低于0.90（０５版药典规定）。
V
沉降曲线
• 将一组混悬剂置相同直径的量器中， 定 时 测 定 沉 降 物 的 高 度 H ， 以 H/H0 对测定时间作图，得沉降曲线. • 曲线的斜率愈大，其沉降速度愈快； 曲线的斜率接近于零，其沉降速度 最小，混悬剂稳定。 • 该方法可用于筛选混悬剂的处方或 评价混悬剂中稳定剂的效果。
1 nm 100 nm
(10-7m)
500 nm 10,000 nm
(10-9m) 真溶液
(溶液)
100,000 nm
(10-4m)
胶体分散体系
(高分子溶液、溶胶)
粗分散体系
(乳浊液、混悬液)
混合物
(分层或沉淀)
3
混悬剂制备目的+条件:
产生速效作用(相对于固体制剂) 难溶性药物、用药剂超过溶解度的可溶性 药物 产生缓释作用(相对于溶液剂)
（四）重新分散试验
• 优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物 应能很快重新分散，这样才能保证服用时 的均匀性和分剂量的准确性。
• 试验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量 筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方 法振摇，使沉降物重新分散。再分散性好 的混悬剂，所需振摇的次数少或振摇时间 短。
乳
剂
乳剂的概念:
乳剂常用乳化剂
天然乳化剂(高分子化合物)－多分子乳化膜 阿拉伯胶、明胶、西黄芪胶、豆磷酯、卵黄等 合成乳化剂(低分子表面活性剂)－单分子乳化膜 阴离子型、阳离子型、两性离子型、非离子型 固体粉末乳化剂－固体微粒乳化膜 SiO2、Mg(OH)2、Al(OH)3等 辅助乳化剂－增加粘度及乳化膜强度 ⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC-Ｎa、海藻酸 钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶 ⑵增加油相粘度的：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘 油酯、硬脂酸、硬脂醇
适当的相比：25%-50%
乳剂的形成过程:分散过程、稳定过程
乳剂形成——界面张力学说
聚集 降低表 面积
直接放置
机械力
表面 活性剂
乳剂形成——乳化膜学说
乳化剂定向、整齐地排列在小液滴的周围形成 乳化剂膜，称为乳化膜 乳化膜作用－－维持乳剂稳定性
乳化膜学说——乳剂类型的微观解释
W
O
防止聚集成块
6
混悬剂物理稳定性影响因素
粒子的荷电及水化 --- ? ?
微粒的沉降--- ? ?
微粒的成长与晶型转变--- ? ?
絮凝与反絮凝--- ? ? 分散相的浓度与温度--- ? ?
微粒的荷电及水化
混 悬 粒 子
本身解离或吸附溶剂电荷
结 论:
电解质
双电层结构及水化膜 混悬剂稳定
荷电和水化膜的存在是稳定 的前提
例题
豆油 (ρ=0.91) 13m1
阿拉伯胶 (细粉)3.1g 蒸馏水 适量
豆油 (ρ=0.91) 13m1
聚山梨酯-80 蒸馏水 3m1 适量
豆油 (ρ=0.91) 45m1 聚山梨酯-80 蒸馏水 3m1 适量
–质点大小(>100nm)
微乳(纳米乳) 亚微乳
1 nm 100 nm
(10-7m)
500 nm 1000 nm
(10-9m)
100,000 nm
(10-4m)
真溶液
(溶液)
胶体分散体系
(高分子溶液、溶胶)
粗分散体系
(乳浊液、混悬液)
混合物
(分层或沉淀)
乳剂的特点
① 乳剂中液滴的分散度很大，有利于药物的吸收和 药效的发挥，提高生物利用度； ② 油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且服用方 便
通过改变分散介质来改变药物的溶解性
毒剧药或剂量小的药物不应该制备成混悬剂
4
混悬剂质量要求:
• 制剂在使用和贮存期间含量不变
• 微粒大小应该满足给药途径 • 粒子的沉降速度要慢,沉降后不应有结块想
象,轻摇后应迅速均匀分散
• 外用混悬剂应容易涂布
5
混悬剂制备的重点:
增加物理稳定性
以延长分层时间
W/O
亲油力
Fb
W
O
W
O
W
O
非乳剂
亲水力
Fa
乳化剂
W
O
O/W
乳化膜学说——乳化膜类型
单分子乳化膜：乳化剂为单分子的表面活 性剂(肥皂、司盘、吐温)
多分子乳化膜：乳化剂为具有“两亲 性”的高分子物质(明胶、阿拉伯胶)
固体微粒乳化膜：乳化剂为具有“两
亲性”的固体微粒(SiO2、Mg(OH)2)
乳化剂（防止油水分层的稳定剂）
不同类型乳剂的鉴别
O/W W/O
外观 CoCl试纸 稀释
乳白色 粉红色 被水稀释
与油颜色近似 不变色 被油稀释
导电性
水性染料 油性染料
导电
外相染色 内相不染色
几乎不导电
内相不染色 外相染色
乳 剂 形 成 条 件
机械力－外力做功 降低界面张力
适宜乳化剂
形成乳化膜,阻止液滴合并