第五章 常见化学致癌物的环境毒理学(短学时)
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第五章 常见化学致癌物的环境毒理学
直接致癌物 间接致癌物：肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化活化 第一节 多环芳烃类
➣ ➣ ➣ ➣
最早认识 数量最多：致癌物中占1/3以上 分布最广 与人类关系密切
引起皮肤癌、肺癌和胃癌 多环芳烃类（稠环芳烃）：由多个苯环缩合而成 的化合物及其衍生物。（ 4～7个苯环） 4～5个苯环：往往致癌 6个苯环：部分致癌 6个以上苯环：致癌可能性较小 苯并(a)芘致癌性最强
致癌作用：二甲基亚硝胺的75倍 二甲胺基偶氮苯（奶油黄）的900倍 剧毒：氰化钾的10倍 肝脏分布最多：其它器官组织的5～15倍 主要诱发肝癌 也可诱发其它肿瘤 出现于受黄曲霉菌污染而霉变的食品
脱烷基
脱烷基
R1CH2—NH—N=O R1CH2—N=N—OH CH3+ 鸟嘌呤烷基化
➣ 亚硝酰胺可以直接致癌
二. 致癌机理 氮芥
CH3 N—CH2CH2Cl ClCH2CH2 CH3 N—CH2C+H2 与生物大分子结合 CH3 N+ ClCH2CH2 CH2 (乙亚胺基阳离子) CH2
பைடு நூலகம்
ClCH2CH2
正碳离子形成速度取决于乙亚胺基阳离子的 形成速度
乙基甲烷磺酸酯
O CH3CH2—O—S—CH3 合 O CH3C+H2 与生物大分子结
反应速度取决于正碳离子和生物大分子之间的反应
碱基烷基化
碱基配对性质发生改变 去嘌呤作用
第五节 黄曲霉毒素
一. 概述
化学结构
一个二呋喃环 一个氧杂萘邻酮
➣ 黄曲霉毒素B1 ：目前已知作用最强的化学致癌物
一. 多环芳烃的来源 生成：有机质高温、缺氧条件下不完全燃烧 800～1200℃、供氧不足的燃烧中产生最多 ➣ 煤焦化工、石油化工 ➣ 汽油、柴油在内燃机中的燃烧 ➣ 煤、木柴在炉膛中的燃烧
➣ 吸烟、熏烤……
二. 致癌性多环芳烃的种类 苯环类 芴及胆蒽类 杂环类 1. 双环芳烃 萘无致癌性 萘的氨基衍生物对膀胱有致癌性
二. 芳香胺的致癌作用 1. 芳香胺的化学结构与致癌活性 （1）氨基位于萘的2位或联苯的对位，致癌性较强 （2）氨基位于萘的1位或联苯的间位，致癌性较弱 （3）氨基的对位或邻位被甲基、甲氧基、氟或氯 取代，致癌性增强 2. 芳香胺的代谢和致癌机理 间接致癌物 羟化酶 代谢活化
（1）2-乙酰氨基芴（2-AAF）
部分经生物转化与 谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 硫酸 结合排泄
三. 多环芳烃在环境中的迁移转化行为及降解作用 1. 多环芳烃在环境中的迁移转化 多环芳烃
大气
工业废水 水体 人体 土壤 植物 动物
2. 多环芳烃在环境中的降解 大气：光氧化作用 水体、土壤：生物、微生物分解
P.128图：
第二节 芳香胺类化合物
芳香胺类化合物：苯及其同系物芳香烃环上的氢原子被 氨基（NH2）取代
一. 芳香胺类化合物的污染来源
原料、化工合成的中间体 有机物燃烧 ➣ 中等毒到低毒：作用于血液 高铁血红蛋白 溶血作用 其它急、慢性中毒 ➣ 有致癌作用：2-萘胺（煤焦油）、联苯胺、2-乙酰氨 基芴、4-氨基联苯等
2-萘胺、联苯胺：膀胱癌，肝癌 2-乙酰氨基芴：肝癌、膀胱癌、乳腺癌 4-氨基联苯：膀胱癌
2. N-亚硝基化合物的致癌机理
智利：硝石 胃癌死亡率居世界首位 河南林县：食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发 大鼠食道癌 江苏启东县：肝癌高发区 采集59份腌菜： 病人家腌菜亚硝胺检出率100% 非病人家腌菜亚硝胺检出率60% 腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌
2. N-亚硝基化合物的致癌机理 亚硝胺类化合物：间接致癌物 R1CH2 N—N=O 羟化酶 R1CH2 N—N=O R2CH2 R2CHOH
1. 化学结构等因素与靶器官 ➣ 化学结构不同，靶器官不同
对称亚硝胺：肝癌，致癌性随烷基碳原子数↗而↘ 不对称亚硝胺：食道癌（含一个甲基）
➣ 给药途径不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺：小鼠经口 肝癌 腹腔注入 血管瘤、肺腺瘤
➣ 剂量不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺： 大鼠长期低剂量 肝癌 一次大剂量 肾癌
（2）湾区理论
湾区环氧化 环氧化物 氧环打开 正碳离子 与嘌呤环的N共价结合 DNA损伤 湾区正碳离子稳定性越高 致癌性越强
2. 多环芳烃类物质的代谢和致癌机理 间接致癌物 吸收途径 皮肤 呼吸道 混合功能氧化酶 多环芳烃 多环芳烃环氧化物 环氧水化酶 多环芳烃二氢二醇衍生物 混合功能氧化酶 多环芳烃二氢二醇环氧化物 正碳离子 与DNA结合
2. 三环芳烃 蒽和菲：没有致癌性
蒽的大部分烷基衍生物没有致癌性 菲的一些烷基衍生物有轻微致癌性 菲的环戊基衍生物常有较强致癌性
3. 四环芳烃
苯并(c)菲：致癌 苯并(a)蒽：引癌作用 （不完全致癌物 ）
溶于
甘油三辛酸
（促癌剂）
40只小鼠中20只发生肉瘤
4. 五环芳烃 苯并(a)芘：特强致癌物 二苯并(a,h)蒽：强致癌物
（2）2-萘胺 2-萘胺 2-氨基-l-萘酚 葡萄糖醛酸 β-葡萄糖醛酸苷酶 2-萘胺葡萄糖醛酸苷 氨基萘酚 膀胱上皮细胞内大分子结合
R1
R2
第三节 N-亚硝基化合物 N—N=O
N-亚硝胺：R1、R2为烷基或芳香基 N-亚硝酰胺：R1为烷基或芳香基 R2为酰胺基 N-亚硝基化合物：300多种 经过试验 100多种（90%有 致癌可能性） 食道癌、肝癌、胃癌、膀胱癌
一. N-亚硝基化合物的来源 橡胶、切削、轧钢、处理胺类的工业 人和动物体内生物合成 食品加工过程中合成
二. N-亚硝基化合物的致癌作用
智利：硝石 胃癌死亡率居世界首位 河南林县：食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发 大鼠食道癌 江苏启东县：肝癌高发区 采集59份腌菜： 病人家腌菜亚硝胺检出率100% 非病人家腌菜亚硝胺检出率60% 腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌
二苯并(a,c)菲：中强致癌物
5. 六环芳烃 部分六环芳烃致癌 二苯并芘常有较强致癌性 6. 七环以上芳烃 研究很少
三. 多环芳烃的致癌作用 1. 结构与致癌活性 （1）K区理论
K区：易与核酸、蛋白质反应 致癌 L区：对致癌反应起拮抗作用的区域 苯并(a)蒽：L区活泼 不致癌 第7、12位被甲基取代，L区不 活泼 致癌
直接致癌物 间接致癌物：肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化活化 第一节 多环芳烃类
➣ ➣ ➣ ➣
最早认识 数量最多：致癌物中占1/3以上 分布最广 与人类关系密切
引起皮肤癌、肺癌和胃癌 多环芳烃类（稠环芳烃）：由多个苯环缩合而成 的化合物及其衍生物。（ 4～7个苯环） 4～5个苯环：往往致癌 6个苯环：部分致癌 6个以上苯环：致癌可能性较小 苯并(a)芘致癌性最强
致癌作用：二甲基亚硝胺的75倍 二甲胺基偶氮苯（奶油黄）的900倍 剧毒：氰化钾的10倍 肝脏分布最多：其它器官组织的5～15倍 主要诱发肝癌 也可诱发其它肿瘤 出现于受黄曲霉菌污染而霉变的食品
脱烷基
脱烷基
R1CH2—NH—N=O R1CH2—N=N—OH CH3+ 鸟嘌呤烷基化
➣ 亚硝酰胺可以直接致癌
二. 致癌机理 氮芥
CH3 N—CH2CH2Cl ClCH2CH2 CH3 N—CH2C+H2 与生物大分子结合 CH3 N+ ClCH2CH2 CH2 (乙亚胺基阳离子) CH2
பைடு நூலகம்
ClCH2CH2
正碳离子形成速度取决于乙亚胺基阳离子的 形成速度
乙基甲烷磺酸酯
O CH3CH2—O—S—CH3 合 O CH3C+H2 与生物大分子结
反应速度取决于正碳离子和生物大分子之间的反应
碱基烷基化
碱基配对性质发生改变 去嘌呤作用
第五节 黄曲霉毒素
一. 概述
化学结构
一个二呋喃环 一个氧杂萘邻酮
➣ 黄曲霉毒素B1 ：目前已知作用最强的化学致癌物
一. 多环芳烃的来源 生成：有机质高温、缺氧条件下不完全燃烧 800～1200℃、供氧不足的燃烧中产生最多 ➣ 煤焦化工、石油化工 ➣ 汽油、柴油在内燃机中的燃烧 ➣ 煤、木柴在炉膛中的燃烧
➣ 吸烟、熏烤……
二. 致癌性多环芳烃的种类 苯环类 芴及胆蒽类 杂环类 1. 双环芳烃 萘无致癌性 萘的氨基衍生物对膀胱有致癌性
二. 芳香胺的致癌作用 1. 芳香胺的化学结构与致癌活性 （1）氨基位于萘的2位或联苯的对位，致癌性较强 （2）氨基位于萘的1位或联苯的间位，致癌性较弱 （3）氨基的对位或邻位被甲基、甲氧基、氟或氯 取代，致癌性增强 2. 芳香胺的代谢和致癌机理 间接致癌物 羟化酶 代谢活化
（1）2-乙酰氨基芴（2-AAF）
部分经生物转化与 谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 硫酸 结合排泄
三. 多环芳烃在环境中的迁移转化行为及降解作用 1. 多环芳烃在环境中的迁移转化 多环芳烃
大气
工业废水 水体 人体 土壤 植物 动物
2. 多环芳烃在环境中的降解 大气：光氧化作用 水体、土壤：生物、微生物分解
P.128图：
第二节 芳香胺类化合物
芳香胺类化合物：苯及其同系物芳香烃环上的氢原子被 氨基（NH2）取代
一. 芳香胺类化合物的污染来源
原料、化工合成的中间体 有机物燃烧 ➣ 中等毒到低毒：作用于血液 高铁血红蛋白 溶血作用 其它急、慢性中毒 ➣ 有致癌作用：2-萘胺（煤焦油）、联苯胺、2-乙酰氨 基芴、4-氨基联苯等
2-萘胺、联苯胺：膀胱癌，肝癌 2-乙酰氨基芴：肝癌、膀胱癌、乳腺癌 4-氨基联苯：膀胱癌
2. N-亚硝基化合物的致癌机理
智利：硝石 胃癌死亡率居世界首位 河南林县：食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发 大鼠食道癌 江苏启东县：肝癌高发区 采集59份腌菜： 病人家腌菜亚硝胺检出率100% 非病人家腌菜亚硝胺检出率60% 腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌
2. N-亚硝基化合物的致癌机理 亚硝胺类化合物：间接致癌物 R1CH2 N—N=O 羟化酶 R1CH2 N—N=O R2CH2 R2CHOH
1. 化学结构等因素与靶器官 ➣ 化学结构不同，靶器官不同
对称亚硝胺：肝癌，致癌性随烷基碳原子数↗而↘ 不对称亚硝胺：食道癌（含一个甲基）
➣ 给药途径不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺：小鼠经口 肝癌 腹腔注入 血管瘤、肺腺瘤
➣ 剂量不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺： 大鼠长期低剂量 肝癌 一次大剂量 肾癌
（2）湾区理论
湾区环氧化 环氧化物 氧环打开 正碳离子 与嘌呤环的N共价结合 DNA损伤 湾区正碳离子稳定性越高 致癌性越强
2. 多环芳烃类物质的代谢和致癌机理 间接致癌物 吸收途径 皮肤 呼吸道 混合功能氧化酶 多环芳烃 多环芳烃环氧化物 环氧水化酶 多环芳烃二氢二醇衍生物 混合功能氧化酶 多环芳烃二氢二醇环氧化物 正碳离子 与DNA结合
2. 三环芳烃 蒽和菲：没有致癌性
蒽的大部分烷基衍生物没有致癌性 菲的一些烷基衍生物有轻微致癌性 菲的环戊基衍生物常有较强致癌性
3. 四环芳烃
苯并(c)菲：致癌 苯并(a)蒽：引癌作用 （不完全致癌物 ）
溶于
甘油三辛酸
（促癌剂）
40只小鼠中20只发生肉瘤
4. 五环芳烃 苯并(a)芘：特强致癌物 二苯并(a,h)蒽：强致癌物
（2）2-萘胺 2-萘胺 2-氨基-l-萘酚 葡萄糖醛酸 β-葡萄糖醛酸苷酶 2-萘胺葡萄糖醛酸苷 氨基萘酚 膀胱上皮细胞内大分子结合
R1
R2
第三节 N-亚硝基化合物 N—N=O
N-亚硝胺：R1、R2为烷基或芳香基 N-亚硝酰胺：R1为烷基或芳香基 R2为酰胺基 N-亚硝基化合物：300多种 经过试验 100多种（90%有 致癌可能性） 食道癌、肝癌、胃癌、膀胱癌
一. N-亚硝基化合物的来源 橡胶、切削、轧钢、处理胺类的工业 人和动物体内生物合成 食品加工过程中合成
二. N-亚硝基化合物的致癌作用
智利：硝石 胃癌死亡率居世界首位 河南林县：食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发 大鼠食道癌 江苏启东县：肝癌高发区 采集59份腌菜： 病人家腌菜亚硝胺检出率100% 非病人家腌菜亚硝胺检出率60% 腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌
二苯并(a,c)菲：中强致癌物
5. 六环芳烃 部分六环芳烃致癌 二苯并芘常有较强致癌性 6. 七环以上芳烃 研究很少
三. 多环芳烃的致癌作用 1. 结构与致癌活性 （1）K区理论
K区：易与核酸、蛋白质反应 致癌 L区：对致癌反应起拮抗作用的区域 苯并(a)蒽：L区活泼 不致癌 第7、12位被甲基取代，L区不 活泼 致癌