第五章 常见化学致癌物的环境毒理学(短学时)
2019年-环境毒理学(董国日)05-2 致癌试验和致畸试验00-PPT精选文档-PPT精选文档
3、染毒途径 尽可能模拟人体可能的暴露途径，主要途径有经
口、经皮和吸入三种，应根据受试物的理化性质和 接触方式选择确定。
4、试验期限 一般情况下，试验期限小鼠和仓鼠应为18个月，
大鼠为24个月；然而对于某些生命期较长或自发肿 瘤率低的动物品系，小鼠和仓鼠可持续24个月，大 鼠可持续30个月。
第五节 环境化学物的致癌作用 及其评价
一、环境致癌与化学致癌
癌症的发生80－90％由环境因素引起，包括物理因素、生 物因素和化学因素。其中主要是化学因素。在环境因素引起 的肿瘤中，80％以上由化学因素引起。
化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常 细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的化 学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。在此，“癌” 的含义包括上皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变(肉瘤)及 良性肿瘤。
2、剂量设置 致癌试验一般设三个试验组。
高剂量组：最大耐受剂量(MTD)是由90天毒性试验来确定的 ，此剂量应使动物体重减轻不超过对照组的10％，并且不引 起死亡及导致缩短寿命的中毒症状或病理损伤。 低剂量组：一般不低于高剂量的10％。应不影响动物的正常 生长、发育和寿命，即不产生任何毒性效应。 中剂量组：介于高、低剂量之间，如有可能按受试物的毒物 动力学性质来确定。 对照组除不给受试物外，其他条件均与试验组相同。
灵敏性指受试物在致突变试验中的阳性比例。 特异性指受试物在致突变试验中的阴性比例。
美国环境保护局(EPA)遗传毒理学计划(GeneTox)及美国国立环境 卫生研究所(NIEHS)国家毒理学规划(NTP)对几个常用致突变试验 灵敏性及特异性的分析结果。
环境毒理学教学大纲
环境毒理学教学大纲01.教学单位名称：环境与资源学院02.课程代码：64106503.课程名称：环境毒理学B04.课程英文名称：Environmental Toxicology05.课程类别：专业教育06.课程性质：选修07.课程学时：30学时08.课程学分：209.授课对象：环境科学专业本科生.开课学期：4学期（春季）10.选用教材：孔志明主编：环境毒理学，南京：南京大学出版社，2012年8月第5版12.主要参考书：李建政主编：环境毒理学，化学工业出版社，2010年5月第二版孟紫强主编：环境毒理学基础，高等教育出版社，2003年12月第一版赖特和韦尔伯恩编著，朱琳主译：环境毒理学，高等教育出版社，2007年1月第一版.大纲执笔人：13.课程中文简介：环境毒理学是运用医学，生物学，化学和物理学等多学科的理论与方法，研究各种不同因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。
它是研究和理解环境与健康，环境与生态平衡，环境与生物多样性等重要问题的工具和手段。
学习和掌握环境毒理学的基本理论和方法，对于认识环境问题的实质并寻求解决环境问题的途径势必不可少的。
14.课程英文简介：Environmental toxicology is an emerging discipline that investigates the adverse effects of various environmental factors, especially chemical pollutants to organisms using an array of principles and methods from multiple disciplines including medical sciences, biological sciences, chemistry and physics. Environmental toxicology is a major tool for understanding the relationships between environment and health, ecological balance and biodiversity. Through studying the environmental toxicology, students should master the principles and methods widely applied in this field. The knowledge obtained in the class should be of great value for the students toward a better understanding of the essentials of environmental issues, and it is also of great helpful for the students toward finding solutions to the environmental problems.15.课程包含的教学任务、晟学要求和教学目的（1）教学任务第一章绪论（1学时）第一节环境毒理学的产生及其在环境科学中的地位第二节环境毒理学的研究对象、主要任务第三节环境毒理学的研究方法及其实际应用第四节环境毒理学的开展趋势及研究热点第二章污染物在环境中的迁移和转化（2学时）第一节概述第二节环境污染物的迁移第三节环境污染物的转化第三章环境污染物在体内的生物转运和生物转化（4学时）第一节污染物的吸收、分布与排泄第二节污染物的生物转化第三节污染物代谢动力学第四章环境污染物的毒作用及其影响因素（4学时）第一节环境污染物的毒作用第二节毒作用的分子机理第三节影响毒作用的因素第五章环境毒理学常用实脸方法（3学时）第一节急性毒性实脸第二节蓄积毒性实脸第三节亚慢性和慢性毒性实验第四节致突变试验第五节致畸试验第六节致癌试验第六章化学物质的毒理学安全性评价程序（1学时）第一节毒理学安全性评价程序的内容第二节不同阶段安全性评价的毒理学工程第三节安全性评价中需要注意的问题第四节现有的化学物安全性毒理学评价程序第五节毒理学安全性评价任务面临的挑战第七章常见化学致癌物的环境毒理学（2学时）第一节多环芳屋类第二节芳香胺类化合物第三节N-亚硝基化合物第四节烧化剂第五节黄曲霉毒素第八章金属的环境毒理学（2学时）第一节汞第二节镉第三节铅第四节格第九章农药的环境毒理学（2学时）第一节有机氯农药第二节有机磷农药第三节氨基甲酸酯类农药第四节拟除虫菊酯类农药第十章内分泌干扰物的环境毒理学（2学时）第一节内分泌干扰物的分类、特点及来源第二节内分泌干扰物对人体健康及野生生物的危害第三节内分泌干扰物的毒作用机制第四节内分泌干扰物筛检方法第十一章有害物理因素的环境毒理学（2学时）第一节环境噪声污染第二节放射性污染第三节电磁辐射污染第十二章大气污染的环境毒理学（1学时）飘尘二氧化碳一氧化碳氮氧化物第十三章土壤污染的环境毒理学（2学时）土塘污染的来源污染物在土壤中的迁移，转化和残留土壤污染对人体健康的危害土壤污染的生态学诊断第十四章水污染的环境毒理学（2学时）水体污染的来源及其特点水体污染的自净和污染物的转归水体污染对生生生物的影响水体污染对人群健康的危害水体中有机物魂晶安全评价⑵教学要求第一章了解环境毒理学的研究内容，开展趋势和研究热点等。
常见化学致癌物的环境毒理学
原癌基因及抑癌基因
➢ 原癌基因
對細胞的生長和分化均起著重要的作用。當受 到外界致癌因素的反復作用後，原癌基因就被 啟動成為活性形式的癌基因引起細胞癌變。
➢ 抑癌基因
人類細胞中有一類轉化基因。在胚胎發育過程 中，這類轉化基因活性漸漸被抑制基因抑制， 使細胞處於正常狀態，若抑制基因失活而喪失 功能，就可使細胞癌變
多環芳烴在環境中的迴圈
苯並（a）芘可能的致癌機理
芳香胺類化合物
芳香胺類化合物
芳香胺致癌過程
N-亞硝基化合物
N-亞硝基化合物的可能致癌機 理
小鼠胃癌
黃麯黴毒素
幾種黃麯黴毒素的化學結構
黃麯黴毒素活化及與堿基作用示意圖
烷化劑
化學致癌作用的特點
➢ 絕大多數化學致癌物都需經過體內代謝活化才呈現致
是指引發細胞群進一步的表型改變，包括惡 性前型轉變為惡性型細胞等變化過程
DNA結構發生可能產生三種後果
➢ 細胞以切除修復等方式糾正這種改變，DNA 受損傷的細胞恢復成為正常細胞
➢ 由於DNA受損傷嚴重，細胞好的修復機制不能 恢復所造成的損傷，細胞死亡
➢ 細胞採取了不正常的修復方式，即以易錯誤性 修復方式來修復受損傷的DNA，成為 DNA已 突變而表現型仍正常的細胞潛伏下來，這些細 胞叫做癌前細胞，至此，體細胞完成了癌變過 程的第一步，也就是化學致癌好的引發階段， 或者叫起動階段
癌性
➢ 化學致癌作用除有種屬、品系、性別、年齡差異外， 還表現出明顯的組織易感性和臟器特異性
➢ 化學致癌物的生物學效應持久，即使停止接觸仍可能 出現腫瘤，而且從接觸致癌物到發生腫瘤的潛伏期較 長
➢ 致癌作用潛伏期相對較長，發生率亦較低、難於確定 其閾劑量或安全無害的最大無作用劑量
10环境毒理学考试资料(精简版)
1、环境毒理学：是利用毒理学的方法研究环境，特别是空气、水体、土壤中已经存在或者即将进入的有害化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。
2、生物浓缩：生物体从环境中蓄积某种污染物，使这种污染物在生物体内的浓度超过在环境中的浓度的现象。
（生物浓缩系数（BCF）=生物体内该种污染物的浓度/环境中该种污染的浓度）3、生物积累：生物个体随着其生长发育的各个阶段从环境中蓄积某种污染物，使其浓缩系数不断增大的现象。
（生物积累系数（BAF）=生长发育前阶段污染物的浓度/生长发育后阶段污染的浓度）4、生物放大：在生态系统的同一食物链上，某种污染物在生物体内的浓度随着营养级数的提高而逐步增大的现象。
（生物放大系数（BMF）=高营养级生物体内污染物的浓度/低营养级生物体内污染物的浓度）5、肝肠循环：由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肝肠循环，使其从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长6、毒物代谢动力学：用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等随时间而发生的量变动态规律，即研究毒物代谢的量变的经时过程，目的在于了解毒物在体内消长的规律，从而对毒物安全性评价提出科学依据。
7、室：将机体视为一个系统，按动力学的特点分为若干部分，每个部分称为室。
当毒物在体内的运转速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将其视为一室模型。
而血流量少，穿透速度慢，不能立即与血液中的毒物达到平衡的器官认为是周边室。
周边室可有一个或多个，故可将机体视为二室或多室模型。
8、生物半减期：（简称T1//2）一种毒物在体内的含量减少一半所需要的时间。
（一般指血浆半减期，即血浆浓度下降一半所需的时间。
亲水性毒物的生物半减期较短，亲脂性毒物的生物半减期较长。
）9、效应：是指一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。
10、反应：是指一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中所占的比例。
第五章 环境毒理学常用研究方法
图8-1 狗灌胃方法
• 经验方法：给狗、兔等动物灌胃时，可不用扩口器也能顺利将药液 灌入胃内。
• 狗灌胃时，用12号灌胃管，左手抓住狗嘴，右手中指由右嘴角插入， 摸到最后一对臼齿后的天然空隙，胃管由此空隙顺食管方向不断插 入约20cm，可达胃内，将胃管另一端插入水中，如不出气泡，表示 确已进入胃，而没误入气管内，即可灌入。
四、注射染毒法
• 1、皮下注射 • 2、皮内注射 • 3、肌肉注射 • 4、腹腔注射 • 5、静脉注射
• 6、淋巴囊注射 • 7、脊髓腔内 • 8、小脑延髓池 • 9、脑内给药 • 10、关节腔内
注意：要求毒物对局部损害不能太大
• （一）皮下注射
•
注射时以左手拇指和食指提起皮肤，将连有5（1/2）号针头的注射器
主要内容
5.1
研究方法概述
5.2
实验材料
5.3
染毒技术
5.4
研究内容
5.5
毒理学的3R原则
5.1
研究方法概述
• 通用研究方法包括：体外试验 体内试验 流行病学调查
体外试验
❖体外试验法（in vitro test）：以器官、组织、 细胞和生物大分子为试验对象，在离体状态下进 行染毒试验。 ❖可以从器官水平、细胞水平、分子水平上研究.
要制成不同的剂型，水溶液、混悬液、油剂、乳化剂、软 膏、糊剂等。
• 作为溶剂或助剂的物质应满足条件：
1.其本身毒性要小，LD50一般应大于15000ppm 2.不与受检毒物产生增毒或减毒作用 3.不影响毒物的吸收 4.无特殊的应激性或气味
三、生物材料的采集和制备
（一）血液的采集
• 采血方法主要根据实验目的和所需血量以 及动物种类进行选择。
多环芳烃及其它常见化学致癌物
形成高铁血红蛋白。芳香族氨基化合物
01
大多能氧化血红蛋白成为高铁血红蛋白 而失去携氧功能，从而损害中枢神经和
心血管系统。
损害肾脏和膀胱。接触芳香族氨基 化合物早期可发生急性化学性膀胱
炎；急性中毒者还会损害肾脏。
03
02
溶血作用。高浓度时可引起溶血性贫血。
致癌作用。大量流行病学调查证明，一些芳香族氨基化合物具有致癌 作用。已经确定致职业性膀胱癌的有联苯胺、萘胺、4－氨基联苯。 金胺可导致肝癌。
04 03 02 01
人类接触黄曲霉毒素的主要来源是污染的食物，有两 种通过膳食的摄入途径：
由受黄曲霉毒素(主要为B1)污染的植物性食物中摄入 ②经饲料而进入奶或乳制品(包括乳酪、奶粉等)的黄 曲霉毒素(主要为M1)。
动物摄入黄曲霉毒素后，分布在肝脏最多，是其他器 官的5－15倍。肾、脾和肾上腺也有分布。血液中很 少。
三、黄曲霉毒素
剧毒物质，是目前已 知作用最强的化学致 癌物，主要诱发肝癌， 也可引起胃癌、肾癌、 结肠癌等。
黄曲霉毒素是一类具 有致癌作用的霉菌毒 素，其中以黄曲霉毒 素B1致癌作用最强， M1、G1、B2也有 致癌作用。主要可能 出现于受黄曲霉污染 发生霉变的食物中。
对于亚硝酰胺，一般 认为其可直接致癌， 不需要经过MFO的 作用就可生成重氮烷 和自由甲基而引起肿 瘤。
● 稠环型：两个碳原子为两个苯 环共有
● 通常称稠环芳香烃为多环芳烃， 不包括联苯。
（一）多环芳烃的生成
一． 微生物、植物生长过程中产生。 二． 有机质在高温、缺氧条件下的不完全燃烧。800-
1000℃的缺氧燃烧产生最多。
污染来源：
一． 家庭及生活炉灶，工业锅炉等产生的烟灰——51％ 二． 各种产生和使用焦油的工业过程——20％ 三． 各种人为原因的露天焚烧和失火、抽烟等——27％ 四． 各种机动车辆及内燃机排放的废气——0.9％
第五章环境化学物的特殊毒性及其评价
三联密码
7
基因的概念
• 基因是一段有功能的DNA（RNA）片段 • 基因位于染色体上 • 基因决定生物
性状、发育、 代谢和免疫 状态等
8
等位基因
• 等位基因 – 位于同源染色体同一位置的基因 – 等位基因决定生物体的某一性状
– 在一般情况下，一个基因只有两种等位形式。其中 一个起决定作用， 为显性；另一个为隐性。
20
基因突变与性状改变
21
基因突变 ——血红蛋白β链基因突变
22
基因突变 ——血红蛋白β链基因突变
23
诱发基因突变的因素 常见的诱变剂有：
1） 物理诱变 X-射线 -射线 紫外线
2） 化学诱变 苯、亚硝酸盐、
3） 生物诱变 病毒
24
（二）染色体突变 即染色体畸变，指染色体结构的改变。 包括裂隙、断裂、断片、微小体、无着丝点环、环状染
48
三 环境化学致癌物的分类 （一）按致癌作用机制分类 1 遗传毒性致癌物 （1）直接致癌物：芳香基环氧化物、亚硝胺等 （2）间接致癌物：多环芳烃类、硝基杂环类等 （3）无机致癌物：镍 铬
49
2 非遗传毒性致癌物 （1）促长剂：氯丹、雌激素等 （2）激素调控剂：雌二醇、已烯雌酚等 （3）细胞毒剂：氯仿 （4）免疫抑制剂：硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤 （5）固态物质：石棉和其他矿物粉尘 （6）过氧化物酶体增生剂：增塑剂 3 暂未确定遗传毒性的致癌物：噻吡二胺
28
（三）基因组突变 指基因组中染色体数目的改变，也称染色体数目畸变。 每一种属的机体中各种体细胞所具有的染色体数目是一
致的，而且成双成对，即具有两套完整的染色体组， 称为二倍体。生殖细胞在减数分裂后，染色体数目减 半，仅具有一套完整的染色体组，称为单倍体。（表 5-1）
常见化学致癌物的环境毒理学
三、化学致癌物的代谢活化
▪ 许多化学致癌物的活性很低 ▪ 多数哺乳动物的大多数细胞具有复杂的解毒酶
系统
➢P450系统的作用是促进有毒物质的消除 ➢由P450酶催化反应形成的活性中间体能与DNA形成复
合物
▪ 致癌物的代谢激活具有种属或组织特异性 ▪ 直接致癌物和间接致癌物都具有能与DNA进行
化学反应的特点
五、几种化学致癌物
▪亚硝胺类化合物
➢自然界中的存在和生物合成 ➢亚硝胺类化合物的毒性作用 ➢亚硝胺的致癌作用
五、几种化学致癌物
▪生物烷化剂——生物烷化剂是一类化
学性质活泼，能提供烷基使蛋白质和核酸 等细胞大分子化合物烷基化的化学物质。 主要有芥子气、双氯甲醚和氯甲甲醚。
▪黄曲霉毒素
常见化学致癌物的环境毒理学
一、概述 二、化学致癌物的分类 三、化学致癌物的代谢活化
四、化学致癌机制 五、几种化学致癌物
一、概述
▪化学因素是引起人类肿瘤的主要因素
➢煤焦油涂抹兔耳诱发，诱发皮肤癌 ➢煤焦油涂抹小鼠皮肤，诱发肺癌 ➢1，2苯并蒽诱发小鼠皮肤癌 ➢强致癌物苯并苾 ➢述
▪癌发生的三阶段
➢癌前阶段（潜伏阶段） ➢增强致癌作用阶段 ➢恶化转化阶段
▪1956年，成功诱发了大鼠肝癌
▪化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学 物质 ➢WHO指出人类癌症90%与化学因素有关
二、化学致癌物的分类
常见的主要致癌物
类别
烷化剂类 直接烷化剂 间接烷化剂
多环芳烃类 芳香胺类 金属和类金属 亚硝胺及亚硝酰胺 霉菌和植物毒素 结晶硅及石棉 嗜好品 食物的热裂解产物 药物（含某些激素）
▪化学致癌的多阶段过程 ➢启动阶段：致癌物直接作用于DNA初级序列 ➢促进阶段：启动细胞克隆扩增 ➢演变过程：良性肿瘤转变为恶性肿瘤
化学致癌作用毒理学基础
优点
缺点
动 物 致 癌 试 验
受试物优先选择短期致癌试验阳性的化学物质 动物种属的选择，应考虑受试物可能作用的靶器官 大鼠 肝癌 小鼠 呼吸道和肺肿瘤 金黄仓鼠(或称金黄地鼠)、狗或猴 膀胱癌 靶器官无法估计 大鼠和小鼠 染毒剂量 应为最大耐受剂量(MTD)或1／2MTD 试验组 包括空白和溶剂对照 染毒途径 选用与人类接触相同的方式 动物应选择自发肿瘤率低并且对致癌作用不应过分敏感 每剂量组每性别动物不得少于50只
致突变试验
细胞形态、生长能力、生化等表型改变 移植于动物体内形成肿瘤的能力 常用叙利亚仓鼠胚胎细胞 小鼠成纤维细胞 皮肤、器官、肝等器官组织上皮细胞体外培养
细胞恶性转化试验
短 期 试 验
转染细胞和转基因动物试验
转染细胞和转基因动物试验 转染细胞 将原癌基因或活化癌基因导入细胞，观察致癌物对细胞生长的影响 将人类的P450基因导入动物来源的缺乏此酶系的细胞中，形成具有与人相同的对潜在化学致癌物代谢能力的细胞 转基因动物 通过增强或抑制某个基因的表达，了解这个基因的功能 人为地把某个基因及其相关基因组插入或者把某个基因从基因群中去除，这样得来的新品种称为转基因动物 通过比较转基因动物和正常动物的生理、生化和病理指标，来确定这个基因的功能
前致癌物
近致癌物
终致癌物
代谢酶
代谢酶
前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物； 近致癌物（proximate carcinogen ）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物； 终致癌物（ultimate carcinogen） 近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。
FOR WATCHING
环境化学五污染物毒性PPT学习教案
（3）独立作用
各毒物对生物体的侵入途径、作用部位、毒性作用机理均不相同， 其联合作用中各毒物生物学效应彼此无关，互不影响，即独立作 用的毒性低于相加作用，但高于其中单项的毒性，如苯巴比妥与 二甲苯。
（4）拮抗作用
指联合作用的毒性小于其中各组分单独作用毒性的总和，即其中 某一毒物成分的存在能够减小其他毒物对生物体的毒性，使混合 物的毒性降低的作用。
症状。
<返回>
第5页/共44页
（1）酶活性的抑制
常见的酶活性抑制剂包括有机磷农药、氨基甲酸酯类农药和重金属离 子等。机制有三种类型：
第一是有些有机化合物与酶的共价结合，这种结合往往是通过酶活性 内羟基进行。例如有机磷酸酯、氨基甲酸酯等与乙酰胆碱酯酶的结合：
S (C2H5O)2P -O-
对硫磷
第7页/共44页
（2）致突变作用
致突变作用是指生物细胞内DNA改变引起的遗传特性突变的作用。 这一突变可遗传至后代。具有致突变作用的污染物质称为致突变 物质。致突变作用又分为基因突变和染色体突变两类。
基因突变是指DNA中碱基对的排列顺序发生改变，包括碱基对的 转换、颠换、插入和缺失四种类型。
第10页/共44页
根据作用机理分为遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。
遗传毒性致癌物细分为 1）直接致癌物（直接与DNA反应引起DNA基因突变的致癌物，如双氯
甲醚） 2）间接致癌物（前致癌物，不能直接与DNA反应，需要机体代谢活化
转变，经过近致癌物至终致癌物后才能与DNA反应导致遗传密码修改， 如二甲基亚硝胺、苯并(a)芘等）
截止到20世纪80年代初期，已知对人的致畸物约有25种，对动物的致畸物约 有800种。其中最为著名的是“反应停”，曾于20世纪60年代初在欧洲及日 本被用作人们妊娠早期安眠镇静药，结果导致约10000名产儿四肢不全或四 肢严重短小。另外，甲基汞对人致畸作用也是大家熟知的。
环境化学物的特殊毒性及其评价--其它版ppt课件
【内容】
▪ 基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作
用、致突变物
▪ 致突变的类型：基因突变、染色体结构异
常、染色体数目异常
▪ 化学致癌机制、化学致癌物分类、观察致
癌作用的基本方法
▪ 发育毒性与致畸作用基本概念 、致畸作用
机制 、发育毒性和致畸作用常用评价方法：
第一节 致突变作用
【内容】 ➢基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作
▪ 1901年DeVries 首次提出突变这一术语
1909年摩乐根发现在红眼果蝇中有白眼果 蝇
▪ 1904年DeVries 发现X射线可以改变生殖细胞的
遗传物质
▪ 1927年Muller 用X射线照射发现可以引起基因突
变
▪ 1943年Averbach& Robson发现芥子气可诱发基
因和染色体畸变
嘧啶之间的置换；
▪ 颠换（transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶
到嘌呤的置换。
AT
G GC
GC
AT
AT GC AT
AT CG AT
▪ 转换与置换的后果取决于碱基置换是否在蛋白质
合成过程中引起编码氨基酸的错误。
➢ 同义突变(missense mutation)：指没有改变基因 产物氨基酸序列的改变
第五章 环境化学物的特 殊毒性及其评价
【目的要求】
▪ 掌握外源化学物的致突变作用 ▪ 熟悉致突变作用评价方法 ▪ 了解致突变作用的遗传学基础 ▪ 掌握致癌作用概念及其机制 ▪ 熟悉致癌化学物分类 ▪ 熟悉致癌作用评价方法 ▪ 掌握发育毒性与致畸作用基本概念 ▪ 掌握发育毒性与致畸作用的特点和作用机制 ▪ 熟悉发育毒性与致畸作用试验与评价方法
二 、遗传损伤类型
环境毒理学第五章
二、芳香胺类化合物
有致癌作用的主要芳香胺类
芳香胺类化合物的来源
芳香胺燃料工业 橡胶工业 电缆电线工业 焦化、煤气、沥青 芳香胺原料产物（食用香精、色素、糖精等）
芳香胺的致癌作用
1、芳香胺的化学结构与致癌活性
NH2-位于PAHs 中相当于萘的2位和联苯的对位上的化 合物，较强的致癌性
NH2-位于萘的1位或联苯的间位上的化合物，有弱活 性
地表水体中的PAHs主要源于人工排放，城市垃圾焚化 或森林大火高温(大于700℃)裂解反应过程而合成。
美国石油萘的生产在1976年为4.9万吨，1980年为4.7 万吨，1981年为6.5万吨。
中国，1983年萘的总产量为73万吨，1984年为76.3万 吨，1985年为81万吨，1986年为52万吨。
酶催化，环氧化 与核酸碱基-鸟嘌3. 人类免疫系统受到损害
实验免疫毒理学研究业已证明，多氯联苯、三氯乙烯 等有机污染物可以损害哺乳动物（包括人类）的免疫系统。
许多证据说明，有机污染物也会危害人类免疫系统。 据M.Cone(1996)报导，加拿大极地的土著居民是世界上已 知被有毒化学品污染最严重者，人体中有毒化学品通过食 物链（当地居民以受污染的鲸、海豹和鳟鱼为主要食物） 大量积聚，母乳脂肪含PCBs高达1ppm以上，相当于加拿 大非极地居民的6倍。1995年美国环境学界高层会议认为， 必须深入研究有机污染物所导致的免疫系统失调，以防止 人类生存能力的下降或丧失。
单萘的(一C1种0H。8)是稠合多环芳香烃中最重要和最简 蒽是分子式为C14H10的稠环烃。
品字菲形是稠分合子而式成为。C14H10的稠环烃，由三个苯环作
氮杂环多环芳烃是致癌性多环芳烃的另 一种类，包括喹琳、苯并(C)吖啶、二苯并 (a，h) 吖啶、二苯并(c，h) 吖啶及它们的 某些烷基取代物。
化学物理方面的致癌因素
化学物理方面的致癌因素一：化学致癌因素环境中凡能诱发人或动物肿瘤的化学物质均称化学致癌物。
根据化学致癌物诱发肿瘤的作用方式可将其分为直接致癌物、间接致癌物及促癌物三类。
直接致癌物进入机体不需代谢就可直接与体内细胞起作用，引起易感基因突变，如致癌性烷化剂、亚硝酰胺类。
间接致癌物进入机体需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，形成化学性质活泼的形式才起作用，如多环芳烃、芳香胺、亚硝胺、黄曲霉毒素。
促癌物单独作用于机体不致癌，但可促进其他致癌物的作用，使基因突变的细胞大量繁殖和扩散，如巴豆、糖精、苯巴比妥。
环境中常见的化学致癌物包括：1．烷化剂可致癌的烷化剂包括氮芥和硫芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯类、环氧化物、内酯类、卤醚类中的一些化合物，某些硫酸酯和亚硫酸酯等。
2．亚硝基化合物亚硝基化合物分为亚硝胺及亚硝酸胺两大类。
亚硝基化合物通过烷化DNA、活化多种癌基因诱发恶性肿瘤。
其广泛存在于环境及食品中，工业废气、汽车尾气及香烟烟雾中含有大量亚硝胺，烟熏或腌制的肉类、咸鱼、油炸食品及腌菜中亦含有亚硝胺。
3．多环芳烃化合物多环芳烃化合物由多个苯核稠和而成，主要来自工业废气，汽车尾气、家庭燃料废气、油炸或烟熏制的肉类及鱼类食品中。
4．芳香胺及偶氮染料类芳香胺及偶氮染料类多在印染工业中使用，主要诱发膀胱癌、肝癌。
5．植物毒素植物毒素致癌物具弱到中等致癌活性，如苏铁素、蕨菜的毒素、黄樟素、槟榔素、千里光碱等。
6．霉菌毒素霉菌毒素多为污染人类食物进入人体，主要诱发肝癌、肾癌、皮肤癌、淋巴肉瘤等。
常见的霉菌毒素有黄曲霉毒素、杂色曲霉素、串珠镰刀菌素、灰黄霉素等。
7．烟草香烟含3800种以上的各种化合物。
点燃的香烟释放出一氧化碳、尼古丁、烟焦油等有害物质。
烟焦油中以苯并芘为代表的多环芳烃化合物、芳香族及其胺类(亚硝胺，尤其是烟草特殊亚硝胺类化合物)是诱发细胞基因突变的主要致癌物。
8．可致癌的药物、农药烷化剂类抗癌药如苯丁酸氮芥、L-苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、噻替哌等均可诱发白血病。
毒理学基础整理(第五章)
毒理学基础整理（第五章）第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（ joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。
有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。
协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。
2.化学结构与毒性大小的一般规律。
化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。
（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低 C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷 > 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性一、气象条件二、季节或昼夜节律三、动物笼养形式四、外源化学物的接触特征和赋形剂（1）化学因素：化学结构、理化特性、不纯物含量、化学物的稳定性、毒物进入机体的途径（2）机体因素：一、物种、品系及个体的遗传学差异二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（3）联合作用4.试述联合作用的类型。
环境中的致癌物质-环境中的致癌物质
❖ 很多专家警示，蔬菜中的亚硝酸盐很可能是 比农药危害更大的一种成分。由于过度施用 氮肥，蔬菜中的硝酸盐含量经常偏高，转化 成亚硝酸盐之后，可能和蛋白质分解产物合 成亚硝胺，成为诱发胃癌等癌症的隐患。调 查发现，我国膳食中80%左右的亚硝酸盐来 自蔬菜。但是，怎样才能远离蔬菜中的亚硝 酸盐呢？看看下面这些研究结果吧。
1. 绿叶菜冷藏效果好 2. 刚刚采收的新鲜蔬菜当中，亚硝酸盐含量微乎其
微。而蔬菜在室温下储藏1-3天时，其中的亚硝酸 盐达到高峰；冷藏条件下，3-5天达到高峰。对于 菠菜、小白菜等绿叶蔬菜来说，亚硝酸盐产生量 特别大，冰箱储藏的效果要远远好于室温储藏， 而对于黄瓜和土豆来说，差异并没有那么明显。 冷冻储藏的变化很小，各种蔬菜的差异也不大。 3. 所以说，如果买来绿叶蔬菜又没有马上吃，而是 放了两三天吃，其中的亚硝酸盐很有可能升高， 特别是绿叶蔬菜。不过，对于长期储藏的大白菜 来说，储藏多日之后，其中的硝酸盐和亚硝酸盐 含量反而有所下降，可能是因为储藏过程中营养 损耗和转化为其他含绿氮叶物菜冷的藏原效果因好。故而不必担心 冬储大白菜的亚硝酸盐问题。
❖ 英国曼彻斯特大学开展的一项最新研究明确显示，癌症是 一种由污染和饮食等环境因素引起的人为制造的现代疾病。 发表在《自然》杂志上的此项结论是该校KNH生物医学中 心对古埃及、古希腊及更早时期的遗骸和文献进行研究 （包括首次对一具埃及木乃伊进行了癌症病理诊断）后得 出的。
数百具木乃伊仅发现一例癌症
❖ 亚硝胺类几乎可以引发人体所有脏器肿瘤，其中以消化道癌 最为常见。亚硝胺类化合物普遍存在于谷物、牛奶、干酪、 烟酒、熏肉、烤肉、海鱼、罐装食品以及饮水中。不新鲜的 食品（尤其是煮过久放的蔬菜）内亚硝酸盐的含量较高。 亚硝胺有100多种化合物，不同的亚硝胺可引起不同的 肿瘤，最主要的有食道癌、胃癌、肝癌，而且可通过胎盘对 后代诱发肿瘤或畸形，亚硝胺是由亚硝酸盐及蛋白质中的仲 胺形成的，在自然界分布很广，含量较高的食品有咸鱼、虾 皮、啤酒、咸肉及硝的肉制品香肠等，肉菜馅放置时间过长 也会产生亚硝酸盐。烂菜中含有大量的硝酸盐，受细菌和唾 液的作用可分解为亚硝酸盐，再与蛋白质中的仲胺在胃内可 合成亚硝胺。当胃液PH值为3时，可抑制亚硝胺形成：当 PH值为5时，能促成亚硝胺的形成。 因此要控制制品的亚硝酸盐的用量，少吃不新鲜的咸肉、 咸鱼、虾皮等食品，服用维生素C可阻断亚硝胺的形成，大 蒜也有阻断亚硝胺作用
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
三. 多环芳烃在环境中的迁移转化行为及降解作用 1. 多环芳烃在环境中的迁移转化 多环芳烃
大气
工业废水 水体 人体 土壤 植物 动物
2. 多环芳烃在环境中的降解 大气：光氧化作用 水体、土壤：生物、微生物分解
P.128图：
第二节 芳香胺类化合物
（2）2-萘胺 2-萘胺 2-氨基-l-萘酚 葡萄糖醛酸 β-葡萄糖醛酸苷酶 2-萘胺葡萄糖醛酸苷 氨基萘酚 膀胱上皮细胞内大分子结合
R1
R2
第三节 N-亚硝基化合物 N—N=O
N-亚硝胺：R1、R2为烷基或芳香基 N-亚硝酰胺：R1为烷基或芳香基 R2为酰胺基 N-亚硝基化合物：300多种 经过试验 100多种（90%有 致癌可能性） 食道癌、肝癌、胃癌、膀胱癌
二. 芳香胺的致癌作用 1. 芳香胺的化学结构与致癌活性 （1）氨基位于萘的2位或联苯的对位，致癌性较强 （2）氨基位于萘的1位或联苯的间位，致癌性较弱 （3）氨基的对位或邻位被甲基、甲氧基、氟或氯 取代，致癌性增强 2. 芳香胺的代谢和致癌机理 间接致癌物 羟化酶 代谢活化
（1）2-乙酰氨基芴（2-AAF）
一. 多环芳烃的来源 生成：有机质高温、缺氧条件下不完全燃烧 800～1200℃、供氧不足的燃烧中产生最多 ➣ 煤焦化工、石油化工 ➣ 汽油、柴油在内燃机中的燃烧 ➣ 煤、木柴在炉膛中的燃烧
➣ 吸烟、熏烤……
二. 致癌性多环芳烃的种类 苯环类 芴及胆蒽类 杂环类 1. 双环芳烃 萘无致癌性 萘的氨基衍生物对膀胱有致癌性
致癌作用：二甲基亚硝胺的75倍 二甲胺基偶氮苯（奶油黄）的900倍 剧毒：氰化钾的10倍 肝脏分布最多：其它器官组织的5～15倍 主要诱发肝癌 也可诱发其它肿瘤 出现于受黄曲霉菌污染而霉变的食品
第五章 常见化学致癌物的环境毒理学
直接致癌物 间接致癌物：肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化活化 第一节 多环芳烃类
➣ ➣ ➣ ➣
最早认识 数量最多：致癌物中占1/3以上 分布最广 与人类关系密切
引起皮肤癌、肺癌和胃癌 多环芳烃类（稠环芳烃）：由多个苯环缩合而成 的化合物及其衍生物。（ 4～7个苯环） 4～5个苯环：往往致癌 6个苯环：部分致癌 6个以上苯环：致癌可能性较小 苯并(a)芘致癌性最强
（2）湾区理论
湾区环氧化 环氧化物 氧环打开 正碳离子 与嘌呤环的N共价结合 DNA损伤 湾区正碳离子稳定性越高 致癌性越强
2. 多环芳烃类物质的代谢和致癌机理 间接致癌物 吸收途径 皮肤 呼吸道 混合功能氧化酶 多环芳烃 多环芳烃环氧化物 环氧水化酶 多环芳烃二氢二醇衍生物 混合功能氧化酶 多环芳烃二氢二醇环氧化物 正碳离子 与DNA结合
2. N-亚硝基化合物的致癌机理
智利：硝石 胃癌死亡率居世界首位 河南林县：食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发 大鼠食道癌 江苏启东县：肝癌高发区 采集59份腌菜： 病人家腌菜亚硝胺检出率100% 非病人家腌菜亚硝胺检出率60% 腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌
2. N-亚硝基化合物的致癌机理 亚硝胺类化合物：间接致癌物 R1CH2 N—N=O 羟化酶 R1CH2 N—N=O R2CH2 R2CHOH
芳香胺类化合物：苯及其同系物芳香烃环上的氢原子被 氨基（NH2）取代
一. 芳香胺类化合物的污染来源
原料、化工合成的中间体 有机物燃烧 ➣ 中等毒到低毒：作用于血液 高铁血红蛋白 溶血作用 其它急、慢性中毒 ➣ 有致癌作用：2-萘胺（煤焦油）、联苯胺、2-乙酰氨 基芴、4-氨基联苯等
2-萘胺、联苯胺：膀胱癌，肝癌 2-乙酰氨基芴：肝癌、膀胱癌、乳腺癌 4-氨基联苯：膀胱癌
一. N-亚硝基化合物的来源 橡胶、切削、轧钢、处理胺类的工业 人和动物体内生物合成 食品加工过程中合成
二. N-亚硝基化合物的致癌作用
智利：硝石 胃癌死亡率居世界首位 河南林县：食道癌高发区 酸菜汤浓缩液、酸菜提取液 成功诱发 大鼠食道癌 江苏启东县：肝癌高发区 采集59份腌菜： 病人家腌菜亚硝胺检出率100% 非病人家腌菜亚硝胺检出率60% 腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌
2. 三环芳烃 蒽和菲：没有致癌性
蒽的大常有较强致癌性
3. 四环芳烃
苯并(c)菲：致癌 苯并(a)蒽：引癌作用 （不完全致癌物 ）
溶于
甘油三辛酸
（促癌剂）
40只小鼠中20只发生肉瘤
4. 五环芳烃 苯并(a)芘：特强致癌物 二苯并(a,h)蒽：强致癌物
正碳离子形成速度取决于乙亚胺基阳离子的 形成速度
乙基甲烷磺酸酯
O CH3CH2—O—S—CH3 合 O CH3C+H2 与生物大分子结
反应速度取决于正碳离子和生物大分子之间的反应
碱基烷基化
碱基配对性质发生改变 去嘌呤作用
第五节 黄曲霉毒素
一. 概述
化学结构
一个二呋喃环 一个氧杂萘邻酮
➣ 黄曲霉毒素B1 ：目前已知作用最强的化学致癌物
脱烷基
脱烷基
R1CH2—NH—N=O R1CH2—N=N—OH CH3+ 鸟嘌呤烷基化
➣ 亚硝酰胺可以直接致癌
二. 致癌机理 氮芥
CH3 N—CH2CH2Cl ClCH2CH2 CH3 N—CH2C+H2 与生物大分子结合 CH3 N+ ClCH2CH2 CH2 (乙亚胺基阳离子) CH2
ClCH2CH2
二苯并(a,c)菲：中强致癌物
5. 六环芳烃 部分六环芳烃致癌 二苯并芘常有较强致癌性 6. 七环以上芳烃 研究很少
三. 多环芳烃的致癌作用 1. 结构与致癌活性 （1）K区理论
K区：易与核酸、蛋白质反应 致癌 L区：对致癌反应起拮抗作用的区域 苯并(a)蒽：L区活泼 不致癌 第7、12位被甲基取代，L区不 活泼 致癌
1. 化学结构等因素与靶器官 ➣ 化学结构不同，靶器官不同
对称亚硝胺：肝癌，致癌性随烷基碳原子数↗而↘ 不对称亚硝胺：食道癌（含一个甲基）
➣ 给药途径不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺：小鼠经口 肝癌 腹腔注入 血管瘤、肺腺瘤
➣ 剂量不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺： 大鼠长期低剂量 肝癌 一次大剂量 肾癌