化学制药工艺学——第4章

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二、手性药物的制备技术
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三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位臵 在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早 地进行。 （6）非目标对映体能否简便地转化利用，直 接影响拆分过程的经济价值。
外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出， 依赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只 有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是 可利用的外消旋体混合物。
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(1)同时结晶法
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含 有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床 ，同时得到两种对映体结晶。
剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合 ，加热形成过饱和溶液，达到结晶室所要求的 过饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连 续化生产。
半量方法 理论上，利用形成非对映异构体进 行外消旋体的拆分时，只有其中的一个立体异 构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用 1/2 当量的拆分剂来完成经典拆分。
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6 非对映异构体盐的不对称转化
若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体 自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体 的互变，整个过程构成了非对映异构体混合物 结晶诱导的不对称转化过程，理论收率可能提 高到100%。
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例 手性镍配合物催化外消旋格式试剂与 溴乙烯的不对称偶联反应(化学催化)
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第三节 利用前手性原料制备手性药物
一、不对称合成的定义和发展 1 不对称合成
一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂 作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化 为手性单元。 将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量 的立体异构产物。 不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构 体选择合成两类。
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•由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种 低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使 得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 •只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆 分。
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一、结晶法拆分外消旋混合物
1 结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结 晶方法叫做直接结晶法。
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对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选 择的生成一种对映体 非对映异构体选择性合成指手性底物在生成 一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对 映异构体 例 潜手性烯烃和手性烯烃的环氧化反应
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制备和生产手性化合物的工业化方法很多， 有酶催化的动力学拆分、不对称合成、结晶技 术和手性源合成等。 在为某一具体品种选择和确定合成路线时， 要考虑合成路线的可行性和经济性。 由于影响手性药物或手性化合物生产成本的 因素很多，众多影响因素中孰主孰次，没有一 个普遍适用的衡量标准；在工艺路线评价与选 择时，要具体问题具体分析，但总的原则是尽 可能早地进行拆分。
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弗兰西斯〃凯尔西负责审批该项申请。她注 意到，沙利度胺对人有非常好的催眠作用，但 是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否 意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应 呢？ 该药自 1957 年首次用作处方药起，已被加拿 大及超过二十个欧洲和非洲国家准予上市，但 凯尔西对此仍十分谨慎，并要求进一步的临床 试验。 1961 年前后，在欧洲和加拿大出现了 8000 多 名畸形婴儿，其原因便是母亲在孕期服用沙利 度胺。
常用拆分剂
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4 选择或设计拆分剂的原则
在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性 质稳定，不发生消旋化。 拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团， 有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚 性结构。
一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效 果优于弱酸或弱碱型拆分剂。
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4 选择或设计拆分剂的原则
第四章 手性药物的制备技术
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
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第一节 概述
一、手性药物与生物活性 手性(chirality) 一个物体不能与其镜像重 合。 手性物体与其镜像被称为对映异构体。
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1 手性分子的构型标记法-1
①R/S (绝对构型) • 顺时针：R1>R2>R3 R构型 • 逆时针：R3>R2>R1 S构型
1953 年瑞士 Ciba 药厂 ( 诺华前身 ) 首先合成，原 计划开发成为新型抗菌药物。 联邦德国药厂Chemie Grü nenthal发现该化合物 具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇 的妊娠反应(止吐等)。 1957年10月正式投放欧洲市场，据称在联邦德 国1个月卖出1吨。 广告称“没有任何副作用的抗妊娠反应药物” 、“孕妇的理想选择”。 1960年，美国Marion Merrell Dow公司向FDA 提出上市销售的申请。
美国食品和药品管理局(FDA)在1992年发布 手性药物指导原则，要求所有在美国申请上 市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说 明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性 和临床效果。 如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含 有一个手性中心，开发者就得做三组（左旋 体、右旋体和外消旋体）药效学、毒理学和 临床等试验。
实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯 产物是经常采用的策略。
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例 氨基酸的拆分(生物酶催化)
动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反 应，完成非目标立体异构体的消旋化。 在动力学拆分过程中实现非目标异构体自动 消旋化，动力学拆分的最高产率为 100% ，而 不是 50% ，那么，动力学拆分可与其它拆分方 法以及不对称合成相媲美。
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例4 沙利度胺 (反应停，Thalidomide)
沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其 适合消除孕妇妊娠早期反应。 进一步研究表明，致畸性由其S体所引起，而 其R体具有镇静作用，即使在高剂量时也无致畸 作用。 然而在代谢中 R 体可转变为 S 体，所以单独使 用R体也有毒副作用。
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沙利度胺的研发历史
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1 示例
当一个外消旋体 A 与一个光学纯的碱 B 发生反 应时，就会形成两种非对映异构体的混合物。
p盐与n盐溶解度差异较大，可以利用结晶法拆 分。
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2 工业化生产中的指导原则
就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处 理得到光学纯度大于 95% 的产物，若化学收率 大于40% ，通常被认为是经济可行的拆分方法 。 目前存在的主要问题是理论上尚不能预测两 个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂 的有效方法只能是经验指导下的实践与尝试。
②D/L 以甘油醛为对照 • 氧化态最高的基团在最上 • 多用于氨基酸和糖
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1 手性分子的构型标记法-2
③ d/l和(+)/(-) (物理性质) • d和(+)均表示右旋； l和(-)均表示左旋 • 偏振光透过长1 dm，且每1 mL中含有旋光性 物质1 g的溶液，在一定波长与温度下，测得 的旋光度称为比旋度。 ④赤式(erythro)/苏式(threo) 相同基团 • 在同侧—赤式(erythro) • 不在同侧—苏式(threo)
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为什么手性药物通常较非手性药物好？
从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用， 与药物分子手性识别及手性匹配能力相关，即 手性药物的立体选择性。
•药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在 立体选择性。 •由于药效学和药代动力学性质的不同，组成混 旋体药物的不同立体异构体可表现出不同的治 疗作用与副作用。
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二、 结晶法拆分非对映异构体
拆分剂 外消旋体与另一手性化合物作用生 成非对映异构体混合物，混合物中各组分物理 性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离， 这样的手性化合物被称为拆分剂。 最常见的方法是与手性酸(或手性碱)成盐形成 非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用 ，这种方法被称为经典拆分法。
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3 拆分剂
包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。
自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各 种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。
一些容易合成的手性化合物也可作为拆分剂 ，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合 成拆分剂的重要组成部分。 合成拆分剂的特别之处在于两种对映异构体 均可以得到。
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4 手性药物的分类
①对映体之间有相同的某一药理活性，且作 用强度相近 例:氟卡尼、布比卡因
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②对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异 存在活性体和非活性体，活性比值称为异构 体活性比。 例:阿替洛尔
去甲肾上腺素
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③对映体具有不同的药理活性 一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅 有副作用或毒性。如氯胺酮(S) 对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相 成”的作用。如茚达立酮(R增加尿酸浓度，S 促进尿酸排出) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药 物。如左丙氧芬(镇咳)和右丙氧芬(镇痛) 对映体具有相反的作用。如依托唑啉(R利尿； S抗利尿)
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1962年，时任美国总统 约翰 · 肯尼迪授予她杰出 联邦公民总统奖。 1962年，美国国会一致 通过了柯弗瓦 · 哈里斯修 正案，旨在加强药品监 管。 2005年，90岁的凯尔西 终于从FDA退休。 2010年，设立凯尔西奖 ，此后每年颁布给 FDA 中的一位优秀雇员。
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3 手性药物指导原则
胺或氨基酸与催化量的 羰基化合物反应，通过 形成不稳定的可逆的 希夫碱而发生外消旋化。
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例 镇痛药右丙氧芬的生产工艺
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三、对映异构体的动力学拆分
动力学拆分 利用两个对映体在手性试剂或手 性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分 离的过程。
特点：一是过程简单，生产效率高；二是可 以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过 量。
拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好。 合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 拆分剂可回收，且回收方法简单易行。
同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这 是因为低分子量拆分剂的生产效率高。
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5 结晶法拆分非对映异构体的新技术
特制的拆分剂 例手性磷酸类
相互拆分原理 当一种酸的外消旋体能被一种 手性胺化合物拆分时，多数情况下，这种胺的 外消旋体也可以被这种手性酸所拆分。
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第二节 外消旋体拆分
结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离 结晶拆分分为直接结晶拆分和非对映异构体拆 分，分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物 的拆分。 外消旋混合物 等量两种对映异构体晶体的机 械混合物，每个晶核仅包含一种对映异构体。 外消旋化合物 RS 两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异 构体。
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2 手性药物
定义：以单一异构体存在并注册的药物 特点：毒副作用小、使用剂量低和疗效高
5Байду номын сангаас
例1 L-多巴 (L-Dopa)
活性药物是L-多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧 反应形成的无手性化合物多巴胺。 多巴胺不能透过血脑屏障进入作用部位，因此 L-多巴作为多巴胺的生物前体发挥作用。 多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥 脱羧催化作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集， 可引起粒细胞减少等严重不良反应。
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例2 头孢氨苄 (Cefalexin)
具有手性结构的β-内酰胺类抗生素是通过二肽 转运系统主动吸收的。 在研究二肽转运系统对头孢氨苄口服吸收的影 响时，发现这种作用具有立体选择性，只有 D体口服可吸收。 进一步体外试验表明，D-体吸收具有专一性和 饱和性，L-能抑制D-体的吸收。
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例3 左氟沙星 (Levofloxacin)
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(2)有择结晶法(带走结晶法)
是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶 种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。 如氯霉素、甲砜霉素的拆分
有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有 时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性 外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对 称转化，这对于工业化生产意义尤其重大。
左氟沙星对革兰阳性菌和阴性菌繁殖的抑制 作用是R体的8-128倍，是外消旋体的2倍。
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为什么手性药物通常较非手性药物好？
生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性
•蛋白质(除细菌等生物外)都由L-氨基酸组成。
•多糖和核酸中的糖则是D-构型。 •生物体的酶，细胞内和细胞膜上的受体由生物 大分子组成，也都是手性的。